EA027998B1 - Замещенные 2-(хроман-6-илокси)тиазолы и их пременение в качестве фармацевтических средств - Google Patents

Замещенные 2-(хроман-6-илокси)тиазолы и их пременение в качестве фармацевтических средств Download PDF

Info

Publication number
EA027998B1
EA027998B1 EA201490618A EA201490618A EA027998B1 EA 027998 B1 EA027998 B1 EA 027998B1 EA 201490618 A EA201490618 A EA 201490618A EA 201490618 A EA201490618 A EA 201490618A EA 027998 B1 EA027998 B1 EA 027998B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
cycloalkyl
substituents
substituted
Prior art date
Application number
EA201490618A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490618A1 (ru
Inventor
Вернгард Чехтизкий
Джон Вестон
Нильс Ракельманн
Михаэль Подешва
Петра Арндт
Клаус Вирт
Хайнц Гегеляйн
Олаф Ритцелер
Фолькер Крафт
Патрис Белльверг
Гари Маккорт
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of EA201490618A1 publication Critical patent/EA201490618A1/ru
Publication of EA027998B1 publication Critical patent/EA027998B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring

Abstract

Настоящее изобретение относится к замещенным 2-(хроман-6-илокси)тиазолам формулы Iв которой Ar, R, Rи Rимеют значения, как в формуле изобретения. Соединения формулы I являются ингибиторами натрий-кальциевого обмена (NCX), особенно натрий-кальциевого обмена типа 1 (NCX1) и являются пригодными для лечения различных нарушений, при которых нарушен внутриклеточный гомеостаз кальция, таких как аритмии, сердечная недостаточность и "удар". Изобретение далее относится к способам получения соединений формулы I, их применению в качестве фармацевтических средств и содержащим их фармацевтическим композициям.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным 2-(хроман-6-илокси)тиазолам формулы (I)
в которой Аг, К2, К3 и К4 имеют значения, указанные ниже. Соединения формулы (I) являются ингибиторами натрий-кальциевого обмена (Ν0Χ), особенно натрий-кальциевого обмена подтипа 1 (N0X1) и являются подходящими для лечения разнообразных нарушений, при которых нарушен внутриклеточный кальциевый гомеостаз, таких как аритмия, сердечная недостаточность и мозговое кровоизлияние. Изобретение далее относится к способам получения соединений формулы (I), их применению в качестве фармацевтических средств и содержащим их фармацевтическим композициям.
На протяжении последнего десятилетия основные фармакологические улучшения были осуществлены в методике лечения сердечной недостаточности (НЕ) или застойной сердечной недостаточности (СНЕ). Обнаружено, что β-блокаторы и ингибиторы системы ренин-ангиотензин-альдостерон обладают благоприятным действием при СНЕ в отношении летальности и улучшения симптомов (К. О1ск81е1п е! а1., Еиг. I. Неаг! Еай. 10 (2008): 933-989). Тем не менее, заболеваемость и летальность оставались недопустимо высокими. Число пациентов с СНЕ и, в частности, с более тяжелыми формами СНЕ даже растет, в частности, парадоксально вследствие успеха этих подходов к лечению. Таким образом, все же существует потребность в агентах, которые могут помочь улучшить исход заболевания СНЕ и улучшить качество жизни. Блокаторы натрий-кальциевого обмена (ΝΟΧ), транспортный белок, который принимает участие в регуляции клеточных уровней кальция и натрия, обладают потенциалом для улучшения прогноза СНЕ и качества жизни.
Функцией NСX является выталкивание кальция в кардиомиоцитах и других типах клеток, таких как нейроны. Показано, что при СНЕ происходит повышение уровня регуляции NСX, тем самым избавляющее клетку от кальция и далее снижающее сократимость сердечной мышцы (М. Е1е§сй е! а1., Спси1а1юп 94 (1996): 992-1002; С. НазепГизз е! а1., Спси1а!юп 99 (1999): 641-648). Застойная сердечная недостаточность при СНЕ обусловлена не только необратимыми структурными изменениями и потерей активности сердечной мышцы, но обусловлена также неблагоприятными функциональными изменениями, включающими в себя нарушение внутриклеточного гомеостаза кальция. Последнее нарушение можно лечить ингибированием NСX. Описано три подтипа NСX. В сердце преимущественно экспрессируется подтип 1.
Посредством NСX кальций обменивается на натрий, и внеклеточный натрий является движущей силой для обмена. Стехиометрия обмена является такой, что три иона натрия входят в клетку для вытеснения одного иона кальция. Эта стехиометрия вызывает положительный внутренний ток, который является деполяризующим по природе. Деполяризующий ток, если он является током достаточной величины, может индуцировать последующие деполяризации вентрикулярного и предсердного потенциала действия. Последующие деполяризации являются осцилляциями электрического потенциала мембран и могут иметь место во время (ранние последующие деполяризации, ЕАЭ) или после (задержанные последующие деполяризации, ΌΑΌ) потенциала сердечного действия. Появление ЕАЭ связано с потенциалом пролонгированного вентрикулярного действия (видимого в качестве пролонгированного интервала ОТ на электрокардиограмме (ЭКГ), который является обычным признаком сердечной недостаточности. Считается, что последующие деполяризации являются основным провоцирующим фактором сердечных аритмий, который поэтому называют также запускаемой активностью (Ό.Μ. Вег§ е! а1., Αηη. Ν. Υ. Асай. δοί. 1080 (2006): 165-177; К.К. 8ϊρΐΗο е! а1., Рйидегз Агсй. 430 (1995): 871-878; А.О. Уегкегк е! а1., Снси1а!ιοη 104 (2001): 2728-2733; С. Ро!! е! а1., Сиггеп! Эгид ТагдеВ 12 (2011): 737-747; С. Αη!οοηδ е! а1., РНагшасо1. ТЬег. 134 (2012): 26-42). Преждевременные сокращения сердца, появляющиеся вследствие NСXиндуцированных деполяризующих токов, могут вызывать более сложные и необратимые аритмии, такие как эпизоды тахикардии, трепетания желудочка или вентрикулярной фибрилляции.
Пациенты с застойной сердечной недостаточностью или сердечной недостаточностью обычно страдают аритмиями и умирают от аритмии. Приблизительно 50% сердечной смертности при СНЕ обусловлено смертностью от аритмии. Блокада NСX, таким образом, является средством улучшения состояния при застойной сердечной недостаточности и связанных с ней симптомов, а также снижения смертности при аритмии. Современные позитивные инотропные лекарственные средства связаны с проаритмическими действиями, которые либо повышают смертность, например, в случае ингибиторов фосфодиэстеразы, либо отменяют положительные эффекты, достигнутые улучшением симптомов застойной сердечной недостаточности позитивным инотропным действием (Й.Т. Рап8818 е! а1., Сигг. Θρίη. Сп!. Саге 16 (2010): 432-441). С другой стороны, ряд клинически применимых антиаритмических лекарственных средств обладает негативным инотропным действием на прогрессирование симптомов застойной сердечной недостаточности. Блокаторы NСX являются терапевтически уникальными в том, что их можно применять для разрешения двух основных проблем СНЕ, застойной сердечной недостаточности и аритмий.
Блокада NСX является особенно важной для поздних стадий СНЕ, подобных классам III и IV NΥНΑ, согласно функциональной классификации сердечной недостаточности Ν'\ν ΥοιΤ Неаг! Αδ+κκι- 1 027998 !ιοη, т.е. β-блокаторы, ингибиторы системы ренин-ангиотензин-альдостерон, диуретики и сосудорасширяющие средства уже полностью используются. Пожилые пациенты, у которых НР развивается до конечной стадии, представляют собой новую появляющуюся популяцию. В этой последней стадии эффект сосудорасширяющего фактора не является более желательным для значительной части пациентов вследствие того, что кровяное давление уже снижается как следствие недостаточности сократительной способности сердца. Ингибиторы фосфодиэстеразы в качестве позитивных инотропных лекарственных средств имеют недостатком не только то, что они являются проаритмическими, но также то, что они обладают эффектом сосудорасширяющего фактора.
Мерцательная аритмия (АР) является наиболее частой аритмией. АР поражает приблизительно 6,8 млн пациентов в США и Европейском Союзе, и ее преобладание устойчиво увеличивается вследствие старения популяции и удачного лечения инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца и застойной сердечной недостаточности. АР вызывает приблизительно 25% всех мозговых кровоизлияний (ударов) и увеличивает смертность. При АР было также показано повышение уровня регуляции ИСХ (ϋ. 8сЕо!!еп е! а1., Сагбюуазс. Кез. 53 (2002): 192-201). Повышение уровня регуляции ИСХ может принимать участие в индуцировании АР аритмогенной активностью ИСХ и в ее поддержании и поэтому блокаторы ИСХ обладают терапевтически благоприятными действиями при терапии и предотвращении АР. Поскольку АР является увеличивающимся заболеванием у стареющей популяции и часто связана с сердечной недостаточностью у приблизительно вплоть до 45% пациентов (I. 8ауеЕеуа е! а1., Еигорасе, 5 8ирр1 1 (2004): 85-819), блокаторы ИСХ могут быть особенно благоприятными для пациентов с АР и СНР.
Поскольку блокаторы ИСХ проявляет также позитивное инотропное действие в предсердии, они могут быть особенно благоприятными при диастолической сердечной недостаточности, когда вентрикулярное наполнение является основной проблемой в результате вентрикулярной ригидности. Более энергичное сокращение предсердия может улучшить вентрикулярное наполнение при диастолической сердечной недостаточности.
Поскольку пониженный сердечный выброс оказывает вредные действия на перфузию органов, таких как почки, головной мозг и сердце, ингибирование ИСХ, которое повышает сократимость сердца, способно улучшить перфузию головного мозга, сердца и почек для терапии или предотвращения мозгового кровоизлияния, деменции и болезни Альцгеймера, почечной недостаточности и сердечной ишемии. Поскольку ИСХ принимает также участие в чувствительной к соли гипертензии, его ингибирование также является подходящим для лечения гипертензии.
Ингибиторы ХС.Х являются также подходящими для терапии и предотвращения опасных для жизни состояний, при которых инотропная поддержка требуется для поддержания достаточного уровня кровоснабжения. Они включают в себя все формы шока, гемодинамического шока, кардиогенного шока и септического шока. Ингибиторы ИСХ являются особенно подходящими для лечения этих состояний, поскольку они оказывают нейтральное действие на частоту сердечных сокращений и лишены проаритмических или сосудорасширяющих или сосудосуживающих свойств других инотропных лекарственных средств.
При ударе блокаторы ИСХ обладают потенциалом улучшения результата лечения, так как при нейрональной гипоксии, которая имеет место при ударе, ИСХ реверсирует направление переноса в обратный тип переноса и загружает клетки кальцием, что приводит к перегрузке кальцием. Это приводит к ускоренной гибели клеток вследствие избыточных внутриклеточных концентраций кальция. Кроме того, низкий сердечный выброс крови может привести к ишемии головного мозга, содействующей удару. Блокаторы ИСХ могут увеличивать сердечный выброс и повышать перфузию головного мозга. Следовательно, блокаторы ИСХ имеют потенциал действия при терапии и предотвращении удара (Т. Ма!зиба е! а1., 1. РЕагшасоГ Ехр. ТЕег. 298 (2001): 249-2569.
Некоторые соединения, способные ингибировать ИСХ, уже были описаны, например, в ЕР 0978506, ,1Р 2008/189592, Ю) 2004/000813, Ю) 2004/063191, Ю) 03/006452, Ю) 02/32883, Ю) 97/09306. Однако все же существует потребность в дополнительных соединениях, которые ингибируют ИСХ и являются подходящими для применения в качестве лекарственных средств при лечении указанных патологических состояний. Теперь обнаружено, что соединения формулы (I) являются превосходными ингибиторами натрий-кальциевого обмена (ИСХ), особенно натрий-кальциевого обмена подтипа 1 (ИСХ1), и имеют подходящий профиль свойств для такого применения.
Таким образом, объектом изобретения являются соединения формулы (I) в любой из их стереоизомерных форм и смеси стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли
в которой
Аг выбран из группы, состоящей из фенила и 5-членного или 6-членного моноциклического арома- 2 027998 тического гетероцикла, все из которых являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К1, где гетероцикл содержит 1 или 2 одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и связан посредством атома углерода кольца;
К1 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, фенила, Нс11. НО-, (С1-С6)-алкил-О-, (С3-С7)-циклоалкил-О-, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С4)-алкил-О-, фенил-О-, НеН-О- и (С1-С6)-алкил-8(О)п-, и две группы К1, связанные с соседними атомами углерода кольца в Аг, вместе с атомами углерода, связанными с ними, могут образовывать от 5-членного до 7-членного мононенасыщенного кольца, которое содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила;
К2 выбран из группы, состоящей из К5-Ы(К6)-С(О)-, К5-Ы(К6)-СН2-, К7-С(О)-НН-СН2- и К7-8(О)2ЯН-СН2-;
К3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, (С1-С4)-алкила и (С1-С4)-алкил-О-;
К4 представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила и (С1-С4)-алкил-О-;
К5 и К6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3С7)-циклоалкила, (С6-С10)-бициклоалкила, фенила, НеН и Не12. где (С1-С6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10, и все из (С3-С7)циклоалкила, (С6-С10)-бициклоалкила и Не12 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К11, или группы К5 и К6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-10-членный моноциклический или бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, имеющего заместители К5 и К6, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К12;
К7 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, фенила, Не12 и Не13, где все из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила и Не12 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10, и все из фенила и Не13 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К13;
К10 выбран из группы, состоящей из К14, фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-ЫНС(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, (С1-С6)-алкил-8(О)п-, К16-Ы(К17)-, К18С(О)-Ы(К17)-, К16-Ы(К17)-С(О)-, К19-О-С(О)- и К16-Ы(К17)-8(О)2-;
К11 и К12 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)алкила, К16-Ы(К17)-(С1-С4)-алкила, К19-О-С(О)-(С1-С4)-алкила, К14, фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-НН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, (С1-С6)-алкил8(О)п-, К16-Ы(К17)-, К18-С(О)-Ы(К17)-, К16-Ы(К17)-С(О)-, К19-О-С(О)- и К16-Ы(К17)-8(О)2-;
К13 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, НО-, (С1-С4)-алкил-О- и К16-Ы(К17)-, и два заместителя К13, связанные с соседними атомами углерода кольца в К7, вместе с атомами углерода, связанными с К13, могут образовывать 5-7-членное мононенасыщенное кольцо, которое содержит 0, 1 или 2 одинаковых гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила;
К14 представляет собой 3-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и содержит 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К20;
К15 и К18 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, фенил-(С1-С4)-алкил- и Не11-(С1-С4)-алкил-;
К16 и К17 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, фенил-(С1-С4)-алкил- и Не11-(С1-С4)-алкил-;
или группы К16 и К17 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, связанного с К16 и К17, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила;
К19 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, фенил-(С1-С4)-алкил- и Не11-(С1-С4)-алкил-;
К20 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкила, (С3-С7)- 3 027998 циклоалкила, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К-С(О)-О-, К1 (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, (С1-Сб)-алкил-8(О)п-, Κ16-Ν(Κ17)-ΝΗ-С^-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-ОК18-С(О)-Ы~(К17)-, К18-О-С(О)-Ы~(К17)-, N0К19-О-С(О)- и К16^(К17)-8(О)2-;
К18-С(О)К16^(К17)-С(О)НеН представляет собой 5-членный или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)алкила и (С1-С4)-алкил-О-;
Не12 представляет собой 4-10-членный моноциклический или бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;
Не13 представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;
п равно числу, выбранному из группы, состоящей из 0, 1 и 2, где все числа η являются независимыми друг от друга;
где все фенильные группы, если не указано иначе, являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила и -О-(С1-С4)-алкила;
где все циклоалкильные и бициклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать у циклоалкильной или бициклоалкильной группы, могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1С4)-алкила;
где все алкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать у алкильной группы, могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора.
Группы К2 и К3 в соединениях формулы I и во всех других соединениях, у которых имеются группы К2 и К3, и в соответствующих формулах не связаны с определенным атомом кольца, могут быть связаны с любым из двух атомов углерода системы кольца тиазола, изображенного в формуле I, которая имеет свободное для связывания положение, т.е. с атомами углерода в положениях 4 и 5 системы кольца тиазола, как указано связями, отходящими от К2 и К3, которые не направлены к определенному атому углерода. Одна из групп К2 и К3 связана с атомом углерода в положении 4 системы кольца тиазола, и другая из групп К2 и К3 связана с атомом углерода в положении 5 кольца системы кольца тиазола. Это же применимо для других групп в соединениях, указываемых в контексте, положение связывания которых не фиксировано в их формулах, таких как, например, группа Υ в соединениях формул III и IV
Таким же образом, группы К4 в соединениях формулы I и всех других соединениях, у которых присутствуют группы К4, которые являются отличными от атома водорода, могут быть связаны с любыми атомами углерода системы кольца хромана, показанной, например, в формуле I, которая имеет свободное для связывания положение, т.е. с атомами углерода в положениях кольца 2, 3, 4, 5, 7 и 8 системы кольца хромана, как указано связью, отходящей от К , которая не направлена к определенному атому углерода кольца хромана. Во всех свободных для связывания положениях атомов углерода в положениях кольца 2, 3, 4, 5, 7 и 8 системы кольца хромана, которые не заняты группами К4, отличными от водорода, присутствуют атомы водорода, т.е. если в соединении формулы I не присутствует группа К4, которая является отличной от водорода, атомы углерода в положениях кольца 2, 5, 7 и 8 системы кольца хромана содержат один атом водорода, и атомы углерода в положениях 3 и 4 системы кольца хромана содержат два атома водорода. Если присутствуют заместители К4, т.е. атомы или группы, представляющие К4, которые являются отличными от водорода, то один или несколько указанных атомов водорода заменены заместите4 лями К .
Если структурные элементы, такие как, например, группы, заместители или числа, могут присутствовать в соединениях формулы I несколько раз, они все являются независимыми друг от друга и могут в каждом случае иметь любое из указанных значений, и они могут быть в каждом случае одинаковыми или отличными от любого другого такого элемента. В диалкиламиногруппе, например, алкильные группы могут быть одинаковыми или разными.
Алкильные группы, т.е. насыщенные углеводородные остатки, могут быть неразветвленными (цепь нормального строения) или разветвленными. Это также применимо в случаях, когда эти группы являются замещенными или являются частью другой группы, например группы алкил-О-(алкилоксигруппа, алкоксигруппа) или НО-замещенной алкильной группы (НО-алкил-, гидроксиалкильная группа). В зависи- 4 027998 мости от соответствующего определения числом атомов углерода в алкильной группе может быть 1, 2, 3, 4, 5 или 6 или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1. Примерами алкила являются метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, включая н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, и гексил, включая нгексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Примерами групп алкил-О- являются метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентокси. Примерами групп алкил-3(О)пявляются метилсульфанил-(СН3-8-), метансульфинил-(СН3-8(О)-), метансульфонил (СН3-3(О)2-), этилсульфанил-(СН3-СН2-3-), этансульфинил-(СН3-СН2-3(О)-), этансульфонил-(СН3-СН2-3(О)2-), 1метилэтилсульфанил-((СН3)2СН-3-), 1 -метилэтансульфинил-((СН3)2СН-3(О)-), 1 -метилэтансульфонил ((СН3)2СН-8(О)2-). В одном варианте осуществления число п выбрано из группы, состоящей из 0 и 2, где все числа п являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными. В другом варианте осуществления число п в любом из его случаев, независимо от его значения в других случаях, равно 0. В другом варианте осуществления число п в любом из его случаев, независимо от его значения в других случаях, равно 2.
Замещенная алкильная группа может быть замещена в любом положении, при условии, что соответствующее соединение является достаточно стабильным и является подходящим в качестве фармацевтически активного соединения. Необходимое условие, что конкретная группа и соединение формулы I являются достаточно стабильными и подходящими в качестве фармацевтически активного соединения, применяют обычно для определений всех групп в соединениях формулы I. В качестве примеров замещенных алкильных групп, особенно НО-(Сг-С4)-алкильных групп, можно указать, например, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1гидрокси-1-метилэтил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 1-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2-гидрокси-1метилпропил или 2-гидрокси-1-метилпропил. Алкильная группа, которая независимо от любых других заместителей, может быть замещенной одним или несколькими атомами фтора, может быть незамещенной атомами фтора, т.е. не имеет заместителей атомов фтора, или является замещенной, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомами фтора, или 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора, или 1, 2 или 3 атомами фтора, которые могут быть расположены в любых положениях. Например, во фторзамещенной алкильной группе одна или каждая из нескольких метильных групп может быть замещена тремя атомами фтора и может присутствовать как трифторметильная группа и/или одна или каждая из нескольких метиленовых групп (СН2) может быть замещена двумя атомами фтора и может присутствовать как дифторметиленовая группа. Объяснения относительно замещения группы фтором применяют также, если группа дополнительно имеет другие заместители и/или является частью другой группы, например группы алкилО-. Примерами фторзамещенных алкильных групп являются трифторметил, 2-фторэтил, 1-фторэтил, 1,1дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4трифторбутил и гептафторизопропил. Примерами фторзамещенных групп алкил-О- являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси.
Примерами фторзамещенных групп алкил-3(О)п- являются трифторметилсульфанил-(СР3-8-), трифторметансульфинил-(СР3-8(О)-) и трифторметансульфонил-(СР3-3(О)2-). Что касается всех групп или заместителей в соединениях формулы I, которые могут быть алкильной группой, которая может содержать один или несколько атомов фтора, в качестве примера групп или заместителей, содержащих фторзамещенный алкил, которые могут быть включены в определение такой группы или заместителя, можно указать группу СР3 (трифторметил) или соответствующие группы, такие как СР3-О- или СР3-8-.
Приведенные выше пояснения к алкильным группам применяют соответственно для алкильных групп, которые в определении группы в соединениях формулы I связаны с двумя соседними группами или связаны с двумя группами и могут рассматриваться как двухвалентные алкильные группы, (алкандиильные группы), как в случае алкильной части замещенной алкильной группы. Таким образом, такие группы могут также быть неразветвленными или разветвленными, связи к соседним группам могут быть расположены в любых положениях и могут начинаться от одного и того же атома углерода или от разных атомов углерода, и они могут быть незамещенными или замещенными атомами фтора, независимо от любых других заместителей. Примерами таких двухвалентных алкильных групп являются -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -С(СН3)2-, -СН(СН3)-СН2-, -СН2-СН(СН3)-, -С(СН3)2-СН2-, -СН2-С(СН3)2-. Примерами фторзамещенных алкандиильных групп, которые могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами фтора, являются, например, -СНР-, -СР2-, -СР2-СН2-, -СН2-СР2-, -СР2-СР2-, -СР(СНэ)-, -С(СР3)2-, -С(СН3) 2-СР2-, -С?2-С(СН3)2-.
Число атомов углерода кольца в (С3-С7)-циклоалкильной группе может быть равно 3, 4, 5, 6 или 7. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Число атомов углерода кольца в (С6-С10)-бициклоалкильной группе может быть равно 6, 7, 8, 9 или 10. Два цикла в бициклоалкильной группе могут иметь общие для циклов один, два или более атомов углерода и могут быть конденсированными или образуют мостиковый бицикл или спироцикл. Примерами бициклоалкила являются бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[3.1.1]гептил, бицикло [2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[3.2.2]нонил и бицикло[4.4.0]децил. Бициклоалкильные группы могут быть связаны через любой атом углерода кольца. Циклоалкильные и бициклоалкильные груп- 5 027998 пы, независимо от любых других заместителей, могут быть замещены одним или несколькими (С1-С4)алкильными заместителями, могут быть незамещенными алкильными заместителями, т.е. не имеют алкильные заместители, или могут быть замещены, например, 1, 2, 3 или 4 одинаковыми или разными (С1С4)-алкильными заместителями, например метильными группами, причем заместители могут быть расположены в любом положении. Примерами таких алкилзамещенных циклоалкильных групп и бициклоалкильных групп являются 1-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 1-метилциклопентил, 2,3диметилциклопентил, 1-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, 4-изопропилциклогексил, 4-третбутилциклогексил, 3,3,5,5-тетраметилциклогексил, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил и 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептил. Циклоалкильные группы и бициклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора, могут быть не замещены атомами фтора, т.е. не имеют атомы фтора в качестве заместителей, или замещены, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомами фтора, или 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами фтора, или 1, 2 или 3 атомами фтора. Заместители атомы фтора могут быть расположены в любых положениях циклоалкильной группы или бициклоалкильной группы, а также могут быть расположены в алкильном заместителе. Примерами фторзамещенных циклоалкильных групп и бициклоалкильных групп являются 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил, 1-фторбицикло[2.2.2]октил и 1,4дифторбицикло[2.2.2]октил. Циклоалкильные группы могут быть также замещены одновременно фтором и алкилом. Примерами группы (Сз-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил- являются циклопропилметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, 1-циклопропилэтил-, 2циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 2-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил-, 2-циклопентил-, 1циклогексилэтил-, 2-циклогексилэтил-, 1-циклогептилэтил-, 2-циклогептилэтил-. В одном варианте осуществления настоящего изобретения группа (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил в любом одном или нескольких случаях присутствия такой группы, независимо от любых других случаев, является группой (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С2)-алкил-, в другом варианте осуществления группой (С3-С7)-циклоалкил-СН2-. В группе (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, а также во всех других группах концевой дефис означает свободную связь, посредством которой связывается эта группа, и таким образом указывает, что посредством этой подгруппы связывается группа, состоящая из подгрупп.
В замещенных фенильных группах, в том числе фенильных группах, представляющих собой Аг и К14, заместители могут быть расположены в любых положениях. В монозамещенных фенильных группах заместитель может быть расположен в положении 2, в положении 3 или в положении 4. В дизамещенных фенильных группах заместители могут быть расположены в положениях 2 и 3, в положениях 2 и 4, в положениях 2 и 5, в положениях 2 и 6, в положениях 3 и 4 или в положениях 3 и 5. В тризамещенных фенильных группах заместители могут быть расположены в положениях 2, 3 и 4, в положениях 2, 3 и 5, в положениях 2, 3 и 6, в положениях 2, 4 и 5, в положениях 2, 4 и 6 или в положениях 3, 4 и 5. Если фенильная группа имеет четыре заместителя, некоторые из которых могут быть атомами фтора, заместители могут быть расположены, например, в положениях 2, 3, 4 и 5, в положениях 2, 3, 4 и 6 или в положениях 2, 3, 5 и 6. Если полизамещенная фенильная группа или любая другая полизамещенная группа имеет различные заместители, каждый заместитель может быть расположен в любом подходящем положении, и настоящее изобретение содержит все позиционные изомеры. Число заместителей в замещенной фенильной группе может быть равно 1, 2, 3, 4 или 5. В одном варианте осуществления изобретения число заместителей в замещенной фенильной группе, подобно числу заместителей в любой другой замещенной группе, которая может иметь один или несколько заместителей, равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления равно 1 или 2, в другом варианте осуществления равно 1, где число заместителей в любом случае такой замещенной группы не зависит от числа заместителей в других случаях.
В гетероциклических группах, включающих в себя группы Нс11. Нс12 и Нс13. гетероциклы, представляющие собой Аг и К14 и другие гетероциклические кольца, которые могут присутствовать в соединениях формулы I, такие как кольца, образованные двумя группами вместе с атомом или атомами, содержащими их, члены гетерокольца могут присутствовать в любой комбинации и могут быть расположены в любых подходящих положениях кольца, при условии, что образующаяся группа и соединение формулы I являются подходящими и достаточно стабильными в качестве фармацевтического активного соединения. В одном варианте осуществления изобретения два атома кислорода в любом гетероциклическом кольце в соединениях формулы I не могут присутствовать в соседних положениях кольца. В другом варианте осуществления изобретения два члена гетерокольца, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода и атомов серы, не могут присутствовать в соседних положениях кольца в любом гетероциклическом кольце в соединениях формулы I. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, два члена гетерокольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота,имеющих в качестве заместителя экзоциклическую группу, подобную атому водорода или заместителю, атомы серы и атомы кислорода не могут присутствовать в соседних положениях кольца в любом гетероциклическом кольце в соединениях формулы I. Выбор членов гетерокольца в ароматическом гетероциклическом кольце ограничен предпосылкой, что кольцо является ароматическим, т.е. оно содержит циклическую систему из
- 6 027998 шести делокализованных пи-электронов. Моноциклические ароматические гетероциклы являются 5членными или 6-членными кольцами, в случае 5-членного кольца они содержат один гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, причем атом азота кольца имеет экзоциклическую группу, подобную атому водорода или заместителю, и необязательно имеет один или несколько дополнительных атомов азота кольца, и в случае 6-членного кольца они содержат один или несколько атомов азота в качестве гетероатомов кольца, но не содержат атомы кислорода и атомы серы в качестве гетероатомов кольца. Если не указано иное в определении группы, гетероциклические группы могут быть связаны посредством любого подходящего атома кольца, т.е. любого атома кольца, который имеет атом водорода или заместитель, включая атомы углерода кольца и атомы азота кольца. В одном варианте осуществления изобретения любая из гетероциклических групп, присутствующих в соединениях формулы I в любом из ее случаев, не зависит от других ее случаев присутствия и не зависит от любой другой гетероциклической группы, связанной посредством атома углерода кольца и в другом варианте осуществления посредством атома азота кольца, если это применимо. В замещенных гетероциклических группах заместители могут быть расположены в любых положениях.
Число гетероатомов кольца, которые могут присутствовать в гетероциклической группе соединений формулы I, число циклов, т.е. может ли гетероциклическая группа быть моноциклической и/или бициклической, число членов кольца, которые могут присутствовать, и степень насыщения, т.е. является ли гетероциклическая группа насыщенной и не содержит двойную связь в кольце, или является ли она частично ненасыщенной и содержит ли одну или несколько, например одну или две двойные связи в кольце, но не является ароматической, или является ли она ароматической и поэтому содержит две двойные связи в кольце в случае 5-членного моноциклического ароматического гетероцикла, три двойные связи в кольце в случае 6-членного моноциклического ароматического гетероцикла, четыре двойные связи в кольце в случае 9-членного бициклического ароматического гетероцикла и пять двойных связей в кольце в случае 10-членного ароматического гетероцикла, указывается в определениях индивидуальных групп в соединениях формулы I. Два цикла в бициклической группе могут иметь общие один, два или более атомов кольца и могут быть конденсированы или образуют мостиковый бицикл или спироцикл. В качестве примеров систем гетероциклических колец, из которых могут быть образованы гетероциклические группы в соединениях формулы I, и из любой одной или нескольких таких систем выбрана любая из гетероциклических групп в соединениях формулы I в одном варианте осуществления изобретения, при условии, что система колец содержит определение группы, можно указать оксетан, тиетан, азетидин, фуран, тетрагидрофуран, тиофен, тетрагидротиофен, пиррол, пирролин, пирролидин, 1,3-диоксол, 1,3диоксолан, изоксазол ([1,2]оксазол), изоксазолин, изоксазолидин, оксазол ([1,3]оксазол), оксазолин, оксазолидин, изотиазол ([1,2]тиазол), изотиазолин, изотиазолидин, тиазол ([1,3]тиазол), тиазолин, тиазолидин, пиразол, пиразолин, пиразолидин, имидазол, имидазолин, имидазолидин, [1,2,3]триазол, [1.2.4] триазол, [1, 2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, 1Н-тетразол, пиран, тетрагидропиран, тиопиран, тетрагидротиопиран, 2,3-дигидро[1,4]диоксин, 1,4-диоксан, пиридин, 1,2,5,6-тетрагидропиридин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, пиридазин, пиримидин, пиразин, [1,2,4]триазин, оксепан, тиепан, азепан, [1,3]диазепан, [1,4]диазепан, [1,4]оксазепан, [1.4] тиазепан, азокан, 3-азабицикло[3.1.0]гексан, октагидроциклопента[Ь]пиррол, октагидроциклопента[с]пиррол, 2-азаспиро[4.4]нонан, 7-азабицикло[2.2.1]гептан, 2,7-диазаспиро[4.4]нонан, октагидропирроло[3,4-Ь]пиррол, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол, имидазо[2,1-Ь]тиазол, 6,7-дигидро-5Нтиазоло[3,2-а]пиримидин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен (бензо[Ь]тиофен), 1Н-индол, 2,3дигидро-1Н-индол, октагидроиндол, 2Н-изоиндол, октагидроизоиндол, бензо[1,3]диоксол, бензоксазол, бензтиазол, 1Н-бензимидазол, имидазо[1,2-а]пиридин, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин, хроман, изохроман, тиохроман, бензо[1,4]диоксан, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин, 2-азаспиро[4.5]декан, 3-азабицикло[3.2.2]нонан, хинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 5,6,7,8тетрагидрохинолин, изохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, 2,7диазаспиро[4.5]декан, 2,8-диазаспиро[4.5]декан, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин и [1,8]нафтиридин, все из которых могут быть незамещенными или замещенными в любых подходящих положениях, указываемых в определении соответствующей группы в соединениях формулы I, причем данная степень ненасыщенности указывается только в качестве примера, и в отдельных группах может присутствовать также система колец с большей или меньшей степенью насыщения или гидрирования, или ненасыщенности, как указано в определении группы.
Как указано выше, гетероциклические группы могут быть связаны посредством любого подходящего атома кольца. Например, среди других колец, кольцо оксетана и тиетана может быть связано через положения 2 и 3, кольцо азетидина через положения 1, 2 и 3, кольцо фурана, кольцо тетрагидрофурана, кольцо тиофена и кольцо тетрагидротиофена через положения 2 и 3, кольцо пиррола и кольцо и пирролидина через положения 1, 2 и 3, кольцо изоксазола и кольцо изотиазола через положения 3, 4 и 5, кольцо пиразола через положения 1, 3, 4 и 5, кольцо оксазола и кольцо тиазола через положения 2, 4 и 5, кольцо имидазола и кольцо имидазолидина через положения 1, 2, 4 и 5, кольцо 1Н-тетразола через положения 1 и 3, кольца тетрагидропирана и тетрагидротиопирана через положения 2, 3 и 4, кольцо 1,4диоксана через положение 2, кольцо пиридина через положения 2, 3 и 4, кольцо пиперидина через поло- 7 027998 жения 1, 2, 3 и 4, кольцо морфолина и кольцо тиоморфолина через положения 2, 3 и 4, кольцо пиперазина через положения 1 и 2, кольцо пиримидина через положения 2, 4 и 5, кольцо пиразина через положение 2, кольцо азепана через положения 1, 2, 3 и 4, кольцо 3-азабицикло[3.1.0]гексана через положения 3 и 6, кольцо октагидроциклопента[Ь]пиррола и кольцо октагидроциклопента[с]пиррола через положение 1, кольцо 2-азаспиро[4.4]нонана через положение 2, кольцо 7-азабицикло[2.2.1]гептана через положение 7, кольцо октагидропирроло[3,4-Ь]пиррола через положения 1 и 5, кольцо 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1с][1,2,4]триазола через положение 3, кольцо имидазо[2,1-Ь]тиазола через положения 2, 5 и 6, кольцо 6,7дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидина через положение 3, кольцо бензофурана и кольцо бензотиофена через положения 2, 3, 4, 5, 6 и 7, кольцо 1Н-индола, кольцо 2,3-дигидро-1Н-индола и кольцо октагидроиндола через положения 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7, кольцо бензо[1,3]диоксола через положения 4, 5, 6 и 7, кольцо бензоксазола и кольцо бензотиазола через положения 2, 4, 5, 6 и 7, кольцо 1Н-бензимидазола через положения 1, 2, 4, 5, 6 и 7, кольцо имидазо[1,2-а]пиридина через положения 2 и 3, кольцо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина через положение 3, кольцо бензо[1,4]диоксана через положения 5, 6, 7 и 8, кольцо 3-азабицикло[3.2.2]нонана через положение 3, кольцо хинолина через положения 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8, кольцо 1,2,3,4-тетрагидрохинолина через положения 1, 5, 6, 7 и 8, кольцо 5,6,7,8тетрагидрохинолина через положения 2, 3 и 4, кольцо изохинолина через положения 1, 3, 4, 5, 6, 7 и 8, кольцо 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина через положения 2, 5, 6, 7 и 8, кольцо 5,6,7,8тетрагидроизохинолина через положения 1, 3, 4 и 5, кольцо 2,7-диазаспиро[4.5]декана через положения 2 и 7, кольцо 2,8-диазаспиро[4.5]декана через положения 2 и 8, где все образующиеся остатки гетероциклических групп могут быт незамещенными или замещенными в любых подходящих положениях, как указано в определении соответствующей группы в соединениях формулы I.
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод. В одном варианте осуществления настоящего изобретения в любом из его случаев галоген представляет собой фтор, хлор или бром, в другом варианте осуществления фтор или хлор, в другом варианте осуществления фтор, в другом варианте осуществления хлор, где все случаи галогена являются независимыми друг от друга.
Оксогруппа, то есть связанный двойной связью атом кислорода, когда он связан с атомом углерода, замещает два атома водорода у атома углерода родительской системы. Таким образом, если атомы водорода СН2-группы заменены оксогруппой, эта группа становится карбонильной группой (С(О), С=О). Оксогруппы могут также присутствовать у атомов серы, таких как атомы серы кольца в насыщенных и частично ненасыщенных гетероциклах, в которых обычно помимо атома серы кольца могут присутствовать также группа 8(0)(8(=0)) и группа 8(О)2(8(=О)2) в качестве членов гетероциклического кольца. Оксогруппа не может присутствовать в качестве заместителя у атома углерода в ароматическом кольце, таком как кольцо в фенильной группе.
Настоящее изобретение содержит все стереоизомерные формы соединений формулы I, например все энантиомеры и диастереомеры, в том числе цис-/транс-изомеры. Изобретение содержит также смеси двух или более стереоизомерных форм, например смеси энантиомеров и/или диастереомеров, в том числе цис-/транс-изомеров, во всех отношениях. Асимметричные центры, содержащиеся в соединениях формулы I, например, у атома углерода в положении 2 циклической системы хромана или в незамещенных или замещенных алкильных группах, могут все, независимо друг от друга, иметь 8-конфигурацию или К-конфигурацию. Изобретение относится к энантиомерам, как левовращающему, так и правовращающему антиподу, в энантиомерно чистой форме и, по существу, энантиомерно чистой форме, например, с молярным отношением двух энантиомеров 98:2 или 99:1 или больше, и в форме их рацемата, т.е. смеси двух энантиомеров в молярном соотношении 1:1, и в форме смесей двух энантиомеров во всех отношениях. Изобретение относится также к диастереомерам в форме чистых и, по существу, чистых диастереомеров и в форме смесей двух или более диастереомеров во всех отношениях. Изобретение содержит также все цис-/транс-изомеры соединений формулы I в чистой форме и, по существу, чистой форме, например, с молярным отношением цис-/транс-изомеров 98:2 или 99:1 или больше, и в форме смесей цис-изомера и транс-изомера во всех отношениях. Цис-/транс-изомерия может иметь место в замещенных кольцах. Получение индивидуальных стереоизомеров, если нужно, можно осуществить разделением смеси согласно обычным методам, например, хроматографией или кристаллизацией, или с применением стереохимически однородных исходных соединений для синтеза, или стереоселективными реакциями. До разделения стереоизомеров необязательно можно проводить превращение их в производные. Разделение смеси стереоизомеров можно проводить на стадии получения соединения формулы I или на стадии получения промежуточного продукта в процессе синтеза. Например, в случае соединения формулы I, содержащего асимметричный центр, индивидуальные энантиомеры можно получить сначала синтезом рацемата соединения формулы I и разделением его на энантиомеры высокоэффективной жидкостной хроматографией на хиральной фазе согласно стандартным процедурам, или разделением рацемата любого промежуточного продукта в процессе его синтеза такой хроматографией или кристаллизацией его соли с оптически активным амином или кислотой и превращением энантиомеров промежуточного продукта в энантиомерные формы конечного соединения формулы I, или проведением энантиоселективной реакции в процессе синтеза. Изобретение содержит также все таутомерные формы соединений формулы I.
- 8 027998
Если соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных или основных групп, например основные гетероциклические группы, соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли также включены в изобретение, в особенности фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I таким образом могут быть депротонированными у кислотной группы и их можно применять, например, в виде солей щелочных металлов, например солей натрия или калия, или в виде аммониевых солей, например в виде солей с аммиаком или органическими аминами или аминокислотами. Соединения формулы I, содержащие по меньшей мере одну основную группу, можно также получать и применять в форме их кислот НО-аддитивных солей, например в форме фармацевтически приемлемых солей с неорганическими кислотами и органическими кислотами, таких как, например, соли с хлористоводородной кислотой, и таким образом они могут присутствовать в форме гидрохлоридов. Соли в общем можно получать из кислотных и основных соединений формулы I реакцией с кислотой или основанием в растворителе или разбавителе согласно обычным процедурам. Если соединения формулы I содержат одновременно кислотную группу и основную группу в молекуле, изобретение включает в себя также внутренние соли (бетаины, цвиттерионы) помимо указанных форм солей. Настоящее изобретение содержит также все соли соединений формулы I, которые вследствие низкой физиологической переносимости не являются непосредственно подходящими для применения в качестве лекарственного средства, но являются подходящими в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей, например, при помощи анионообмена или катионообмена.
В одном варианте осуществления изобретения ароматический гетероцикл, представляющий группу Аг, содержит 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома в кольце, которые выбраны из группы, состоящей из азота и серы. В другом варианте осуществления ароматический гетероцикл, представляющий собой Аг, является 5-членным гетероциклом, который содержит 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, которые выбраны из группы, состоящей из азота и серы, в другом варианте 1 гетероатом кольца, который является атомом серы, или является 6-членным гетероциклом, который содержит 1 или 2 гетероатома в кольце, которые являются атомами азота. В другом варианте осуществления ароматический гетероцикл, представляющий собой Аг, выбирают из группы, состоящей из тиофена, тиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина и пиразина, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из тиофена, пиридина, пиридазина, пиримидина и пиразина, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из тиофена, пиридина, пиримидина и пиразина, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из тиофена, пиридина и пиразина, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из пиридина и пиразина, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из тиофена и пиридина, в другом варианте осуществления он представляет собой тиофен и в другом варианте осуществления он представляет собой пиридин, причем все гетероциклы, как указано, являются незамещенными или замещенными. В одном варианте осуществления изобретения Аг представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К1, в другом варианте осуществления Аг представляет собой 5членный или 6-членный ароматический гетероцикл, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К1. В одном варианте осуществления изобретения число заместителей К1, которые могут присутствовать в группе Аг, равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1.
Двойная связь, которая присутствует в мононенасыщенном кольце, которое может быть образовано двумя заместителями К1, связанными с соседними атомами углерода кольца в Аг, вместе с атомами углерода, содержащими их, присутствует между указанными двумя соседними атомами углерода кольца в ароматическом кольце Аг, которые являются общими для кольца Аг и кольца, образованного двумя группами К1, и вследствие правил номенклатуры для конденсированных колец рассматривается как двойная связь, присутствующая в обоих кольцах. Случай, когда две группы К1, связанные с соседними атомами углерода в Аг, вместе с атомами углерода, содержащими их, образуют 5-7-членное мононенасыщенное кольцо, которое является моноциклическим кольцом, можно в других терминах рассматривать как две группы К1, вместе образующие двухвалентный остаток, содержащий цепь из 3-5 атомов, из которых 0, 1 или 2 являются одинаковыми или разными гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, концевые атомы которого связаны с двумя соседними атомами углерода в Аг и отделены друг от друга 1-3 атомами. Примерами таких двухвалентных остатков, причем две группы К1 любого одного или нескольких таких остатков, связанные с соседними атомами углерода в Аг, выбраны в одном варианте осуществления изобретения, являются остатки -СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-, -О-СН2-СН2-, -СН2-СН2-О-, -О-СН2-О-, -О-СН2-СН2-О-, -О-СН2-СН2СН2-О-, -ПН-СН2-СН2-О-, -О-СН2-СН2-ЫН-, -8-СН2-СН2-ПН- и- ЦН-СН2-СН2-8-, все из которых могут быть замещены у атомов углерода и атомов азота заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора и (С-СД-алкила, например атома фтора и метила, и могут таким образом присутствовать также, например, в виде двухвалентных остатков -О-СР2-О-, -ОС(СН3)2-О-, -Ы(СН3)-СН2-СН2-О-, -О-СН2СН2-Ы(СН3)-, -§-СН2-СН2-Ы(СН3)- и -Ы(СН3)-СН2-СН2-§-. В одном варианте осуществления изобретения кольцо, которое может быть образовано двумя группами К1, связанными с соседними атомами углерода в Аг, вместе с атомами углерода, имеющими такие группы, является 5-членным или 6-членным, в другом
- 9 027998 варианте осуществления 5-членным, в другом варианте 6-членным кольцом. В одном варианте осуществления настоящего изобретения число заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома фтора и (С1-С4)-алкила, которые могут присутствовать в кольце, образованном двумя группами К1, связанными с соседними атомами углерода в Аг, вместе с атомами углерода, содержащими их, равно 1, 2 или 3, в другом варианте 1 или 2, в другом варианте 1. В одном варианте осуществления изобретения заместителями, которые могут присутствовать в кольце, образованном двумя группами К1, связанными с соседними атомами углерода в Аг, вместе с атомами углерода, содержащими их, являются атомы фтора, и в другом варианте осуществления они являются (С1-С4)-алкильными заместителями, например, метильными заместителями, и в другом варианте осуществления являются заместителями в таком кольце, связанными с атомом азота кольца, выбранными из группы, состоящей из (С1-С4)-алкилов.
В одном варианте осуществления изобретения К1 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, (С3-С7)циклоалкил-О- и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-О-, в другом варианте из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила, НО- и (С1-С6)-алкил-О-, в другом варианте из группы, состоящей из галогена, (С1С6)-алкила и (С1-С6)-алкил-О-, в другом варианте из группы, состоящей из галогена и (С1-С6)-алкила, в другом варианте из группы, состоящей из галогена, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, (С3-С7)циклоалкил-О-, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-О- и (С1-С6)-алкил-8(О)п-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила, НО-, (С1-С6)-алкил-О- и (С1-С6)-алкил-8(О)п-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкил-О- и (С1-С6)-алкил-8(О)п-, и во всех этих вариантах осуществления две группы К1, связанные с соседними атомами углерода в Аг, вместе с атомами углерода, имеющими такие группы, могут образовывать 5-7членное мононенасыщенное кольцо, которое содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора и (С1-С4)-алкила. В другом варианте осуществления К1 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)алкил-, фенила, Нс11. НО-, (С1-С6)-алкил-О-, (С3-С7)-циклоалкил-О-, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-О, фенил-О-, НеН-О- и (С1-С6)-алкил-8(О)п-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, (С3-С7)-циклоалкил-О-и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-О-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила, НО- и (С1-С6)-алкил-О-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила и (С1-С6)-алкил-О-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена и (С1-С6)-алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, (С3-С7)-циклоалкил-О-, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)алкил-О- и (С1-С6)-алкил-8(О)п-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила, НО-, (С1-С6)-алкил-О- и (С1-С6)-алкил-8(О)п-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкил-О- и (С1-С6)-алкил-8(О)п-. В одном варианте осуществления заместители К1, которые связаны с атомом азота кольца в Аг, такие как в случае кольца пиррола, пиразола или имидазола, представляющего собой Аг, выбирают из группы, состоящей из (С1С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, фенила и Не!1, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения (С1-С6)-алкильная группа, которая представляет собой К1 или присутствует в группах (С1-С6)-алкил-О- и (С1-С6)-алкил-8(О)п-, представляющих собой К1, является (С1-С4)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (С1-С3)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (С1-С2)-алкильной группой, в другом варианте осуществления метильной группой. В одном варианте осуществления изобретения, (С3-С7)-циклоалкильная группа, которая представляет собой К1 или присутствует в К1, является (С3-С6)-циклоалкильной группой, в другом варианте осуществления (С3-С4)-циклоалкильной группой, в другом варианте осуществления циклопропильной группой.
Примерами групп Аг, включающих в себя необязательные заместители К1, причем любой один или несколько Аг выбраны в одном варианте осуществления настоящего изобретения, являются фенил, т.е. незамещенный фенил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиразин-2ил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-метилфенил (отолил), 3-метилфенил (м-толил), 4-метилфенил-(п-толил), 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 2метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-этоксифенил, 3-этоксифенил, 4-этоксифенил, 2пропоксифенил, 3-пропоксифенил, 4-пропоксифенил, 2-изопропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 4изопропоксифенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 3,4дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил,
- 10 027998
3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-хлор-3-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 2хлор-6-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил,
4- хлор-3-фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 2,3-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2фтор-5-метилфенил, 2-фтор-6-метилфенил, 3-фтор-2-метилфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 3-фтор-5метилфенил, 4-фтор-2-метилфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 5-фтор-2-метилфенил, 2-хлор-3-метилфенил, 2-хлор-4-метилфенил, 2-хлор-5-метилфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 3-хлор-2-метилфенил, 3-хлор-4метилфенил, 3-хлор-5-метилфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 4-хлор-3-метилфенил, 5-хлор-2-метилфенил,
2- фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-4-метоксифенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-6-метоксифенил, 3фтор-2-метоксифенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-фтор-5-метоксифенил, 4-фтор-2-метоксифенил, 4-фтор3- метоксифенил, 5-фтор-2-метоксифенил, 2-метокси-3-метилфенил, 2-метокси-4-метилфенил, 2-метокси5- метилфенил, 2-метокси-6-метилфенил, 3-метокси-2-метилфенил, 3-метокси-4-метилфенил, 3-метокси5-метилфенил, 4-метокси-2-метилфенил, 4-метокси-3-метилфенил, 5-метокси-2-метилфенил, 3фтортиофен-2-ил, 4-фтортиофен-2-ил, 5-фтортиофен-2-ил, 2-фтортиофен-3-ил, 4-фтортиофен-3-ил, 5фтортиофен-3-ил, 3-хлортиофен-2-ил, 4-хлортиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 2-хлортиофен-3-ил, 4хлортиофен-3-ил, 5-хлортиофен-3-ил, 3-метилтиофен-2-ил, 4-метилтиофен-2-ил, 5-метилтиофен-2-ил, 2метилтиофен-3-ил, 4-метилтиофен-3-ил, 5-метилтиофен-3-ил, 3-фторпиридин-2-ил, 4-фторпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 6-фторпиридин-2-ил, 2-фторпиридин-3-ил, 4-фторпиридин-3-ил, 5-фторпиридин-3ил, 6-фторпиридин-3-ил, 2-фторпиридин-4-ил, 3-фторпиридин-4-ил, 3-хлорпиридин-2-ил, 4хлорпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 6-хлорпиридин-2-ил, 2-хлорпиридин-3-ил, 4-хлорпиридин-3-ил, 5-хлорпиридин-3-ил, 6-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3-метилпиридин-2ил, 4-метилпиридин-2-ил, 5-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-метилпиридин-3-ил, 4метилпиридин-3-ил, 5-метилпиридин-3-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 3метилпиридин-4-ил, 3-метоксипиридин-2-ил, 4-метоксипиридин-2-ил, 5-метоксипиридин-2-ил, 6метоксипиридин-2-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 4-метоксипиридин-3-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 6метоксипиридин-3 -ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 3 -метоксипиридин-4 -ил.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения группа К2 выбрана из группы, состоящей из Κ5-Ν(Κ6)-Ο(Θ)- и Κ5-Ν(Κ6)-ΟΗ2-, и в другом варианте осуществления из группы, состоящей из К7-С(О)ΝΗ-ΟΗ2- и Κ7-8(Θ)2-ΝΙ 1-С112-. В другом варианте осуществления настоящего изобретения группа К2 представляет собой группу К5^(К6)-С(О)-, и соответствующие соединения обозначают как соединения формулы 1а. В другом варианте осуществления настоящего изобретения группа К2 представляет собой группу К5-^К6)-СН2-, и соответствующие соединения обозначают как соединения формулы 1Ь. В другом варианте осуществления изобретения группа К2 представляет собой группу Κ7-ί'(Θ)-ΝΙ 1-С112-, и соответствующие соединения обозначают как соединения формулы 1с. В другом варианте осуществления изобретения группа К2 представляет собой группу К7-8(О)2-№Н-СН2-, и соответствующие соединения обо-
соединениях формулы I.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения группа К2 присоединена в положении 5 кольца системы кольца тиазола, и группа К3 присоединена в положении 4 системы кольца тиазола, и соответствующие соединения обозначают как соединения формулы 1е. В другом варианте осуществления изобретения группа К3 присоединена в положении 5 кольца системы кольца тиазола, и группа К2 присоединена в положении 4 кольца системы кольца тиазола, и соответствующие соединения обозначают как соединения формулы 1£.
- 11 027998
Группы Аг, К2, К3 и К4 в соединениях формул 1е и Ι£ имеют такие же значения, как в соединениях формулы I.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения группа К2 присоединена в положении 5 кольца системы кольца тиазола, и группа К3 присоединена в положении 4 кольца системы кольца тиазола, и группа К2 выбрана из группы, состоящей из К5-К(К6)-С(О)- и К5-К(К6)-СН2-, и в другом варианте осуществления из группы, состоящей из К7-С(О)-КН-СН2- и К7-8(О)2-КН-СН2-. В другом варианте осуществления изобретения группа К2 присоединена в положении 4 системы кольца тиазола, и группа К3 присоединена в положении 5 системы кольца тиазола, и группа К2 выбрана из группы, состоящей из К5К(К6)-С(О)- и К5-К(К6)-СН2-, и в другом варианте осуществления из группы, состоящей из К7-С(О)-№НСН2- и К7-8(О)2-КН-СН2-. В другом варианте осуществления изобретения группа К2 присоединена в положении 5 системы кольца тиазола и является группой К5-К(К6)-С(О)-, и группа К3 присоединена в положении 4 системы кольца тиазола и соответствующие соединения обозначают как соединения формулы 1д. В другом варианте осуществления изобретения группа К2 присоединена в положении 5 системы кольца тиазола и является группой К5-К(К6)-СН2-, и группа К3 присоединена в положении 4 системы кольца тиазола, и соответствующие соединения обозначают как соединение формулы Ιη. В другом варианте осуществления настоящего изобретения группа К2 присоединена в положении 5 системы кольца тиазола и является группой К7-С(О)-№Н-СН2-, и группа К3 присоединена в положении 4 системы кольца тиазола, и соответствующие соединения обозначают как соединения формулы Ц. В другом варианте осуществления изобретения группа К2 присоединена в положении 5 системы кольца тиазола и представляет собой группу К7-8(О)2-№Н-СН2-, и группа К3 присоединена в положении 4 системы кольца тиазола и соответствующие соединения обозначают как соединения формулы 1к. В другом варианте осуществления изобретения группа К2 присоединена в положении 4 системы кольца тиазола и является группой К5-К(К6)-С(О)и группа К3 присоединена в положении 5 системы кольца тиазола, и соответствующие соединения обозначают как соединения формулы 1т. В другом варианте осуществления настоящего изобретения группа К2 присоединена в положении 4 системы кольца тиазола и является группой К5-К(К6)-СН2-, и группа К3 присоединена в положении 5 системы кольца тиазола, и соответствующие соединения обозначают как соединения формулы Ιη. В другом варианте осуществления настоящего изобретения группа К2 присоединена в положении 4 системы кольца тиазола и является группой К7-С(О)-№Н-СН2- и группа К3 присоединена в положении 5 системы кольца тиазола, и соответствующие соединения обозначают как соединения формулы Ιο. В другом варианте осуществления изобретения группа К2 присоединена в положении 4 системы кольца тиазола и представляет собой группу К7-8(О)2-№Н-СН2-, и группа К3 присоединена в положении 5 системы кольца тиазола, и соответствующие соединения обозначают как соединения формулы Ιρ.
- 12 027998
Группы Аг, К3, К4, К5, К6 и К7 в соединениях формул 1д, Ιη, I], 1к, 1т, Ιη, Ιο и 1р имеют такие же значения, как в соединениях формулы I.
В одном варианте осуществления изобретения группа К3 выбрана из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-С4)-алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и галогена, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и (С1-С4)-алкила, и в другом варианте осуществления К3 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения (С1-С4)-алкильная группа, представляющая собой К3 или присутствующая в К3, является (С1-С2)-алкилом, в другом варианте она представляет собой метил, где алкильные группы, включающие в себя метильные группы, могут быть также замещены одним или несколькими атомами фтора и, например, могут присутствовать в виде трифторметильных групп, как в общем указывается для алкильных групп.
Как указано выше, в свободных для связывания положениях кольца хромана, то есть в положениях связывания 2, 3, 4, 5, 7 и 8 системы кольца хромана, которые не заняты связями в кольце или связью с группой Аг, могут присутствовать атомы водорода или заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила и (С1-С4)-алкил-О-, которые представляют собой группы К4. В одном варианте осуществления изобретения в свободном для связывания положении 2 системы кольца хромана, т.е. в свободном для связывания положении атома углерода кольца, который имеет группу Аг, присутствует атом водорода, и в свободных для связывания положениях 3, 4, 5, 7 и 8 системы кольца хромана присутствуют атомы водорода или заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила и (С1-С4)-алкил-О-. В другом варианте осуществления настоящего изобретения в свободных для связывания положениях 2, 3 и 4 системы кольца хромана присутствуют атомы водорода и в свободных для связывания положениях 5, 7 и 8 системы кольца хромана присутствуют атомы водорода или заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила и (С1-С4)-алкил-О-. В другом варианте осуществления настоящего изобретения в свободных для связывания положения 2 и 5 системы кольца хромана присутствуют атомы водорода и в свободных для связывания положениях 3, 4, 7 и 8 системы кольца хромана присутствуют атомы водорода или заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила и (С1-С4)-алкил-О-. В другом варианте осуществления настоящего изобретения в свободных для связывания положениях 2, 5, 7 и 8 системы кольца хромана присутствуют атомы водорода и в свободных для связывания положениях 3 и 4 системы кольца хромана присутствуют атомы водорода или заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила и (С1-С4)-алкил-О-. В одном варианте осуществления число групп К4, которые отличаются от водорода, т.е. число заместителей К4, которые выбирают из галогена, (С1-С4)-алкила и (С1-С4)-алкил-О-, равно 3, в другом варианте осуществления равно 2, в другом варианте осуществления равно 1 и в другом варианте осуществления равно 0 и, таким образом, в последнем варианте осуществления никакие группы К4, которые не являются атомами водорода, не присутствуют в системе кольца хромана, и атомы водорода присутствуют во всех
- 13 027998 таких свободных для связывания положениях. В одном варианте осуществления К4 представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и (С1-С4)-алкила, в другом варианте осуществления К4 представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы состоящей из фтора, хлора и (С1-С4)-алкила. В одном варианте осуществления К4 в свободных для связывания положениях 2, 3 и 4 системы кольца хромана представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила, в другом варианте осуществления К4 в свободных для связывания положениях 2, 3 и 4 системы кольца хромана представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, и К4 в свободных для связывания положениях 5, 7 и 8 системы кольца хромана представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила и (С1-С4)-алкил-О-, в другом варианте осуществления К4 в свободных для связывания положениях 5, 7 и 8 системы кольца хромана представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и (С1-С4)-алкила, в другом варианте осуществления К4 в свободных для связывания положениях 5, 7 и 8 системы кольца хромана представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена. В одном варианте осуществления изобретения (С1-С4)-алкильная группа, представляющая собой К4 или присутствующая в К4, является (С1-С2)-алкилом, в другом варианте осуществления она является метилом.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения К5 и К6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С6-С10)-бициклоалкила и Не!2, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)циклоалкила и (С6-С10)-бициклоалкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила и Не!2, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила и (С3-С7)-циклоалкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)-алкила, где во всех этих вариантах осуществления (С1-С6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10, и все из (С3-С7)-циклоалкила, (С6-С10)-бициклоалкила и Не!2 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К11, или группы К5 и К6 вместе с атомом азота, имеющим их, образуют 4-10-членный моноциклический или бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, имеющего К5 и К6, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К12. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, К5 и К6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С6-С10)-бициклоалкила и Не!2, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила и (С6-С10)-бициклоалкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила и Не!2, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила и (С3-С7)-циклоалкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)-алкила, где во всех этих вариантах осуществления (С1-С6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10, и все из (С3-С7)-циклоалкила, (С6-С10)-бициклоалкила и Не!2 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К11.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения одну из групп К5 и К6 выбирают из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)-алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и (С1-С4)-алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и метила, и в другом варианте осуществления одна их таких групп представляет собой водород и другая из групп К5 и К6 выбрана из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С6-С10)бициклоалкила и Не!2, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С3-С7)-циклоалкила и (С6-10)-бициклоалкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила и Не!2, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила и (С3-С7)-циклоалкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)-алкила, где во всех этих вариантах осуществления (С1-С6)алкил, (С1-С4)-алкил и метил, представляющие собой К5 или К6, являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10, и все из (С3-С7)циклоалкила, (С6-С10)-бициклоалкила и Не!2 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К11, или группы К5 и К6 вместе с атомом азота, имеющим их в качестве заместителей, образуют 4-10-членный моноциклический или бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, замещенного К5 и К6, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими
- 14 027998 одинаковыми или разными заместителями К12. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, одна из групп К5 и К6 выбрана из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)-алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и (С1-С4)-алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и метила, и в другом варианте осуществления представляет собой водород, и другая из групп К5 и К6 выбрана из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С6-С10)-бициклоалкила и Не12. в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила и (С6-С10)-бициклоалкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила и Не12, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила и (С3-С7)-циклоалкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)-алкила, где во всех этих вариантах осуществления (С1-С6)-алкил, (С1-С4)-алкил и метил, представляющие собой К5 или К6, являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10, и все из (С3-С7)-циклоалкила, (С6-С10)-бициклоалкила и Не12 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К11.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения одну из групп К5 и К6 выбирают из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)-алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и (С1-С4)-алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и метила, и в другом варианте осуществления одна из таких групп представляет собой водород, и другую из групп К5 и К6 выбирают из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С6-С10)бициклоалкила и Не12, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3С7)-циклоалкила и (С6-С10)-бициклоалкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила и Не12, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила и (С3-С7)-циклоалкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1С6)-алкила, где во всех этих вариантах осуществления (С1-С6)-алкил, (С1-С4)-алкил и метил, представляющие собой К5 или К6, являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10, и все из (С3-С7)-циклоалкила, (С6-С10)-бициклоалкила и Не12 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К11, или группы К5 и К6 вместе с атомом азота, замещенным ими, образуют 4-10-членный, моноциклический или бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, замещенного К5 и К6, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К12. В другом варианте осуществления настоящего изобретения одну из групп К5 и К6 выбирают из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)-алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и (С1-С4)-алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и метила, и в другом варианте осуществления одна из таких групп представляет собой водород и другую из групп К5 и К6 выбирают из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С6-С10)-бициклоалкила и Не12, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила и (С6-С10)-бициклоалкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила и Не12, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила и (С3-С7)-циклоалкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, где во всех этих вариантах осуществления (С1-С6)-алкил, (С1-С4)-алкил и метил, представляющие собой К5 или К6, являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10, и все из (С3С7)-циклоалкила, (С6-С10)-бициклоалкила и Не12 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К11.
В одном варианте осуществления изобретения (С1-С6)-алкильная группа, представляющая собой К5 или К6, является (С1-С4)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (С1-С3)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (С1-С2)-алкильной группой, в другом варианте осуществления любой одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из бутила, пропила, изопропила, этила и метила, например, выбранными из группы, состоящей из метила, этила и пропила, которые все являются незамещенными или замещенными одним или несколькими, например, 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1, одинаковыми или разными заместителями К10, причем заместители могут присутствовать в любых положениях, например, в положении 1 и/или в положении 2 этильной группы, представляющей собой К5 или К6, или в положении 1 и/или в положении 2, и/или в положении 3 пропильной группы, представляющей собой К5 или К6.
В одном варианте осуществления изобретения число одинаковых или разных заместителей К10, которые необязательно присутствуют в (С1-С6)-алкильной группе, представляющей собой К5 или К6, равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1. В одном варианте осуществления число групп К14, представляющих собой заместители К10, которые необязательно присутствуют в (С1-С6)алкильной группе, представляющей собой К5 или К6, помимо любых других заместителей К10, равно 1
- 15 027998 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1, в другом варианте осуществления оно равно 0 (нулю), т.е. в последнем варианте осуществления К10 является таким, как указано в контексте, но не К14. В одном варианте осуществления число оксогрупп, представляющих заместители К10, которые необязательно присутствуют в (С1-С6)-алкильной группе, представляющей собой К5 или К6, помимо любых других заместителей К10, равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1. В одном варианте осуществлении число групп, выбранных из группы, состоящей из К16-Ы/К17)-С(О)-, К19-О-С(О)- и К16^К17)-8(О)2-, представляющих собой заместители К10, которые необязательно присутствуют в (С1-С6)алкильной группе, представляющей собой К5 или К6, помимо любых других заместителей К10, равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1.
В одном варианте осуществления изобретения число одинаковых или разных заместителей К11, которые необязательно присутствуют в группах (С3-С7)-циклоалкил, (С6-С10)-бициклоалкил и Не12, представляющих собой К5 или К6, независимо друг от друга равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1. В одном варианте осуществления число групп К14, представляющих собой заместители К11, которые необязательно присутствуют в группах (Сз-С7)-циклоалкил, (С6-С10)бициклоалкил и Не12, представляющих собой К5 или К6, помимо любых других заместителей К11, равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1, в другом варианте осуществления оно равно 0. В одном варианте осуществления число оксогрупп, представляющих собой заместители К11, которые необязательно присутствуют в группах (С3-С7)-циклоалкил, (С6-С10)-бициклоалкил и Не12, представляющих собой К5 или К6, помимо любых других заместителей К11, равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1. В одном варианте осуществления число групп, выбранных из группы, состоящей из К19-О-С(О)-(С1-С4)-алкил-, К16-^К17)-С(О)-, К19-О-С(О)- и К16-^К17)-8(О)2-, представляющих собой заместители К11, которые необязательно присутствуют в группах (С3-С7)-циклоалкил, (С6-С10)бициклоалкил и Не12, представляющих собой К5 или К6, помимо любых других заместителей К11, равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1.
Моноциклический или бициклический гетероцикл, который может быть образован группами К5 и К6 вместе с атомом азота, замещенным ими, и который таким образом присоединен через атом азота кольца, может быть 4-членным, 5-членным, 6-членным, 7-членным, 8-членным, 9-членным или 10членным. В одном варианте осуществления изобретения этот гетероцикл является 5-10-членным, в другом варианте осуществления он является 5-8-членным, в другом варианте осуществления он является 5членным или 6-членным. В одном варианте осуществления изобретения моноциклический гетероцикл, образованный группами К5 и К6 вместе с атомом азота, замещенным ими, является 4-членным, 5членным, 6-членным или 7-членным, и бициклический гетероцикл, образованный группами К5 и К6 вместе с атомом азота, замещенным ими, является 6-членным, 7-членным, 8-членным, 9-членным или 10членным. В одном варианте осуществления гетероцикл, образованный группами К5 и К6 вместе с атомом азота, замещенным ими, является моноциклическим, в другом варианте осуществления он является бициклическим. Эти два цикла в бициклической гетероциклической группе, образованной группами К5 и К6 вместе с атомом азота, замещенным ими, могут быть конденсированными или образуют мостиковый бицикл или спироцикл. В одном варианте осуществления гетероцикл, образованный группами К5 и К6 вместе с атомом азота, замещенным ими, является насыщенным или содержит одну двойную связь в кольце, в другом варианте осуществления он является насыщенным. В одном варианте осуществления дополнительный гетероатом кольца, который необязательно присутствует в гетероцикле, образованном группами К5 и К6 вместе с атомом азота, замещенным ими, выбирают из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, в другом варианте осуществления он представляет собой атом азота, и в другом варианте осуществления он является атомом кислорода. Примерами гетероциклических групп, причем любая одна или несколько таких гетероциклических групп, образованных группами К5 и К6 вместе с атомом азота, замещенным ими, выбраны в одном варианте осуществления настоящего изобретения, являются группы следующих формул:
- 16 027998 в которых линия, пересекающаяся с символом представляет собой свободную связь, посредством которой присоединяется группа. Связь, которая начинается у заместителя К12, который показан в этих формулах, и которая не направлена к определенному атому, указывает, что эти гетероциклические группы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К12, которые могут присутствовать в любых положениях.
В одном варианте осуществления изобретения число одинаковых или разных заместителей К12, которые необязательно присутствуют в гетероцикле, образованном К5 и К6 вместе с атомом азота, замещенным ими, равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1. В одном варианте осуществления число групп К14, представляющих собой заместители К12, которые необязательно присутствуют в гетероцикле, образованном К5 и К6 вместе с атомом азота, замещенным ими, помимо любых других заместителей К12, равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1, в другом варианте осуществления оно равно 0. В одном варианте осуществления число оксогрупп, представляющих собой заместители К12, которые необязательно присутствуют в гетероцикле, образованном К5 и К6 вместе с атомом азота, замещенным ими, помимо любых других заместителей К12, равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1. В одном варианте осуществления число групп, выбранных из группы, состоящей из К19-О-С(О)-(С1-С4)-алкил·
К16-^К17)-С(О)К19-О-С(О)- и К16-^К17)-§(О)2-, представляющих собой заместители К12, которые необязательно присутствуют в гетероцикле, образованном К5 и К6 вместе с атомом азота, замещенным ими, помимо любых других заместителей К12, равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения К7 в любом из его случаев присутствия, независимо от других случаев, выбран из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, фенила, Не!2 и Не!3, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, Не!2 и Не!3, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила и Не!2, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила и Не!3, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из фенила и Не!3, и в другом варианте осуществления представляет собой (С1-С6)-алкил, в другом варианте осуществления представляет собой фенил, в другом варианте осуществления представляет собой Не!2 и в другом варианте осуществления представляет собой Не!3, где все группы (С1-С6)-алкил и Не!2 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10, и все группы фенил и Не!3 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К13.
В одном варианте осуществления изобретения число одинаковых или разных заместителей К10, которые необязательно присутствуют в группах (С1-С6)-алкил, (Сз-С7)-циклоалкил и Не!2, представляющих собой К7, независимо друг от друга, равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1. В одном варианте осуществления число групп К14, представляющих собой заместители К10, которые необязательно присутствуют в группах (С1-С6)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил и Не!2, представляющих К7, помимо любых других заместителей К10, равно 1 или 2, в другом варианте оно равно 1, в другом варианте оно равно 0. В одном варианте осуществления число оксогрупп, представляющих собой заместители К10, которые необязательно присутствуют в группах (С1С6)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил и Не!2, представляющих собой К7, помимо любых других заместителей К10, равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1. В одном варианте осуществления число групп, выбранных из группы, состоящей из К16-^К17)-С(О)-, К19-О-С(О)- и К16-^К17)-§(О)2-, представляющих собой заместители К10, которые необязательно присутствуют в группах (С1-С6)-алкил, (С3С7)-циклоалкил и Не!2, представляющих собой К7, помимо любых других заместителей К10, равно 1 или 2, в другом варианте осуществления равно 1. В одном варианте осуществления изобретения число одинаковых или разных заместителей К13, которые необязательно присутствуют в фениле, и групп Не!3, представляющих собой К7, независимо друг от друга, равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1, в другом варианте осуществления оно равно 0.
фтора, НО-,
В одном варианте осуществления изобретения К10 выбран из группы, состоящей из К14 оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К’-ΝΙ 1-С(О)-О-. НО-8(О)2-О-, (НО) 2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-ОС(О)-О-, Κ16-Ν(Κ17)-, К18-С(О)-^К17)-, К16-^К17)-С(О)- и К19-О-С(О)-, в другом варианте осуществления
К15-С(О)-О-, К15-1МН-С(О)-ОΚ16-Ν(Κ17)-, 18 из группы, состоящей из фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-ОНО-8(О)2-О
Ν(Κ )-С(О)-, К1У-О-С(О)- и К -Ν(Κ /)-8(О)2· НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-,
К14, фтора
К15-С(О)-О(С1-С6)-злкил-8(О)п-, К -Ν(Κ )-, Г-фИСК1')-, К в другом варианте осуществления из группы, состоящей из К-Ν 1-С(О)-О-. НО-5(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, К -Ν(Κ )- и К -Ο(Θ)-Ν(Κ )-, в другом варианте осуществления из групК15-С(О)-О-, , К18-С(О)-^К17)пы, состоящей из К , фтора, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, Κ16-Ν(Κ17)·
Κ -NН-С(О)-О-, НО-8(О)2-Ои К19-О-С(О)К16-^К17)-С(О)в другом варианте осуществления из группы, состоящей из фтора, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, Κ-ΝΙ 1-С(О)-О-. НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, Κ16-Ν(Κ17)-, К 8-ίι()ί-ΝιΚ )-, Κ16-Ν(Κ17)-Ο(Θ)- и К19-О-С(О)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из К14, фтора,
- 17 027998
НО-, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К-М1-С(О)-О-. НО-8(О)2-О-, (НОЬР(О)-О-, К16-М(К17)-, К18-С(О)М(К17)-, К16-МК17)-С(О)- и К19-О-С(О)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из фтора, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К’-М 1-С(О)-О-. НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, К-\(К)-. К18С(О)-М(К17)-, К16-М(К17)-С(О)- и К19-О-С(О)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из К14, фтора, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-МН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)в другом варианте осуществления из группы, состояНО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-,
О-СН2-О-С(О)-О-, К-МК)- и К18-С(О)-М(К17)щей из фтора, НО-, (С1-С6)-алкил-О(НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, К16-М(К17)- и К18-С(О)-М(К‘ )-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из К14, НО-, (С^О-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-МН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НОЬР(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, К16-М(К17)- и К18-С(О)-М(К17)-, в другом варианте осуществления из групК15-С(О)-О-, К15-1МН-С(О)-О пы, состоящей из НО-, (С1-С6)-алкил-ОК15-С(О)-ОК15-МН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-,
К19-О-С(О) (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, К -Ν/К )- и К -С(О)-М(К )-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из К14, НО-, (С^-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К’-М 1-С(О)-О-. НО-8(О)2-О-, (НОЬР(О)-О- и (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из НО-, (С1-С6)алкил-О-, К15-С(О)-О-, К’-М 1-С(О)-О-. НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О- и (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из К14, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15ЯН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О- и (НО)2Р(О)-О-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из НО-, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К’-М 1-С(О)-О-. НО-8(О)2-О- и (НО)2Р(О)-О-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из НО-, К15-С(О)-О-, К15-МН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О- и (НО)2Р(О)-О-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из НО-, НО-8(О)2-О- и (НО)2Р(О)-О-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из НО- и (НО) 2Р(О)-О-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из К14, НО- и (НО)2Р(О)-О-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из К14 и НО-, и в другом варианте осуществления К10 представляет собой НО- и в другом варианте осуществления К10 представляет собой К14, где в случае, когда присутствует более чем один заместитель К10, заместители К10 независимо друг от друга имеют значения, как указано в любом из этих вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения К11 и К12 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, К16-М(К17)-(С1-С4)-алкил-, К19-О-С(О)(С1-С4)-алкил-, К14, фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К1 ’-М 1-С(О)-О-. НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, К16-МК17)-, К 8-С(О)-\(К )-. К-\(К')-С(О)- и К19-О-С(О)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, К16М(К17)-С1-С4)-алкил-, К19-О-С(О)-(С1-С4)-алкил-, К14, фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-МН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, К16-М(К17)-, К18-С(О)-М(К17)и К19-О-С(О)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)алкил-, К16-М(К17)-(С1-С4)-алкил-, К19-О-С(О)-(С1-4)-алкил-, фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)О-, К15-МН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, К16-М(К17)-, К18-С(О)М(К17)- и К19-О-С(О)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО(С1-С4)-алкил-, К16-М(К17)-(С1-С4)-алкил-, фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-МН-С(О)О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (ОН)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, К16-М(К17)- и К18-С(О)-М(К17)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, К16-М(К17)-(С1-С4)алкил-, К19-О-С(О)-(С1-С4) -алкил-, фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-МН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, К16-М(К17)-, К18-С(О)-М(К17) и К19-О-С(О)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, К16-М(К17)-(С1-С4)-алкил-, фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-МН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, К16-М(К17)- и К18-С(О)М(К17)-, в другом варианте из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, К16-М(К17)-(С1С4)-алкил-, фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, К16-М(К17)-и К18-С(О)-М(К17)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, К16-М(К17)(С1-С4)-алкил-, фтора, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, К16-М(К17)- и К18-С(О)-М(К17)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, К16М(К17)-(С1-С4)-алкил-, фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О- и К16-М(К17)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, К16-М(К17)-(С1-С4)-алкил-, фтора, НО-, (С1С6)-алкил-О- и К16-М(К17)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, К16-М(К17)-(С1-С4)-алкил-, фтора, НО-, оксо и К16-М(К17)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, фтора и оксо, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, К16-М(К17)-(С1-С4)-алкил-, фтора, НО- и К16-М(К17)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, К16М(К17)-(С1-С4)-алкил-, НО- и К16-М(К17)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, К16-М(К17)-(С1-С4)-алкил-, К19-О-С(О)-(С1-С4)-алкил-, НО-, К16-М(К17)- и в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)алкил-, К16-М(К17 )-(С1-С4)-алкил-, НО-, К16-М(К17)- и К19-ОС-(О)-, причем в случае, когда присутствует 11 12 11 12 более чем один заместитель К11 или К12, то заместители К11 и К12 независимо друг от друга имеют значения, указанные в любом из этих вариантов осуществления. В одном варианте осуществления заместите- 18 027998 ли К11 и К12, которые связаны с атомом азота кольца, как может быть в случае группы Нс12 или кольца, которое может быть образовано К5 и К6 вместе с атомом азота, замещенным ими, выбирают из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, К16-Ы(К17)-(С1-С4)-алкил- и К14, где К14 связан посредством атома углерода кольца, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила.
Объяснения, приведенные выше для кольца, которое может быть образовано двумя заместителями К1, связанными с соседними атомами углерода кольца в Аг, вместе с атомами углерода, замещенными ими, применяют соответственно для кольца, которое может быть образовано двумя заместителями, К13, связанными с соседними атомами углерода кольца в К7, которое является моноциклическим кольцом. То есть кольцо, которое может быть образовано двумя заместителями К13, связанными с соседними атомами углерода кольца в К7, является мононенасыщенным, поскольку оно конденсировано с ароматическим кольцом, то есть фенильной группой или группой Не13, представляющей собой К7, и две такие группы К13, образующие кольцо вместе с атомами углерода, замещенными ими, можно в других терминах рассматривать как вместе образующие двухвалентный остаток, содержащий цепь из 3-5 атомов, из которых 0, 1 или 2 являются одинаковыми или разными гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. Примеры таких двухвалентных остатков, приведенных выше для кольца, которое может быть образовано двумя группами К1 вместе с атомами углерода кольца, замещенными ими, применяют аналогично для кольца, которое может быть образовано двумя заместителями К13 вместе с атомами углерода кольца, замещенными ими. В одном варианте осуществления изобретения кольцо, которое может быть образовано двумя группами К13, связанными с соседними атомами углерода кольца в К7, вместе с атомами углерода, замещенными ими, является 5-членным или 6-членным, в другом варианте осуществления 5-членным, в другом варианте осуществления 6-членным кольцом. В одном варианте осуществления настоящего изобретения число заместителей, выбранных из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила, которые могут присутствовать в кольце, образованном двумя группами К13, связанными с соседними атомам углерода кольца в К7, вместе с атомами углерода, замещенными ими, равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления равно 1. В одном варианте осуществления изобретения заместители, которые могут присутствовать в кольце, образованном двумя группами К13, связанными с соседними атомами углерода кольца в К7, вместе с атомами углерода, замещенными ими, являются атомами фтора, и в другом варианте осуществления они являются (С1-С4)-алкильными заместителями, например метильными заместителями, и в другом варианте осуществления являются заместителями в таком кольце, связанными с атомом азота кольца и выбранными из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила. В одном варианте осуществления кольцо, образованное двумя заместителями К13, связанными с соседними атомами углерода кольца в К7, вместе с атомами углерода, замещенными ими, содержит 1 или 2, в другом варианте осуществления 2, одинаковых или разных гетероатома в кольце, причем в одном варианте осуществления гетероатомы кольца выбраны из группы, состоящей из атомов азота и серы, и в другом варианте осуществления в таком кольце присутствует 1 атом азота кольца и 1 атом серы кольца.
В одном варианте осуществления изобретения К13 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1С4)-алкила, (С1-С4)-алкил-О- и К16-Ы(К17)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, НО- и (С1-С4)-алкил-О-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила и (С1-С4)-алкил-О-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила и К16-Ы(К17)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена и (С1-С4)-алкила, и два заместителя К13, связанные с соседними атомами углерода кольца в К7, вместе с атомами углерода, замещенными ими, могут образовывать 5-7-членное мононенасыщенное кольцо, которое содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранные из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила. В другом варианте осуществления К13 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1С4)-алкила, НО-, (С1-С4)-алкил-О- и К16-Ы(К17)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, (С1-С4)-алкил-О- и К16-Ы(К17)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, НО- и (С1-С4)-алкил-О-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила и (С1-С4)-алкил-О-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила и К16-Ы(К17)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена и (С1-С4)-алкила.
Моноциклическая или бициклическая группа К14 может быть 3-членной, 4-членной, 5-членной, 6членной, 7-членной, 8-членной, 9-членной или 10-членной. В одном варианте осуществления настоящего изобретения моноциклическая группа К14 является 3-членной, 4-членной, 5-членной, 6-членной или 7членной и бициклическая группа К14 является 6-членной, 7-членной, 8-членной, 9-членной или 10членной. В одном варианте осуществления изобретения К14 является моноциклической, в другом варианте осуществления она является бициклической. Эти два цикла в бициклической группе К14 могут быть конденсированными или они образуют мостиковый бицикл или спироцикл. Моноциклическое или бициклическое кольцо К14 может быть насыщенным, т.е. оно не содержит никаких двойных связей в системе кольца, или может быть частично ненасыщенным, т.е. содержит одну или несколько двойных связей в
- 19 027998 системы кольца, например одну, два, три или четыре двойные связи, или одну, две или три двойные связи, или одну или две двойные связи, или одну двойную связь, но оно не является полностью ароматическим, то есть не содержит циклическую систему из шести делокализованных пи-электронов в случае моноцикла или десять делокализованных пи-электронов в случае бицикла, или оно может быть ароматическим. Число двойных связей, которые могут присутствовать в кольце, зависит от типа системы кольца и размера кольца. Частично ненасыщенные кольца К14 включают в себя также бициклические системы колец, в которых один из двух циклов является ароматическим, а другой не является ароматическим. Кольцо К14 может быть карбоциклическим, т.е. содержит 0 (ноль) гетероатомов в кольце, или гетероциклическим, т.е. содержит 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных гетероатомов в кольце. В одном варианте осуществления число гетероатомов в кольце, которые присутствуют в К14, равно 0, 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 0, 1 или 2, в другом варианте осуществления 0 или 1. В одном варианте осуществления настоящего изобретения К14 представляет собой в любом из его случаев присутствия, независимо от других случаев, карбоциклическое кольцо и в другом варианте осуществления оно представляет собой гетероциклическое кольцо. В бициклическом кольце К14 гетероатомы кольца могут присутствовать в одном из двух колец или в обоих кольцах в любых подходящих положениях. В мостиковых и конденсированных бициклических кольцах атомы азота кольца могут также присутствовать в головных положениях мостика и положениях конденсации. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, 3членное кольцо К14 представляет собой карбоциклическое кольцо, в частности, кольцо циклопропана, т.е. в этом случае группа К14 представляет собой циклопропильную группу. В одном варианте осуществления гетероатомы кольца, которые присутствуют в К14, выбирают из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из атомов азота и серы, и в другом варианте осуществления они являются атомами азота. В другом варианте осуществления К14 имеет указанные выше значения, но не является пиразолильной группой, которая является незамещенной или замещенной одним или несколькими одинаковыми или разными (С1-С4)-алкильными заместителями. К14 может быть связан через любой атом углерода кольца и любой атом азота кольца, которое имеет свободное для связывания положение. В бициклической группе К14 атом кольца, через который присоединена группа К14, может присутствовать в насыщенном кольце, частично ненасыщенном кольце или в ароматическом кольце. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, К14 присоединен в любом из его случаев присутствия, независимо от других его случаев присутствия, через атом углерода кольца, в другом варианте осуществления через атом азота кольца.
Типами циклических групп, которые включены в определение К14, являются циклоалкильные группы, бициклоалкильные группы, фенильные группы, нафтильные группы, включая нафталин-1-ильные группы и нафталин-2-ильные группы, частично гидрированные нафтильные группы, такие как 1,2,3,4тетрагидронафталенильные группы, моноциклические и бициклические ароматические гетероциклические группы, такие как группы Не11 и Не13 и насыщенные и частично ненасыщенные моноциклические и бициклические гетероциклические группы, такие как группа Не12. Пояснения, приведенные выше и ниже для таких групп, применяют соответственно для таких групп, представляющих собой К14, как и пояснения, приведенные выше для гетероциклических групп в целом. Примерами групп К14, любая одна или несколько которых выбраны из одного варианта осуществления изобретения, являются группы следующих формул:
- 20 027998
в которых линия, пересекающаяся с символом -'ч+х, представляет собой свободную связь, посредством которой присоединяется группа. Связь, которая начинается у заместителя К20, который показан на этих формулах, и которая не направлена к определенному атому, указывает на то, что эти группы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К20, которые могут присутствовать в любых положениях.
В одном варианте осуществления изобретения число одинаковых или разных заместителей К20, которые необязательно присутствуют в группе К14, равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1. В одном варианте осуществления число оксогрупп, представляющих собой заместители К20, которые необязательно присутствуют в К14, помимо любых других заместителей К20, равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1. В одном варианте осуществления число групп, выбранных из группы, состоящей из К16-ХК17)-С(О)-, К19-О-С(О)- и К16^(К17)-8(О)2-, представляющих собой заместители К20, которые необязательно присутствуют в К14, помимо любых других заместителей К20, равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1.
В одном варианте осуществления изобретения группа К15 выбрана в любом из ее случаев присутствия, независимо от других ее случаев присутствия, из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, и в другом варианте осуществления К15 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения К16 и К17 в любой из их случаев присутствия, независимо от других случаев присутствия и независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)-алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и (С1-С4)-алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и метила, или группы К16 и К17 вместе с атомом азота, замещенным ими, образуют 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, замещенного К16 и К17, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1С4)-алкила. В другом варианте осуществления К16 и К17 в любых их случаях присутствия, независимо от других случаев присутствия и независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)-алкила, в другом варианте осуществления из группы,
- 21 027998 состоящей из водорода и (С1-С4)-алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и метила.
Моноциклический гетероцикл, который может быть образован группами К16 и К17 вместе с атомом азота, замещенным ими, и который таким образом является присоединенным через атом азота кольца, может быть 4-членным, 5-членным, 6-членным или 7-членным. В одном варианте осуществления изобретения гетероцикл, образованный группами К16 и К17 вместе с атомом азота, замещенным ими, является 5-членным или 6-членным, в другом варианте осуществления он является 6-членным. В одном варианте осуществления дополнительный гетероатом кольца, который необязательно присутствует в гетероцикле, образованном группами К16 и К17 вместе с атомом азота, замещенным ими, выбирают из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, в другом варианте осуществления он является атомом азота и в другом варианте осуществления он является атомом кислорода. В одном варианте осуществления настоящего изобретения число заместителей, выбранных из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила, которые могут присутствовать в кольце, образованном группами К16 и К17 вместе с атомом азота, замещенным ими, равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. В одном варианте осуществления изобретения заместителями, которые могут присутствовать в кольце, образованном группами К16 и К17 вместе с атомом азота, замещенным ими, являются атомы фтора, и в другом варианте осуществления они являются (С1-С4)-алкильными заместителями, например, метильными заместителями, и в другом варианте осуществления являются заместителями в таком кольце, связанном с атомом азота кольца, выбранными из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила. Примерами гетероциклических групп, причем любая одна или несколько из этих гетероциклических групп, образованных группами К16 и К17 вместе с атомом азота, замещенным ими, выбраны в одном варианте осуществления изобретения, являются азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил и 4-метилпиперазин-1-ил.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения К18 в любом из его случаев присутствия, независимо от других его случаев присутствия, выбирают из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3С7)-циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, и в другом варианте осуществления К18 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления изобретения К19 в любом из случаев его присутствия, независимо от других случаев его присутствия, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)-алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из водорода и (С1-С4)-алкила, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, и в другом варианте осуществления К19 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения К20 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, (С3-С7)-циклоалкила, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-ЫНС(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, К'-УК ι-, К18-С(О)-Ы(К17)-, К18-ОС(О)-Ы(К17)-, N0-, К18-С(О)-, К16-Ы(К17)-С(О)- и К19-О-С(О)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, (С3-С7)-циклоалкила, НО-, оксо, (С1-С6)алкил-О-, К15-С(О)-О-, К'-ΝΙ 1-С(О)-О-. НО-5(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, К16Ν(Ρ.Γ)-. К18-С(О)-^К17)-, К18-О-С(О)^К17)- и ΝΑ, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, (С3-С7)-циклоалкила, НО-, оксо, (С1-С6)-алкилО-, К15-С(О)-О-, К15-1МН-С(О)О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, К'-УК ι- и Νϋ-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, (С3-С7)-циклоалкила, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, К16-^К17)- и ΝΑ, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, (С3-С7)-циклоалкила, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, (НО)2Р(О)-О-, К16-^К17)- и ΝΑ, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, (С3-С7)-циклоалкил, НО-, оксо, (С1-С6)-алкилО-, К16-^К17)- и ΝΑ, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)-циклоалкил, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К16-^К17)- и ΝΑ, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, оксо, (С1-С6)-алкил-О- и К16-^К17)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, (С1-С6)-алкил-О-, К16-^К17)-, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила и оксо, где в случае, когда присутствует более чем один заместитель К20, заместители К20, независимо друг от друга, имеют значения, как в любом из этих вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления изобретения ароматическая группа НеН представляет собой в любом из ее случаев присутствия, независимо от других случаев присутствия, 5-членный гетероцикл, который содержит один гетероатом кольца, который выбран из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и дополнительный гетероатом кольца, который представляет собой атом азота кольца, или она представляет собой 6-членный гетероцикл, который содержит один или два атома азота в кольце, в другом варианте осуществления НеН выбран из группы, состоящей из ароматических гетероциклов, пиразола, имидазола, изоксазола, оксазола, тиазола, пиридина, пиримидина и пиразина, в другом вариан- 22 027998 те осуществления из группы, состоящей из пиразола, изоксазола, оксазола, тиазола, пиридина и пиримидина, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из пиразола, изоксазола, оксазола, тиазола и пиридина, все из которых являются незамещенными или замещенными, как указано в контексте. В одном варианте осуществления группа НеИ связана посредством атома углерода кольца. В одном варианте осуществления число заместителей, которые необязательно присутствуют в группе Не11. равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. В одном варианте осуществления заместители, которые необязательно присутствуют в НеИ, выбирают из группы, состоящей из галогена и (С1-С4)-алкила. В одном варианте осуществления заместитель, который связан с атомом азота кольца, например, в кольце пиррола, пиразола или имидазола, выбирают из группы, состоящей из (С1-С4)-алкилов.
Гетероциклическая группа Не12 может быть 4-членной, 5-членной, 6-членной, 7-членной, 8членной, 9-членной или 10-членной. В одном варианте осуществления настоящего изобретения моноциклическая группа Не!2 является 4-членной, 5-членной, 6-членной или 7-членной, и бициклическая группа Не12 является 6-членной, 7-членной, 8-членной, 9-членной или 10-членной. В одном варианте осуществления изобретения Не12 является в любом из ее случаев присутствия, независимо от других случаев присутствия, моноциклической и в другом варианте осуществления она является бициклической. Эти два цикла в бициклической группе Не12 могут быть конденсированными или могут образовывать мостиковый бицикл или спироцикл. В одном варианте осуществления группа Не12 является насыщенной или содержит одну двойную связь в кольце, в другом варианте осуществления она является насыщенной. В одном варианте осуществления дополнительный гетероатом кольца, который необязательно присутствует в группе Не12, выбирают из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, в другом варианте осуществления он представляет собой атом азота и в другом варианте осуществления он представляет собой атом кислорода. Не12 может быть связана через любой атом углерода кольца и любой атома азота кольца, который имеет свободное для связывания положение. В одном варианте осуществления изобретения Не12 связана в любом из ее случаев присутствия, независимо от других ее случаев присутствия, посредством атома углерода кольца, в другом варианте осуществления посредством атома азота кольца. Примерами гетероциклических групп, причем любая одна или нескольких таких групп Не12 выбраны в одном варианте осуществления изобретения, являются азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и 3-азабицикло[3.1.0]гексил, которые в одном варианте осуществления связаны через атом углерода кольца и, например, являются остатками азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил и 3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил.
В одном варианте осуществления изобретения ароматическая группа Не13 представляет собой 5членный или 6-членный моноциклический гетероцикл или 8-членный, 9-членный или 10-членный бициклический гетероцикл, в другом варианте осуществления 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл или 9-членный или 10-членный бициклический гетероцикл. В бициклическом гетероцикле, представляющем собой Не13, гетероатомы кольца могут присутствовать в одном из колец или в обоих кольцах. В одном варианте осуществления один из гетероатомов кольца в Не13 является атомом азота кольца и не присутствует дополнительный гетероатом кольца или присутствует второй гетероатом кольца, который выбран из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. В одном варианте осуществления Не13 выбирают из группы, состоящей из ароматических гетероциклов пиразола, имидазола, изоксазола, оксазола, тиазола, пиридина, пиримидина, пиразина, бензимидазола, бензоксазола, бензотиазола, хинолина и изохинолина, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из пиразола, имидазола, изоксазола, оксазола, тиазола, пиридина, бензимидазола, бензоксазола и бензотиазола, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из пиразола, имидазола, изоксазола, тиазола, пиридина, бензимидазола и бензотиазола, в другом варианте осуществления из группы, состоящей из пиразола, имидазола, изоксазола, тиазола, пиридина и бензтиазола.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения заместители в фенильной группой в любом случае присутствия в соединении формулы I, независимо от любых других случаев присутствия, выбирают из группы, состоящей из галогена и (С1-С4)-алкила, если не указано иное. В одном варианте осуществления число заместителей в фенильной группе равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления равно 1 или 2, в другом варианте осуществления равно 1, если не указано иное.
В одном варианте осуществления изобретения в положении 2 системы кольца хромана в соединении формулы I присутствует или по существу присутствует хиральный атом углерода, например, имеющий молярное отношение двух стереоизомеров с однородной конфигурацией, либо К-конфигурацией, либо 8-конфигурацией, 98:2 или 99:1 или более, что обозначено волнистой линией в соединении формулы 1с|. В другом варианте осуществления изобретения в положении 2 системы кольца хромана в соединении формулы I присутствует или по существу присутствует хиральный атом углерода с конфигурацией, изображенной в формуле 1г, например, имеющий молярное отношение двух стереоизомеров 98:2 или 99:1 или выше, т.е. в соответствующем соединении формулы I группа Аг расположена выше плоскости, которая, как можно предположить, образована системой кольца хромана, расположенной, как показано в формулах Ь- и Н, причем конфигурация является К-конфигурацией в случае, когда все группы К4 являют- 23 027998 ся атомом водорода. В другом варианте осуществления изобретения присутствует или, по существу, присутствует хиральный атом углерода в положении 2 системы кольца хромана в соединении формулы I с конфигурацией, изображенной в формуле Σδ, например, с молярным отношением двух стереоизомеров 98:2 99:1 или выше, т.е. у соответствующего соединения формулы I группа Аг расположена ниже плоскости, которая, как можно предположить, образована системой кольца хромана, расположенной, как показано в формулах !г и !δ, причем конфигурация является 8-конфигурацией в случае, когда все группы К4
Объектом настоящего изобретения являются все соединения формулы I, в которой любой один или несколько структурных элементов, таких как группы, остатки, заместители и числа, имеют значения, как в любом из указанных вариантов осуществления или определений элементов, или имеют одно или несколько конкретных значений, которые указываются в контексте в качестве примеров элементов, где все комбинации одного или нескольких определений соединений или элементов и/или указанных вариантов осуществления, и/или конкретных значений элементов являются объектом настоящего изобретения. Кроме того, что касается всех таких соединений формулы I, все их стереоизомерные формы и смеси стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли являются объектом настоящего изобретения.
В качестве примера соединений изобретения, которые в отношении любых структурных элементов имеют значения, как в указанных вариантах осуществления изобретения или определениях таких элементов, можно указать соединения формулы I, у которых
Аг выбран из группы, состоящей из фенила, тиофенила, пиридинила и пиразинила, все из которых являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К1;
К1 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, (С3-С7)-циклоалкил-О-, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)алкил-О- и (С1-С6)-алкил-8(О)п-;
К2 выбран из группы, состоящей из К5-Ы(К6)-С(О)-, К5-Ы(К6)-СН2-, К7-С(О)-ЫН-СН2- и К7-8(О)2ЫН-СН2-;
К3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-С4)-алкила;
К4 представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и (С1-С4)-алкила;
К5 и К6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3С7)-циклоалкила, (С6-С10)-бициклоалкила и Не12, где (С1-С6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10, и все из (С3-С7)циклоалкила, (С6-С10)-бициклоалкила и Не12 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К11, или группы К5 и К6 вместе с атомом азота, замещенным ими, образуют 4-10-членный моноциклический или бициклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, замещенного К5 и К6, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К12;
К7 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, Не12 и Не13, где все из (С1-С6)-алкила и Не12 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10, и Не13 является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К13;
К10 выбран из группы, состоящей из К14, фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-ЫНС(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, К16-Ы(К17)-, К18-С(О)-Ы(К17)-, К16Ы(К17)-С(О)- и К19-О-С(О)-;
- 24 027998
К11 и К12 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)алкил-, К16-Ы(К17)-(С1-С4)-алкил-, К19-О-С(О)-(С1-С4)-алкил-, фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15С(О)-О-, К15-МН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, К16-Ы(К17)-, К18-С(О)Ы(К17)-, К16-Ы(К17)-С(О)- и К19-О-С(О)-;
К13 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, (С1-С4)-алкил-О- и К16-М(К‘')-; 14
К14 представляет собой 3-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К20;
К15 и К18 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-;
К16 и К17 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3С7)-циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, или группы К16 и К17 вместе с атомом азота, содержащим их в качестве заместителей, образуют 5членный или 6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, замещенного К16 и К17, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила;
К19 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила и (С3-С7)циклоалкил-(С1 -С4)-алкил-;
К20 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, (С3-С7)циклоалкила, НО-, оксо, (СгО-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-МН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НОЬР(О)-О-, К16Ы(К17)- и ЫС-;
Не12 представляет собой 4-10-членный моноциклический или бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;
Не13 представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;
п равно числу, выбранному из группы, состоящей из чисел 0, 1 и 2, причем все числа п являются независимыми друг от друга;
где все циклоалкильные и бициклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в циклоалкильной или бициклоалкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1С4)-алкила;
где все алкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в алкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора;
в любых из их стереоизомерных формах или смеси стереоизомерных форм в любом отношении, а также их фармацевтически приемлемые соли.
В качестве другого такого примера можно указать соединения формулы I, у которых
Аг выбран из группы, состоящей из фенила, тиофенила, пиридинила и пиразинила, все из которых являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К1;
К1 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила, НО- и (С1-С6)-алкил-О-;
К2 выбран из группы, состоящей из К5-Ы(К6)-С(О)-, К5-Ы(К6)-СН2-, К7-С(О)-№Н-СН2- и К7-8(О)2ЯН-СН2-;
К3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-С4)-алкила;
К4 представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и (С1-С4)-алкила;
К5 и К6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила и (С3С7)-циклоалкила, где (С1-С6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10, и (С3-С7)-циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К11, или группы К5 и К6 вместе с атомом азота, содержащим их в качестве заместителей, образуют 4-10членный моноциклический или бициклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, замещенного К5 и К6, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К12;
К7 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила и Не13, где (С1-С6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10 и Не13 яв- 25 027998 ляется незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместитет>13 лями К ;
К10 выбран из группы, состоящей из К14, фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, Κ15-ΝΉС(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, Κ16-Ν(Κ17)-, К18-С(О)-М(К17)-, к16^~(К17)-С(О)- и К19-О-С(О)-;
К11 и К12 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)алкил-, К16-\(К|7)-(С|-С.|)-ал<ил-. фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, К16Ν(Κ17)- и К18-С(О)-\(КГ)-;
К13 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, (С1-С4)-алкил-О- и Κ16-Ν(Κ17)-;
К14 представляет собой 3-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными замес20 тителями К ;
К15 и К18 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-;
К16 и К17 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3С7)-циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, или группы К16 и К17 вместе с атомом азота, содержащим их в качестве заместителей, образуют 5членный или 6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, замещенного К16 и К17, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила;
К19 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила и (С3-С7)циклоалкил-(С1-С4)-алкил-;
К20 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, (С3-С7)циклоалкила, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-КН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, Κ16-Ν(Κ17)- и ΝΟ-;
Не13 представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранные из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;
где все циклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в циклоалкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила;
где все алкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в алкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора;
в любых их стереоизомерных формах или смеси стереоизомерных форм в любом отношении, а также их фармацевтически приемлемые соли.
В качестве другого такого примера можно указать соединения формулы I, которые являются соединениями формулы Те
в которой
Аг представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К1;
К1 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила, НО- и (С1-С6)-алкил-О-;
К2 выбран из группы, состоящей из К5-Ы~(К6)-С(О)- и К5-№(К6)-СН2-;
К3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-С4)-алкила;
К4 представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и (С1-С4)-алкила;
одна из групп К5 и К6 представляет собой водород и другая из групп К5 и К6 выбрана из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила и (С3-С7)-циклоалкила, где (С1-С6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10, и (С3-С7)-циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными замести11 телями К ;
К10 выбран из группы, включающей К14, фтора, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-КН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, Κ16-Ν(Κ17)- и К18-С(О)-\(К У
К11 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, К^-Ы^К^фЦ-С^-алкил-,
- 26 027998 фтора, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, НО-8(О)2-О-, (НОЬР(О)-О-, К-МК1)- и К18-С(О)-Н(К17)-;
К14 представляет собой 3-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К20;
К15 и К независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-;
К16 и К17 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3С7)-циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-;
или группы К16 и К17 вместе с атомом азота, содержащим их в качестве заместителей, образуют 5членньш или 6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, замещенного К16 и К17, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила;
К20 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, (С3-С7)циклоалкила, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, ΐΑ-ΝΊ 1-С(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, К16Ν(Ι<17)- и ΝΟ-;
где все циклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в циклоалкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила;
где все алкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в алкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора;
в любой из их стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли.
В качестве другого такого примера можно указать соединения формулы I, которые являются соединениями формулы Те
в которой
Аг представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К1;
К1 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила, НО- и (С1-С6)-алкил-О-;
К2 выбран из группы, состоящей из К5-^Кб)-С(О)- и К5-^Кб)-СН2-;
К3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-С4)-алкила;
К4 представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и (С1-С4)-алкила;
одна из групп К5 и К6 представляет собой водород и другая из групп К5 и К6 выбрана из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила и (С3-С7)-циклоалкила, где (С1-С6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10, и (С3-С7)-циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными замести11 телями К ;
К10 выбран из группы, состоящей из фтора, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-NН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НОЬР(О)-О-, (НОЬР(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, К16-^К17)- и К18-С(О)-^К17)-;
К11 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, К.16^(К.17)-(С1-С4)-алкил-, фтора, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, НО-8(О)2-О-, (НОЬР(О)-О-, К16-^!')- и К*’-С(ОЖ')-;
К15 и К18 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-;
К16 и К17 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С1С7)-циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, или группы К16 и К17 вместе с атомом азота, содержащим их в качестве заместителей, образуют 5членный или 6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, замещенного К16 и К17, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила;
где все циклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут при- 27 027998 сутствовать в циклоалкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С-С4)-алкила;
где все алкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в алкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора;
в любой из их стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли.
Объектом настоящего изобретения является также соединение формулы I, которое выбрано из любого из указанных соединений формулы I, которые описаны в контексте, или является любым из указанных соединений формулы I, которые описаны в контексте, независимо от того описаны ли они как свободное соединение и/или как конкретная соль, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы I является объектом изобретения в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении. Например, объектом настоящего изобретения является соединение формулы I, которое выбрано из группы, состоящей из [2-(2-0ксоимидазолидин-1-ил)этил]амида 2-(2-о-толилхроманб-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, (2-Гидроксиэтил)амида 2-(2-о-толилхроман-б-илокси)тиазол5- карбоновой кислоты,
Циклопропиламида (2- (2-фенилхроман-б-илокси)тиазол-5карбоновой кислоты, (2-Гидроксиэтил)амида 2- ( (3)-2-о-толилхроман-билокси) тиазол-5-карбоновой кислоты,
2-(2-0ксопирролидин-1-ил)-Ν-[2-(2-о-толилхроман-билокси) тиазол-5-илметил]ацетамида, [2-(2-о-Толилхроман-б-илокси)тиазол-5-илметил]амида изоксазол-5-карбоновой кислоты,
Пропиламида 2- (2-о-толилхроман-б-илокси)тиазол-5карбоновой кислоты, (Изоксазол-5-илметил)амида 4-метил-2-(2-о-толилхроман-билокси) тиазол-5-карбоновой кислоты, (2-Гидроксиэтил)амида 2- [2- (5-фтор-2-метилфенил)хроман-билокси]тиазол-5-карбоновой кислоты,
Пропиламида 2- [2-(5-фтор-2-метилфенил)хроман-билокси]тиазол-5-карбоновой кислоты,
Моно-(2-{[2-((3)-2-о-толилхроман-б-илокси)тиазол-5карбонил]амино}этилового) эфира фосфорной кислоты, (б,7-Дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3илметил)амида 2-(2-фенилхроман-б-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
Пропиламида 2-(2-фенилхроман-б-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, (2-Хлорпиридин-4-илметил)амида 2-(2-фенилхроман-билокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, (1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)амида 2-(2-фенилхроман6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол-5-илметил]амида 1,3,5триметил- 1Н-пиразол- 4 -сульфоновой кислоты, (2-Гидроксиэтил)амида 2-((К)-2-о-толилхроман-билокси) тиазол-5-карбоновой кислоты и [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол-5-илметил]пиридин-4илме тиламина, или которое является любым из этих соединений и его фармацевтически приемлемых солей, где соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом от- 28 027998 ношении является предметом изобретения, если конкретная стереоизомерная форма не указана в отношении любых атомов углерода в соответствующем соединении.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы I, которое выбрано из группы, состоящей из [2-(2-0ксоимидазолидин-1-ил)этил]амида 2-(2-о-толилхроман6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, (2-Гидроксиэтил)амида 2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол5-карбоновой кислоты,
Циклопропиламида 2- (2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5карбоновой кислоты, (2-Гидроксиэтил)амида 2- ( (5)-2-о-толилхроман-6илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
2-(2-0ксопирролидин-1-ил)-Ν-[2-(2-о-толилхроман-6илокси)тиазол-5-илметил]ацетамида, [2-(2-о-Толилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]амида изоксазол-5-карбоновой кислоты,
Пропиламида 2- (2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5карбоновой кислоты, (Изоксазол-5-илметил)амида 4-метил-2-(2-о-толилхроман-6илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, (2-Гидроксиэтил)амида 2- [2- (5-фтор-2-метилфенил)хроман-6илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты,
Пропиламида 2- [2- (5-фтор-2-метилфенил)хроман-6илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты,
Моно-(2-{[2-((5)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5карбонил]амино[этилового) эфира фосфорной кислоты, (6,7-Дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3илметил)амида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
Пропиламида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, (2-Хлорпиридин-4-илметил)амида 2-(2-фенилхроман-6илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, (2-Гидроксиэтил)амида 2- ( (К) -2-о-толилхроман-6илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты и [2-(2-Фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]пиридин-4илметиламина, или которое является любым из этих соединений и его фармацевтически приемлемых солей, где объектом изобретения является соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении, если не указана конкретная стереоизомерная форма в отношении любых атомов углерода в соответствующем соединении.
В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы I имеют значения, указываемые выше в их родовом определении или в любом более конкретном определении или варианте осуществления, при условии, что соединение формулы I не является одним из следующих соединений, которые названы согласно номенклатуре системы СЬешюа1 АЬ§1гас1§:
- 29 027998
2-[(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-Ν-[1(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-5-триазолметанамин,
2- [ (3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-Ν[(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-триазолметанамин,
Ν- [ [2- [ (3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-5тиазолил]метил]-1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-сульфонамид,
Ν- [ [2- [ (3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-5тиазолил]метил]-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
Ν- [ [2- [ (3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-5тиазолил]метил]-1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
2-[(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-Ν-[2(3,5-диметил-Н-пиразол-1-ил)этил]-5-тиазолметанамин,
2-[(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-Ν-[(1этил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-тиазолметанамин,
2-[(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-Ν-[(1метил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-5-тиазолметанамин,
2-[(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-Ν[(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-5-тиазолметанамин,
2-(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-Ν-[(1,3 диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-5-тиазолметанамин,
Ν-[[2-[(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-5тиазолил]метил]-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамид,
Ν-[[2-[ (3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-5тиазолил]метил]-1-метил-1Н-пиразол-4-сульфонамид,
Ν-[[2-[(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-5тиазолил]метил]-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
Ν-[[2-[(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-5тиазолил] метил]-1Н-пиразол-1-ацетамид,
Ν-[[2-[(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-5тиазолил]метил]-3-метил-1Н-пиразол-1-ацетамид,
Ν-[[2-[(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-5тиазолил]метил]-1-этил-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
2-[(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-Ν-[3(1Н-пиразол-1-ил)пропил]-5-тиазолметанамид,
2-[(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-Ν-[2(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-5-тиазолметанамин,
Ν-[[2-(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-5тиазолил] метил]-1-этил-1Н-пиразол-4-карбоксамид,
Ν-[(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-[[2-(3фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-б-ил]окси]-5тиазолкарбоксамид,
2-[(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-Ν-[(1этилацетат ил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-тиазолкарбоксамид,
Ν-[[2-[ (3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-5тиазолил]метил]-1Н-пиразол-1-пропанамид,
Ν-[[2-[(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-5тиазолил]метил]-5-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4сульфонамид,
2-[(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-Ν[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-тизолкарбоксамид,
2-[(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-Ν-[1- 30 027998 (1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-5-тиазолкарбоксамид,
2-[(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-Ν-[1(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-5-тиазолкарбоксамид,
2-[(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-Ν[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-тиазолметанамин,
Ν- [ [2- [ (3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-5тиазолил]метил]-1-этил-1Н-пиразол-4-сульфонамид,
Ν- [ [2- [ (3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-5тиазолил]метил]-1,3-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
2-[(3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-Ν-[2(1Н-пиразол-1-ил)этил]-5-тиазолметанамин,
Ν- [ [2- [ (3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-5тиазолил]метил]-1-метил-1Н-пиразол-5-суль фонамид,
Ν- [ [2- [ (3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил)окси]-5тиазолил]метил]-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
Ν-[(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-[[(2Н)-2-(3фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-б-ил]окси]-5тиазолкарбоксамид,
Ν-[ (1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-[[ (23)-2- (3фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-б-ил]окси]-5тиазолкарбоксамид,
2-[[(2Н)-3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил]окси]-Ν[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил) метил]-5-тиазолкарбоксамид и
2-[[(23)-3,4-Дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил]окси]-Ν[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-тиазолкарбоксамид, где в исключенных соединениях атом углерода в положении 2 кольца хромана, который имеет фенильную группу или 3-фторфенильную группу в качестве заместителя, присутствует в рацемической форме, если не указано иное, и в другом варианте осуществления исключенные соединения находятся форме свободных соединений, т.е. не в форме аддитивной соли с кислотой, и в форме их 2,2,2-трифторацетатов, т.е. их кислотно-аддитивных солей с трифторуксусной кислотой.
В другом варианте осуществления изобретения соединения формулы I имеют значения, указываемые выше в их родовом определении или в любом из более конкретных определений или вариантов осуществления, при условии, что соединение формулы I не является соединением, у которого одновременно группа Аг представляет собой незамещенную фенильную группу, группы К3 и К4 представляют собой водород, одна из групп К5 и К6 представляет собой водород, другая из групп К5 и К6 представляет собой К40-(СгС4)-алкил- и К7 представляет собой К40 или К40-(СгС4)-алкил-, где К40 представляет собой пиразолил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными (С!-С4)-алкильными заместителями, и атом углерода в положении 2 кольца хромана, который содержит в качестве заместителя группу Аг, присутствует в рацемической форме, и при условии, что соединение формулы I не является одним из следующих соединений, которые названы согласно системе номенклатуры СНеш1са1 АЬ+гасК
Ν-[(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-[[2-(3фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил]окси]-5тиазолкарбоксамид,
Ν-[(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-[[(2К)—2-(3фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-б-ил]окси]-5тиазолкарбоксамид,
Ν-[ (1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]— 2 —[[ (23)-2-(3фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил]окси]-5тиазолкарбоксамид,
2-[[(2Н)-3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил]окси]-Ν[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-тиазолкарбоксамид и
2-[[(23)-3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-б-ил]окси]-Ν[(1,5-диметил-1Н-пиразол- 4-ил)метил]-5-тиазолкарбоксамид,
- 31 027998 и в другом варианте осуществления исключенные соединения имеют форму свободных соединений, т.е. не имеют форму аддитивной соли с кислотой и форму их 2,2,2-трифторацетатов, т.е. их кислотно-аддитивных солей с трифторуксусной кислотой.
В другом варианте осуществления изобретения соединения формулы I имеют значения, указываемые выше в их родовом определении или в любом из более конкретных определений или вариантов осуществления, с условием, что соединение формулы I не является соединением, у которого одновременно группа Аг представляет собой незамещенный фенил или 3-фторфенил, группы К3 и К4 представляет собой водород, одна из групп К5 и К6 представляет собой водород и другая из групп К5 и К6 представляет собой К40-(С1-С4)-алкил- и К7 представляет собой К40 или К40-(С1-С4)-алкил-, где К40 представляет собой пиразолил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными (С1-С4)-алкильн^1ми заместителями, и в другом варианте осуществления исключенные соединения имеют форму свободных соединений, т.е. не имеют форму аддитивной соли с кислотой и форму их 2,2,2-трифторацетатов, т.е. их кислотно-аддитивных солей с трифторуксусной кислотой.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы получения соединений формулы I, которые описаны ниже и которыми можно получить соединения формулы I и промежуточные продукты, образующиеся в процессе их синтеза. Например, один такой способ относится к получению соединений формулы I из хроман-6-олов формулы II и 2-хлортиазолов формулы III и включает в себя связывание кольца тиазола с кольцом хромана с образованием соединений формулы IV и последующее превращение группы Υ в группу К2, которую присоединяют к кольцу тиазола в конечных соединениях формулы I.
Группы Аг, К3 и К4 в соединениях формул II, III и IV имеют значения, как в соединениях формулы I, и дополнительно могут присутствовать функциональные группы в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которую затем превращают в конечную группу. Группу Υ в соединениях формул III и IV, которую затем превращают в группу К2 в соединении формулы I, выбирают из группы, состоящей из К50-О-С(О)-, Н-С(О)- и ИС-, где К50 представляет собой (С1-С4)-алкил. Реакцию соединений формул II и III обычно проводят в инертном растворителе, в частности в апротонном растворителе, например простом эфире, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан или 1,2-диметоксиэтан (ЭМЕ), или амиде, таком как диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид или И-метилпирролидин-2-он (ΝΜΡ), в присутствии основания, например, основной соли щелочного металла, подобной карбонату щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 100°С, в частности от приблизительно 40 до приблизительно 60°С. В одном варианте осуществления настоящего изобретения К50 представляет собой (С1-С2)-алкил, например метил или этил, в другом варианте осуществления он представляет собой трет-бутил.
Соединения формулы IV, в которой группа Υ представляет собой группу К50-О-С(О)-, которые обозначают как соединения формулы !Уа. в частности соединения формулы !Уа. в которой К50 представляет собой (С1-С2)-алкил, можно подвергнуть реакции с аминами формулы V в стандартных условиях для аминолиза сложных эфиров, например, в растворителе, таком как углеводород, например толуол, хлорированный углеводород, например дихлорметан, 1,2-дихлорметан или хлорбензол, или простой эфир, например ТГФ, диоксан или ΌΜΕ, при температурах от приблизительно 20 до приблизительно 120°С, с получением соединений формулы I, у которых К2 представляет собой группу К5-И(К6)-С(О)-, т.е. соединений формулы Ы.
- 32 027998
Соединения формулы IV можно также превратить в соединения формулы 1а пригодным способом, сначала превращением соединения формулы Ша в соответствующую карбоновую кислоту формулы VI или ее соль и взаимодействием соединения формулы VI или его соли с амином формулы V в стандартных условиях для образования амидов из карбоновых кислот. Группы Аг, К3, К4, К5 и К6 в соединениях формул Ша, V и VI имеют такие же значения, как в соединениях формулы I, и дополнительно функциональные группы могут присутствовать в форме защищенной группы или в форме группыпредшественника, которую затем превращают в конечную группу.
Соединения формулы Ша можно превратить в соединения формулы VI обработкой кислотой или основанием, например обработкой гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в растворителе, таком как простой эфир, например ТГФ, диоксан или БМЕ, или спирт, такой как метанол или этанол, или смеси растворителей, в частности в водном растворителе или смеси растворителей, или обработкой хлористо-водородной кислотой или трифторуксусной кислотой в растворителе, таком как хлорированный углеводород, например дихлорметан, простой эфир или спирт, в частности, в случае сложного трет-бутилового эфира, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 100°С, с последующими стандартными процедурами обработки, такими как подкисление, в случае, когда сложный эфир формулы Ша гидролизуют в присутствии основания и получают свободную карбоновую кислоту формулы VI, причем подробные условия процедуры обычно зависят от особенностей конкретного случая, они могут быть легко выбраны специалистом в данной области. Для реакции с соединением формулы V группу карбоновой кислоты НО-С(О)- в соединении формулы VI обычно активируют ΐη л1и с помощью обычного амидного реагента сочетания или превращают в реакционноспособное производное карбоновой кислоты, которое можно получить ιη л1и или выделить. Например, соединение формулы VI можно превратить в галогенангидрид кислоты, например, обработкой тионилхлоридом, пентахлоридом фосфора или оксалилхлоридом, или можно обработать алкилхлорформиатом, например этилхлорформиатом или изобутилхлорформиатом, с получением смешанного ангидрида. Обычными реагентами сочетания, которые можно применять, являются ангидрид пропанфосфоновой кислоты, Ν,Ν'-карбонилдиазолы, например Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СБЦ карбодиимиды, такие как 1,3-диизопропилкарбодиимид (ИС), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (БСС) или гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕБС), карбодиимиды вместе с добавками, например с 1гидроксибензотриазолом (НОВТ) или 1-гидрокси-7-азабензотриазолом (НОАТ), реагенты сочетания на основе урания, такие как гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№,^-тетраметилурония (НАТи), гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилурония (НВТи) или тетрафторборат О-(циано(этоксикарбонил)метиленамино)-Н^,№,№-тетраметилурония (ТОТи), и реагенты сочетания на основе фосфония, такие как гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (ВОР), гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония (РуВОР) или гексафторфосфат бромтрипирролидинофосфония (РуВгоР). Реакцию активированного соединения формулы VI или реакционноспособного производного соединения формулы VI обычно проводят в инертном растворителе, например углеводороде, таком как толуол, хлорированный углеводород, такой как дихлорметан, простой эфир, такой как ТГФ, диоксан или БМЕ, сложном эфире, таком как этилацетат или бутилацетат, нитриле, таком как ацетонитрил, амиде, таком как ДМФА или ΝΜΡ, или воде или смеси растворителей, при температуре от приблизительно -10 до приблизительно 100°С, в частности при температурах от приблизительно 0 до приблизительно 60°С. Реакцию благоприятно проводят в присутствии основания, такого как третичный амин, например триэтиламин, этилдиизопропиламин, Νметилморфолин или пиридин, или неорганического основания, такого как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, например гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия.
Соединения формулы IV, в которой группа Υ представляет собой группу Н-С(О)-, т.е. альдегидную группу или формильную группу, которые обозначают как соединения формулы ШЪ, можно подвергнуть взаимодействию с аминами формулы V, в частности с аминами, у которых по меньшей мере одна из
- 33 027998 групп К5 и К6 не означает водород, по реакции восстановительного аминирования с получением соединений формулы I, у которых К2 представляет собой группу К5-Ы(К6)-СН2-, т.е. соединений формулы ТЬ
дополнительно могут присутствовать функциональные группы в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которую затем превращают в конечную группу. Восстановительное аминирование можно проводить комплексным борогидридом в качестве восстанавливающего агента, таким как цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия, который удобно можно применять также в форме, связанной с полимером, в растворителе, таком как простой эфир, например ТГФ, диоксан или ΌΜΕ, спирт, например метанол или этанол, или кислота, например уксусная кислота, или смеси растворителей, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 70°С.
Соединения формулы IV, у которых группа Υ представляет собой группу ЫС-, т.е. нитрильную группу или цианогруппу, которые обозначают как соединения формулы ^с. можно восстановить в аминометилсоединения формулы Й, которые затем можно ацилировать соединениями формулы VII и сульфонилировать соединениями формулы VIII с получением других соединений формулы I, у которых К2 представляет собой группу К7-С(О)-№Н-СН2- и группу К7-8(О)2-ЫН-СН2- соответственно, т.е. соединения
формулы I, и дополнительно функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которую затем превращают в конечную группу. Группы Х1 и Х2 в соединениях формул VII и VIII являются нуклеофильно замещаемыми уходящими группами, в частности, хлором, причем в последнем случае соединения формул VII и VIII являются хлорангидридами карбоновых кислот и хлорангидридами сульфоновых кислот. Группы Х1 и Х2 могут быть также гидроксигруппами, в этом случае соединения формул VII и VIII являются карбоновыми кислотами и сульфоновыми кислотами, которые обычно активируют ΐη §йи с помощью обычного амидного реагента конденсации или превращают в реакционноспособное производное карбоновой кислоты, такое как соединение, у которого Х1 или Х2 представляют собой хлор, для реакции с соединением формула Й. Пояснения по активирующим агентам и условиям реакции, приведенные выше для реакции соединений формулы VI с соединениями формулы V для получения карбоксамидов, применяют соответственно для реакции соединений формул VII и VIII с соединениями формулы Й для получения карбоксамидов и сульфонамидов. Восстановление нитрильной группы в соединениях формулы !Ус в аминометильную группу в соединениях формулы Й можно проводить различными восстанавливающими агентами, известными специалисту в данной области, такими как комплексные гидриды или бораны металлов, или каталитическим гидрированием в присутствии катализатора гидрирования, например никеля Ренея, в растворителе, таком как простой эфир, например ТГФ, диоксан или ΌΜΕ, спирт, например метанол или этанол, или вода, или в смеси растворителей, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 80°С, причем подробные условия зависят от выбранного восстанавливающего агента и особенно конкретного случая.
Соединения формулы IV и Й можно превратить в другие соединения формулы I также согласно другим синтетическим стратегиям. Например, в случае, когда нужно получить соединения формулы Ф, у которых одна из групп К5 и К6 представляет собой водород и другая представляет собой замещенную метильную группу, такую как группа типа К14-СН2-, реакцию восстановительного аминирования с применением соединения формулы Й и альдегида формулы К14-С(О)-Н можно проводить способом, описываемым выше для реакции соединений формул !УЬ и V. Соединения формул Ф, Ф и Ф можно также получить восстановлением соединения формулы !Уа или соединения формулы IVЬ в соответствующее соединение, у которого группа Υ представляет собой гидроксиметильную группу НО-СН2-, превращением гидроксигруппы в нуклеофильно замещаемую уходящую группу, такую как хлор или бром, или сульфо- 34 027998 нилоксигруппу, например метансульфонилокси, и взаимодействием полученного алкилирующего агента с амином формулы V, амидом формулы К7-С(О)-ЫН2 или его солью, или сульфонамидом формулы К73(О)2-ЫН2 или его солью соответственно, где в соединениях формул К7-С(О)-ЫН2 и К7-3(О)2-ЫН2 группы К7 имеют значения, как в соединениях формулы I, и дополнительно функциональные группы, которые могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, затем превращают в конечную группу. Кроме того, соединения формул ίνα, 1Ш. ΐνο и VI можно превращать друг в друга. Если более удобной в конкретном случае является реакция соединения формулы II с соединением формулы III, в которой Υ представляет собой либо К50-О-С(О)-, либо Н-С(О)-, или -ЫС, полученное соединение формулы IV или впоследствии полученное соединение формулы VI можно превратить стандартными процедурами в соединения формулы IV, в которой Υ имеет другое значение. Например, эфир карбоновой кислоты формулы Ща или нитрил формулы ^с можно восстановить в альдегид формулы IVЬ или соединение формулы Ща или формулы VI можно превратить в карбоксамид и последний можно дегидратировать в нитрил формулы Щс, или альдегид формулы IVЬ можно окислить в карбоновую кислоту формулы VI, или нитрил формулы Щс можно гидролизовать в карбоновую кислоту формулы VI.
Для получения других соединений формулы I можно проводить различные превращения функциональных групп в стандартных условиях в соединениях формулы I, полученных, как описано выше, или в промежуточных или исходных соединениях при синтезе соединений формулы I. Например, гидроксигруппу можно подвергнуть взаимодействию с карбоновой кислотой или ее реакционноспособным производным способом, аналогичным способу, описываемому выше для реакции карбоновой кислоты с амином для получения эфира карбоновой кислоты. Превращение гидроксигрупп в группы простых эфиров можно проводить алкилированием соответствующим соединением галогена, например бромидом или иодидом, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла, например карбонат калия или карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как амид, например ДМФА или ΝΜΡ, или кетон, например ацетон или бутан-2-он, или соответствующим спиртом в условиях реакции Мицунобу в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин или трибутилфосфин, и производного азодикарбоновой кислоты, такого как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат. Реакцией с изоцианатом гидроксигруппу можно превратить в эфир Ν-замещенной карбаминовой кислоты. Обработкой подходящим галогенирующим агентом гидроксигруппу можно превратить в галогенид. Обработкой триоксидом серы в присутствии пиридина гидроксигруппу можно превратить в моноэфир серной кислоты. Обработкой подходящим фосфорамидитом, таким как дибензил-Ы,Ы-диизопропилфосфорамидит, диаллил-Ы,Ы-диизопропилфосфорамидит или ди-трет-бутил-Ы,Ы-диизопропилфосфорамидит формулы (изопропил)2Ы-Р(О-К55)2, в которой К55 представляет собой бензил, аллил или трет-бутил, например, в присутствии тетразола и последующим окислением, например, перкислотой, такой как 3-хлорхлорпербензойная кислота, гидроксигруппу можно превратить в ее дибензиловый эфир фосфорной кислоты, диаллиловый эфир фосфорной кислоты и ди-трет-бутиловый эфир фосфорной кислоты, соответственно, которые можно расщепить с образованием моноэфира фосфорной кислоты гидроксигруппы, т.е. соединения, которое содержит группу (НО)2Р(О)-, присоединенную к атому кислорода гидроксигруппы, каталитическим гидрированием в присутствии палладиевого катализатора в случае дибензилового эфира, катализируемым палладием нуклеофильным замещением в случае диаллилого эфира и обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в случае ди-трет-бутилового эфира. Обработкой хлорметилхлорформиатом и затем дибензилфосфатом серебра гидроксигруппу можно превратить в дибензилоксифосфорилоксиметиловый эфир угольной кислоты, который можно расщепить с образованием фосфонооксиметилового эфира гидроксигруппы эфира угольной кислоты, т.е. соединения, которое содержит группу (НО)2Р(О)-О-СН2-О-(О)-, присоединенную к атому кислорода гидроксигруппы, каталитическим гидрированием в присутствии палладиевого катализатора (ср. \УО 2010/039474).
Атом галогена можно заменить различными группами в реакции замещения, которая также может быть реакцией, катализируемой переходным металлом. Аминогруппу можно модифицировать в стандартных для алкилирования условиях, например реакцией с соединением галогена или восстановительным аминированием карбонильного соединения, или для ацилирования или сульфонилирования, например реакцией с активированной карбоновой кислотой или производным карбоновой кислотой, таким как хлорангидрид или ангидрид кислоты. Группу эфира карбоновой кислоты можно гидролизовать в кислотных или основных условиях с получением карбоновой кислоты. Группу карбоновой кислоты можно активировать или превратить в реакционноспособное производное, как описано выше, и подвергнуть взаимодействию со спиртом или амином, или аммиаком с получением сложного эфира или амида. Первичный амид можно дегидратировать для получения нитрила. Атом серы в группе алкил-δ- или в гетероциклическом кольце можно окислить пероксидом, таким как пероксид водорода или перкислота, с образованием сульфоксидного остатка (8(О)) или сульфонового остатка (3(О)2). Группу карбоновой кислоты, группу эфира карбоновой кислоты и кетоновую группу можно восстановить в спирт, например, комплексным гидридом, таким как литийалюминийгидрид, борогидрид лития или борогидрид натрия. Гидроксигруппу можно окислить в оксогруппу с помощью, например, хлорхромата пиридиния или периодинанового реагента Десс-Мартина. Все такие реакции для получения соединений формулы I известны сами по себе и их можно проводить способом, знакомым специалисту в данной области, согласно или ана- 35 027998 логично процедурам, которые описаны в стандартной литературе, например в публикациях НоиЬеп^еу1, МеШобз о£ Огдашс СЬеш151ту, ТЫеше; ог Огдашс Кеасбопз, ДоЬп ^беу & Зопз; ог К.С. Ьагоск, СошргеЬеп81уе Огдашс ТгапзГогшабопз: А Ошбе 1о Рипс1юпа1 Огоир Ргерагабопз, 2. еб. (1999), 1оЬп ^беу & 8опз, и ссылках, указанных в них.
Хроман-6-олы формулы II, которые применяют в синтезе соединений формулы IV, описанных выше, можно получить различными способами. В одном из них ацетофенон формулы IX, который замещен в кольце бензола гидроксигруппой и группой О1 и может быть дополнительно замещен в кольце бензола и ацетильной группе заместителей К4, конденсируют с альдегидом формулы X в присутствии основания, получая при этом хроман-4-он формулы XII и/или халкон формулы XI, и полученный халкон формулы XI затем циклизуют в хроман-4-он формулы XII
Группы Аг и К4 в соединениях формул IX, X, XI и XII имеют значения, как в соединениях формулы I, и дополнительно могут присутствовать функциональные группы в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которую затем превращают в конечную группу. Группа О1 в соединениях формул IX, XI и XII представляет собой гидроксигруппу или бром. При проведении реакции соединений формул IX и X в присутствии гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид калия, в качестве основания в растворителе, таком как спирт, например метанол или этанол, при температурах от приблизительно 30 до приблизительно 70°С, полученным продуктом является халкон формулы XI. При проведении реакции соединений формул IX и X в присутствии соли слабой кислоты, такой как ацетат аммония, например, в растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре от приблизительно 100 до приблизительно 120°С полученным продуктом является смесь халкона формулы XI и хроман-4-она формулы XII. Соединение формулы XI, а также смесь соединений формул XI и XII можно применять в реакции циклизации для получения соединения формулы XII, реакцию можно проводить обработкой исходного вещества кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, или амином, таким как этилдиизопропиламин, и фторидом калия, в растворителе, таком как спирт, например метаноле или этаноле, при температурах от приблизительно 60 до приблизительно 100°С.
Оксогруппу в положении 4 кольца соединений формулы XII затем восстанавливают в группу СН2, получая при этом соединения формулы XIV, причем реакцию проводят благоприятно ступенчатым образом через образование производных 4-гидроксихромана формулы XIII
Группы Аг и К4 в соединениях формул XIII и XIV имеют значения, как в соединениях формулы I, и дополнительно могут присутствовать функциональные группы в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которые затем превращают в конечную группа. Группой О1 в соединениях формул XIII и XIV является гидроксигруппа или бром. Восстановление соединений формулы XII в соединения формулы XIII можно проводить в стандартных условиях для восстановления кетона в спирт, например, при помощи комплексного гидрида в качестве восстанавливающего агента, или производного борана, такого как комплекс боран-тетрагидрофуран, в растворителе, таком как простой эфир, например ТГФ или диоксан, при температурах от приблизительно 30 до приблизительно 80°С. Восстановление соединений формулы XIII в соединения формулы XIV можно проводить, например, обработкой силановым восстанавливающим агентом, таким как триалкилсилан, например, триэтилсилан, и кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как хлорированный углеводород, например, дихлорметан, при температурах от приблизительно 0 до приблизительно 40°С. В случае, когда группа О1 в соединении формулы XIII и его соединениях-предшественниках является гидроксигруппой, полученное со- 36 027998 единение формулы XIV уже является соединением формулы II. В случае, когда группа 01 в полученном соединении формулы XIV представляет собой бром, ее можно превратить в гидроксигруппу метиллированием соединения формулы XIV литийорганическим соединением, таким как бутиллитий, и обработкой триалкилборатом, таким как триизопропилборат, в растворителе, таком как углеводород, например гептан или циклогексан, или простой эфир, такой как ТГФ или диоксан, при температурах от приблизительно -80 до приблизительно 0°С, с последующим окислительным расщеплением, например, с помощью пероксида водорода, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия.
Следующие способы получения хроман-6-олов формулы II включают в себя циклизацию производного 3-гидроксипропилзамещенного бензола формулы XV, которое замещено в бензольном кольце двумя подходящими группами 02 и 03 и может быть дополнительно замещено в бензольном кольце и пропильной группе заместителями К4, с получением производного хромана формулы XVI, в котором группу 03 затем превращают в гидроксигруппу, присутствующую в соединениях формулы II
Группы Аг и К4 в соединениях формул XV и XVI имеют такие же значения, как в соединениях формулы I, и дополнительно могут присутствовать функциональные группы в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которые затем превращают в конечную группу. Группой 02 в соединениях формулы XV может быть гидроксигруппа или нуклеофильно замещаемая уходящая группа, например фтор. Группой 03 в соединениях формул XV и XVI может быть, например, бром или группа (С1-С4)алкил-О-, такая как метокси. В случае, когда 03 представляет собой бром, превращение группы 03 в соединении формулы XVI в гидроксигруппу в соединении формулы II можно проводить, как описано выше для превращения соединений формулы XIV в соединения формулы II. В случае, когда 03 представляет собой группу (С1-С4)-алкил-О-, превращение ее в гидроксигруппу можно проводить согласно стандартным процедурам расщепления простого эфира, например обработкой трибромидом бора в хлорированном углеводороде, такой как дихлорметан, при температурах от приблизительно -20 до приблизительно 10°С в случае метоксигруппы. В случае, когда группа 02 представляет собой гидроксигруппу, циклизацию соединения формулы XV в соединение формулы XVI может удобно проводить в условиях реакции Мицунобу обработкой фосфином, таким как трифенилфосфин или трибутилфосфин, и производным азодикарбоновой кислоты, таким как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат, в растворителе, таком как простой эфир, например ТГФ или диоксан, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 30°С. В случае, когда бензольное кольцо, замещенное 02 в соединении формулы XV, является восприимчивым к нуклеофильному ароматическому замещению, и 02 представляет собой уходящую группу, такую как фтор, циклизацию можно проводить обработкой соединения формулы XV основанием, которое увеличивает нуклеофильность гидроксигруппы в положении 3 пропильной группы, например, амидом щелочного металла или гидридом щелочного металла, таким как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как простой эфир, например ТГФ или диоксан, или амид, например ДМФА или ΝΜΡ, при температуре от приблизительно -20 до приблизительно 100°С.
Циклизацией соединений формулы XV можно также удобно получать индивидуальные стереоизомерные формы соединений формулы XVI и II, и, наконец, соединений формулы I, у которых хиральный атом углерода в положении 2 системы кольца хромана имеет либо К-конфигурацию, либо 8конфигурацию. Для синтеза таких индивидуальных стереоизомеров, которые можно в другом случае получить, например, хроматографическим разделением на хиральной фазе смеси стереоизомеров конечных соединений формулы I или на любой стадии синтеза, применяют индивидуальные стереоизомерные формы 3-гидроксипропилзамещенного бензола формулы XV, т.е. соединений формулы XVа. В зависимости от реакции циклизации и выбранных условий, циклизация может протекать с сохранением или инверсией конфигурации хирального атома углерода при получении индивидуальных стереоизомерных форм соединений формулы XVI, т.е. соединений формулы XVIа, которые можно далее подвергнуть реакции для получения индивидуальных стереоизомерных форм соединений формул II и I. В соединениях формул XVа и XVIа имеются группы Аг, К4, 02 и 03, которые имеют такие же значения, как в соединениях формулы XV и XVI соответственно, и присутствует или, по существу, присутствует показанный в формуле хиральный атом углерода, либо с К-конфигурацией или с 8-конфигурацией, как показано волнистой линией.
- 37 027998
Один вариант осуществления настоящего изобретения, таким образом, относится к способу получения соединения формулы I
который содержит циклизацию соединения формулы ΧV в соединение формулы ΧVI, превращение соединения формулы ХУ[ в соединение формулы II, реакцию соединения формулы II с соединением формулы III с получением соединения формулы IV и превращение соединения формулы IV в соединение формулы I, где группы Аг, К3 и К4 в соединениях формул II, III, IV, ΧV и Х^ имеют такие же значения, как в соединениях формулы I, и дополнительно могут присутствовать функциональные группы в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которую затем превращают в конечную группу, группа Θ2 в соединении формулы ΧV представляет собой гидроксигруппу или нуклеофильно замещаемую уходящую группу, например фтор, группа Θ3 в соединениях формул ΧV и ΧVI представляет собой бром или (С1-С4)-алкил-О- и группа Υ в соединениях формул III и IV представляет собой К50-О-С(О)-, НС(О)- или ИС-, где К50 представляет собой (С1-С4)-алкил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу, описанному выше, в котором хиральный атом углерода, имеющий в качестве заместителя группу Аг, в соединениях формул II, IV, ΧV и Х^ присутствует или, по существу, присутствует в форме однородной конфигурации, либо с К-конфигурацией, либо с 8-конфигурацией, т.е. к способу получения соединения формулы
который содержит циклизацию соединения формулы ΧVа в соединение формулы ΧVIа, превращение соединения формулы ΧVIа в соединение формулы На, реакцию соединения формулы На с соединением формулы III с получением соединения формулы ^ύ и превращение соединения формулы ^ύ в соединение формулы где группы Аг, К2, К3 и К4 в соединениях формул На, III, ГУ4, ΧVа и ΧVIа имеют такие же значения, как в соединениях формулы I, и дополнительно могут присутствовать функциональные группы в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которую затем превращают в конечную группу, группа Θ2 в соединениях формулы ΧVа является гидроксигруппой или нуклеофильно замещаемой уходящей группой, например фтором, группа Θ3 в соединениях формул ΧVа и ΧVIа представляет собой бром или (С1-С4)-алкил-О- и группа Υ в соединениях формул III и ^ύ представляет собой К50-О-С(О)-, Н-С(О)- или ИС-, где К50 представляет собой (С1-С4)-алкил, и хиральный атом углерода, имеющий в качестве заместителя группу Аг, в соединениях формул На, ТУф ΧVа и ΧVIа присутствует или, по существу, присутствует в форме однородной конфигурации, либо с К-конфигурацией, либо с 8- 38 027998 конфигурацией.
Соединения формулы XV, включающие стереоизомерные формы формулы ХУа, которые применяют в реакции циклизации для получения соединений формул XVI и ХУЫ, описанных выше, можно получить согласно или аналогично различным способам, которые описаны в литературе. Например, эфир 3-оксопропионовой кислоты формулы XVII можно алкилировать бензилгалогенидом формулы XVIII с получением производного 3-оксопропилзамещенного бензола формулы XIX, у которого кетонную группу затем восстанавливают в спиртовую группу, получая при этом соединение формулы XV
ниях формулы I, и дополнительно функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которую затем превращают в конечную группу. При получении соединений формулы XV согласно этому способу группа 02 в соединениях формул XVIII и XIX, в частности представляет собой нуклеофильно замещаемую уходящую группу, например фтор, и группа 03 в соединениях формул XVIII и XIX, в частности, представляет собой бром. Группа К51 в соединениях формулы XVII представляет собой (С1-С4)-алкил, например метил или этил. Группа X3 в соединениях формулы XVIII представляет собой нуклеофильно замещаемую уходящую группу, например хлор или бром. Реакцию соединений формул XVII и XVIII для получения соединений формулы XIX проводят в инертном растворителе, таком как простой эфир, например ТГФ, диоксан или ΏΜΕ, в присутствии основания, такого как алкоксид щелочного металла или гидрид щелочного металла, например гидрид натрия, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 50°С. Затем обработкой полученного эфира бензилированной 3-оксопропионовой кислоты кислотой, например хлористо-водородной кислотой, в водном растворителе, таком как простой эфир, например диоксан, или кислота, например уксусная кислота, или смеси растворителей, при температуре от приблизительно 60 до приблизительно 120°С сложноэфирный остаток омыляют и декарбоксилируют, получая при этом кетон формулы XIX. Для восстановления кетонового остатка в соединениях формулы XIX и получения соединений формулы XV можно применять различные восстанавливающие агенты, например комплексный гидрид металла, такой как борогидрид натрия или борогидрид лития, в растворителе, таком как простой эфир или спирт. Реакцией асимметричного восстановления с применением хирального восстанавливающего агента, например энантиомерной формы хирального комплексного гидрида металла или хирального борана, такого как органоборан на основе α-пинена, например В-хлордиизопинокамфенилборана, который обычно сокращенно обозначают как (-)-[рс2ВС1 или (-)-ОэрС1 и (+)4рс2ВС1 или (+)-Ι)ιρίΊ соответственно, в инертном растворителе, таком как простой эфир, например ТГФ или диоксан, при температурах от приблизительно -40 до приблизительно 30°С, можно удобно получить индивидуальные стереоизомерные формы соединений формулы XV, т.е. соединения формулы XVа, которые можно циклизовать в энантиомерные формы соединений формулы XVI, т.е. соединения формулы XVIа, как описано выше.
В другом способе получения соединений формулы XV индан-1-он формулы XX подвергают реакции расширения кольца, получая при этом хроман-2-он формулы XXI, у которого лактоновый остаток можно восстановить в альдегидный остаток, который присутствует в форме циклического полуацеталя формулы XXII и который можно подвергнуть реакции с подходящим металлоорганическим соединением формулы XXIII
Группы Аг и К4 в соединениях формул XX, XXI, XXII и XXIII имеют такие же значения, как в соединениях формулы I, и дополнительно могут присутствовать функциональные группы в защищенной
- 39 027998 форме или в форме группы-предшественника, которую затем превращают в конечную группу. При получении соединений формулы XV согласно этому способу, группа С3 в соединениях формул XX, XXI и XXII представляет собой, в частности, группу (Сг-С4)-алкил-О-. Группа М в соединениях формулы XXIII представляет собой металл или эквивалент металла, например литий. Превращение соединения формулы XX в соединение формулы XXI можно проводить обработкой перкислотой, такой как 3хлорпербензойная кислота, в растворителе, таком как хлорированный углеводород, например дихлорметан, при температуре от приблизительно -10 до приблизительно 30°С. Для восстановления остатка лактона в соединении формулы XXI в защищенный остаток альдегида в соединении формулы XXII можно применять комплексное соединение металла в качестве восстанавливающего агента, например диизобутилалюминийгидрид, в растворителе, таком как углеводород, например циклогексан или толуол, или хлорированный углеводород, например дихлорметан, или простой эфир, например ТГФ или диоксан, или смеси растворителей, при температурах от приблизительно -80 до приблизительно 30°С. Для последующей стадии соединение формулы XXIII обычно получают ш Ши из подходящего соответствующего производного бензола или ароматического гетероцикла или галогензамещенного бензола или галогензамещенного ароматического гетероцикла металлированием, например литийорганическим соединением, таким как бутиллитий, или амид лития, например диизопропиламид лития или 2,2,6,6тетраметилпиперидид лития, и подвергают реакцию с соединением формулы XXII в инертном растворителе, таком как углеводород, например гептан или циклогексан, или простой эфир, такой как ТГФ, или смеси растворителей, при температуре от приблизительно -80 до приблизительно 30°С.
Как уже указано, может быть выгодно или необходимо во всех реакциях, которые проводят в ходе получения соединений формулы I, временно защитить функциональные группы или иметь их первоначально в форме групп-предшественников и затем освободить их от защитной группы или превратить их в нужные группы. Подходящие стратегии синтеза и защитные группы и группы-предшественники, которые являются подходящими для соответствующего случая, известны специалистам в данной области и их можно найти, например, в Р.О.М. Анк апй Т.А. Огеепе, Огеепе! РгоЮсОуе Огоирк ш Отдашс 8уп1йе818. 4. ей. (2007), 1ойп Айеу & 8опк. Примерами защитных групп, которые можно указать, являются бензильные защитные группы, например, в бензиловых эфирах гидроксисоединений и бензиловых эфирах карбоновых кислот, у которых бензильную группу можно удалить каталитическим гидрированием в присутствии палладиевого катализатора, трет-бутильные защитные группы, например, в третбутиловых эфирах карбоновых кислот, у которых трет-бутильную группу можно удалить обработкой трифторуксусной кислотой, ацильные защитные группы, например, у сложных эфиров и амидов гидроксисоединений и аминосоединений, которые можно снова расщепить кислотным или щелочным гидролизом, или алкоксикарбонильные защитные групп, например, у трет-бутоксикарбонилпроизводных аминосоединений, которые можно снова расщепить обработкой трифторуксусной кислотой. Примерами предшественников, которые можно указать, являются атомы галогена, которые можно заменить многими другими группами, или нитрогруппы, которые можно превратить, например, каталитическим гидрированием, в аминогруппы, которые можно диазотировать и превратить в большое число других групп.
Исходные вещества, применяемые в процедурах, описанных выше, являются коммерчески доступными или их можно получить согласно процедурам или по аналогии с процедурами, описанными в литературе. Процедуры получения производных 2-хлортиазолов формулы III, например, описаны в патенте США 4168380, АО 01/17995 или, например, в публикации I. 8а\у1теу е! а1., 1. Сйет. 8ос. Регкш Тгапк. 1 (1990), 329-331.
Для всех реакций, проводимых в ходе синтеза соединения формулы I, подходящие подробности условий, применяемых в конкретном способе получения, в том числе растворитель, основание или кислота, температура, порядок добавления, молярные соотношения и другие параметры, обычно выбираются специалистом в данной области с учетом характеристик исходных соединений и целевого соединения и других особенностей конкретного случая. Как известно также специалисту в данной области, не все способы, описанные в контексте, будут таким же образом пригодными для получения всех соединений формулы I и их промежуточных соединений, для них должны быть сделаны адаптации. Во всех способах получения соединений формулы I, обработку реакционной смеси и очистку продукта осуществляют согласно обычным способам, известным специалистам в данной области, которые включают, например, гашение реакционной смеси водой, регулирование некоторых значений рН, осаждение, экстракцию, сушку, концентрирование, кристаллизацию, перегонку и хроматографию. Для характеристики продукта применяют также обычные методы, такие как ЯМР-, ИК- и масс-спектроскопию.
Другим объектом настоящего изобретения являются новые исходные соединения и промежуточные продукты, встречающиеся при синтезе соединений формулы I, в том числе соединения формул II, III, IV, Ша, ШЪ, Шс, Шй, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVа, XVI, XVГа, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII и XXIII, где группы Аг, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К50, К51, О1, О2, О3, М, X! X2, Х3 и Υ имеют значения, указанные выше, в любой из их стереоизомерных форм или смеси их стереоизомерных форм в любом отношении и их солей, и их применение в качестве синтетических промежуточных соединений или исходных соединений. Все общие объяснения, характеристики вариантов осуществления и определения чисел и групп, указанные выше в отношении соединений формулы I, применяют соответственно
- 40 027998 для указанных промежуточных соединений и исходных соединений. Объектом настоящего изобретения являются, в частности, новые конкретные исходные соединения и промежуточные соединения, описанные в контексте. Независимо от того, описаны ли они как свободное соединение и/или как конкретная соль, они являются объектом настоящего изобретения как в форме свободных соединений, так и в форме их солей, и если описана конкретная соль, дополнительно в форме этой конкретной соли.
Соединения формулы I ингибируют натрий-кальциевый обмен (ЫСХ), особенно натрийкальциевый обмен подтипа 1 (ЫСХ1), как может быть показано в фармакологических тестах, описанных ниже, и в других фармакологических тестах, которые известны специалисту в данной области, например, на моделях животных, на которых влияние на функцию сердца можно определить ех νίνο или ίη νίνο. Таким образом, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются ценными фармацевтически активными соединениями. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно применять для лечения сердечной недостаточности, в том числе острой и хронической застойной сердечной недостаточности (СНР), систолической сердечной недостаточности, диастолической сердечной недостаточности, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, диабетической сердечной недостаточности и декомпенсированной сердечной недостаточности и для лечения сердечной недостаточности таким соединением в сочетании с устройством, сердечных аритмий, включающих в себя предсердные аритмии, предсердную фибрилляцию, предсердную фибрилляциюу у пациентов с СНР, желудочковые аритмии, желудочковую тахикардию, мономорфную желудочковую тахикардию, полиморфную желудочковую тахикардию, тахикардию с трепетанием-мерцанием желудочков и желудочковые аритмии у пациентов с СНР, удара, деменции, в том числе болезни Альцгеймера, гипертензии, ишемической болезни сердца, почечной недостаточности, шока, включая гемодинамический шок, кардиогенный шок и септический шок, возрастных заболеваний и заболеваний, которые вызываются, например, дополнительно ЫСХ-связанным повреждением. Лечение заболеваний следует понимать как терапию существующих патологических изменений или нарушений в работе организма или существующих симптомов с целью облегчения, ослабления или лечения заболевания, так и профилактику или предотвращение патологических изменений или нарушения функций организма или симптомов у людей или животных, которые восприимчивы к ним и нуждаются в такой профилактике или предотвращении, с целью предотвращения или подавления их появления или ослабления в случае их появления. Например, у пациентов, которые на основании их истории болезни являются восприимчивыми к сердечной аритмии или сердечной недостаточности, возникновение или повторное появление аритмий или сердечную декомпенсацию можно предотвратить или их степень затем снизить посредством профилактического или превентивного лекарственного лечения. Лечение заболеваний может иметь место как в случаях острых, так и в случаях хронических заболеваний. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно также применять при различных нарушениях для достижения улучшение перфузии сердца, головного мозга и почек и в общем при нарушениях, в которых нарушается внутриклеточный кальциевый гомеостаз, или ЫСХ активируется нежелательным образом, или ингибирование ЫСХ назначается врачом для улучшения состояния пациента, причем соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно также применять в случаях, когда требуется только некоторое частичное ингибирование ЫСХ, например, посредством применения низкой дозы.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли таким образом можно применять для животных, в частности, для млекопитающих и особенно для людей в качестве фармацевтического или лекарственного средства как таковые, в виде смесей друг с другом или в виде фармацевтических композиций. Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве фармацевтического средства. Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции и лекарственные препараты, которые содержат по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента в эффективной дозе для требуемого применения и фармацевтически приемлемый носитель, т.е. один или несколько фармацевтически безвредных или неопасных носителей и/или эксципиентов и необязательно один или несколько других фармацевтически активных соединений. Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве антиаритмических средств. Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли для применения при лечении заболеваний, указанных выше или ниже, в том числе при лечении любого из указанных заболеваний, например, сердечной недостаточности, сердечных аритмий, удара, деменции, гипертензии, ишемии сердца, почечной недостаточности, шока, возрастных нарушений или заболеваний, которые вызываются дополнительно ЫСХ-связанным повреждением, где лечение заболеваний содержит их терапию и профилактику, как указано выше, или для применения в качестве ингибитора ЫСХ. Объектом настоящего изобретения является также применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственных препаратов для лечения заболеваний, указанных выше или ниже, включая лечение любого из указанных заболеваний, например, сердечной недостаточности, сердечных аритмий, удара, деменции, гипертензии, ишемии сердца, почечной недостаточности, шока, возрастных нарушений или заболеваний, которые вызываются дополнительно ЫСХ-связанным повреждением, где
- 41 027998 лечение заболеваний содержит их терапию и профилактику, как указано выше, или лекарственный препарат для ингибирования ЫСХ. Объектом настоящего изобретения являются также способы лечения заболеваний, указанных выше или ниже, включая лечение любого из указанных заболеваний, например сердечной недостаточности, сердечной аритмии, удара, деменции, гипертензии, ишемии сердца, почечной недостаточности, шока, возрастных нарушений или заболеваний, которые вызываются дополнительно ЫСХ-связанным повреждением, где лечение заболеваний содержит их терапию и профилактику, как указано выше, и способ ингибирования ЫСХ, который содержит введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли человеку или животному, который нуждается в этом. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции и лекарственные препараты, содержащие их, можно вводить энтерально, например пероральным или ректальным введением, парентерально, например внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекцией или инфузией, или другим типом введения, таким как местное, подкожное, чрескожное, назальное, фарингеальное или ингаляционное введение, причем предпочтительная форма введения зависит от конкретного случая. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно также применять в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями.
Фармацевтические композиции и лекарственные препараты согласно изобретению обычно содержат от приблизительно 0,5 до приблизительно 90 мас.% соединения или соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, и количество активного ингредиента формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли обычно составляет от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1 г, в частности от приблизительно 0,2 до приблизительно 500 мг, например от приблизительно 1 до приблизительно 300 мг на унифицированную дозу. В зависимости от типа фармацевтической композиции и других особенностей конкретного случая количество может отличаться от указанных количеств. Получение фармацевтических композиций и лекарственных препаратов можно проводить способом, известным рег зе и знакомым специалисту в данной области. Для этого соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли смешивают с одним или несколькими твердыми или жидкими носителями и/или эксципиентами, при желании в сочетании также с одним или несколькими другими фармацевтически активными соединениями, и смесь превращают в форму, подходящую для дозирования и введения, которую затем можно применять в медицине или ветеринарии.
В качестве наполнителей, которые также можно рассматривать в качестве разбавителей или растворителей, или наполнителей и эксципиентов, можно применять подходящие органические и неорганические вещества, которые не реагируют нежелательным образом с соединениями формулы I. В качестве примеров типов эксципиентов или добавок, которые могут содержаться в фармацевтических композициях и лекарственных препаратах, можно указать смазывающие вещества, консерванты, гелеобразующие агенты, загустители, стабилизаторы, дезинтегрирующие средства, смачивающие агенты, эмульгаторы, диспергаторы, противопенящие агенты, соли, буферные вещества, красящие вещества, корригенты и антиоксиданты. Примерами наполнителей и эксципиентов являются вода, физиологический раствор, растительные масла, такие как подсолнечное масло, животные масла, такие как рыбий жир, воски, спирты, такие как этанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, глицерин, полиолы, полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, желатин, гуммиарабик, целлюлоза, углеводы, такие как глюкоза, лактоза или крахмал, такой как кукурузный крахмал, карбонат магния, фосфат калия, хлорид натрия, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин или их смеси, например смеси воды или физиологического раствора с одним или несколькими органическими растворителями, такие как смеси воды со спиртами.
Для перорального и ректального применения можно применять такие фармацевтические формы, как, например, таблетки, покрытые оболочкой таблетки, таблетки с сахарным покрытием, гранулы, твердые и мягкие желатиновые капсулы, суппозитории, растворы, в том числе масляные, спиртовые или водные растворы, или капли, кроме того, суспензии или эмульсий. Для парентерального применения, например, инъекцией или инфузией, можно применять такие фармацевтические формы, как растворы, например водные растворы. Для местного применения можно применять такие фармацевтические формы, как мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, спреи, пены, аэрозоли, растворы или порошки.
Фармацевтические препараты, такие как, например, аэрозоли и спреи, могут содержать растворы, суспензии или эмульсии активного ингредиента в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или в смеси таких растворителей. Препарат может также содержать другие фармацевтические эксципиенты, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, и газпропеллент. Такая фармацевтическая форма обычно содержит активный ингредиент при концентрации от приблизительно 0,1 до приблизительно 10%, в частности от приблизительно 0,3 до приблизительно 3 мас.%.
Как обычно, дозировка соединений формулы I и частота введения зависят от обстоятельств конкретного случая и корректируются врачом согласно обычным правилам и процедурам. Они зависят, например, от вводимого соединения формулы I и его эффективности и продолжительности действия, от природы и тяжести отдельного синдрома, от пола, возраста, массы и индивидуальной восприимчивости
- 42 027998 человека или животного, подвергаемого лечению, от того, является ли лечение экстренной терапией или постоянным или профилактическим лечением, или от того, вводят ли дополнительные фармацевтически активные соединения помимо соединения формулы I. Обычно в случае введения взрослому человеку с массой приблизительно 75 кг доза от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг на 1 кг в день, в частности от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг на 1 кг в день (в каждом случае в мг на кг массы тела), является достаточной. Суточную дозу можно вводить в виде одной дозы или разделенную на несколько отдельных доз, например две, три или четыре отдельные дозы. Введение можно также проводить непрерывно, например непрерывной инъекцией или инфузией. В зависимости от индивидуального поведения в конкретном случае может быть необходимо отклонение в сторону увеличения или уменьшения от указанных доз.
Помимо применения в качестве фармацевтического активного соединения в медицине и ветеринарии, соединения формулы I можно также применять в качестве вспомогательного средства в биохимических исследованиях или в качестве научного средства для диагностических целей, например при диагностике ш νίίΓΟ биологических образцов, если предполагается ингибирование Νί','Χ. Соединения формулы I и их соли можно также применять в качестве промежуточных соединений для получения других фармацевтически активных веществ.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Когда соединения примеров, содержащие основную группу, очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) на колонке с веществом с обращенной фазой (КР), и, как обычно, элюентом была градиентная смесь воды и ацетонитрила, содержащая трифторуксусную кислоту, их частично получали в форме их кислотно-аддитивных солей с трифторуксусной кислотой, в зависимости от подробностей обработкой, таких как условия выпаривания или лиофилизации. В названиях соединений примеров и структурных формулах содержащаяся в них трифторуксусная кислота не указывается.
Полученные соединения обычно характеризовали спектроскопическими данными и хроматографическими данными, в частности масс-спектрами (МС) и временами удерживания ВЭЖХ (К!; в минутах), которые получали комбинированным способом аналитическая ВЭЖХ/МС (ЖХ/МС) и/или спектрами ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Если не указано иначе, 1Н-ЯМР-спектры регистрировали при 500 МГц в Э6-ДМСО в качестве растворителя при 298 К. При ЯМР-характеризации указываются химический сдвиг δ (в м.д.), число атомов водорода (Н) и мультиплетность (с: синглет, д: дублет, дд: дублет дублетов, ΐ: триплет, м: мультиплет, ушир.: уширенный) пиков, определяемые на печатающих устройствах. При характеризации МС указываются обычно массовое число (т/ζ) пика молекулярного иона [М], например [М+], или близкого иона, такого как ион [М+1], например |(М+1)'|, т.е. протонированного молекулярного иона [(М+Н)+] ([МН+]) или иона [М-1], например [(М-1)-], т.е. депротонированного молекулярного иона [(М-Н)], которые образуются в зависимости от применяемого способа ионизации. Способом ионизации обычно была ионизация электрораспылением (ΕδΓ). УФ длина волны для детектирования ВЭЖХ обычно была 220 нм. Подробностями применяемых способов ЖХ/МС являются следующие. АС№ означает ацетонитрил, ТРА означает трифторуксусную кислоту и РА означает муравьиную кислоту.
Способ А.
Колонка: ^а1ет8 ХБпйде С18, 3,5 мкм, 3x100 мм; температура: 55°С; элюент А: вода + 0,05% ТРА трифторуксусная кислота); элюент В: АСN (ацетонитрил) + 0,05% ТРА; скорость потока: 1 мл/мин; градиент: от 5% В до 95% В за 5 мин.
Способ В.
Колонка: ^а1ет8 ХБпйде С18, 2,5 мкм, 4,6x50 мм; температура: 50°С; элюент А: вода + 0,05% ТРА; элюент В: АСN + 0,05% ТРА; скорость потока: 1,7 мл/мин; градиент: 5% В в течение 0,2 мин, затем до 95% В за 2,2 мин, затем до 95% В в течение 1,1 мин, затем до 5% В за 0,1 мин, затем 5% В в течение 0,9 мин.
Способ С.
Колонка: АНапЕк Т3 С18, 3 мкм, 3x100 мм; температура: 55°С; элюент А: вода + 0,05% ТРА; элюент В: АСN + 0,05% ТРА; скорость потока: 1 мл/мин; градиент: от 5% В до 95% В за 5 мин.
Способ Ό.
Колонка: АсциНу ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1x50 мм; температура: 40°С; элюент А: вода + 0,05% ТРА; элюент В: АСN + 0,0035% ТРА; скорость потока: 1,0 мл/мин; градиент: от 2% В до 100% В за 1,6 мин, затем 100% В в течение 0,5 мин, затем до 2% В течение 0,4 мин, затем 2% В в течение 0,5 мин.
Способ Е.
Колонка: Мегск СЬтотоШЬ РакЮтай КР-18е, 1,6 мкм, 2x50 мм; температура: 50°С; элюент А: вода + 0,05% ТРА; элюент В: АСN + 0,05% ТРА; скорость потока: 2,0 мл/мин; градиент: 2% В в течение 0,2 мин, затем до 98% В в течение 2,2 мин, затем 98% В в течение 0,8 мин, затем до 2% В в течение 0,1 мин, затем 2% В в течение 0,7 мин.
Способ Р.
Колонка КтотакП С18, 3,5 мкм, 2x50 мм; температура: 40°С; элюент А: 5 мМ водный раствор аце- 43 027998 тата аммония + 3% ΛίΝ; элюент В: ΛίΝ; скорость потока: 0,8 мл/мин; градиент: от 0% В до 100% В за 5,5 мин, 100% В в течение 1,5 мин, затем до 0% В за 0,1 мин, затем 0% В в течение 2,9 мин.
Способ О.
Колонка: УМС-Раск Вркеге Н80, 4 мкМ, 2,1x33 мм; температура: комнатная температура; элюент А: вода + 0,05% ТРА; элюент В: ΑСN + 0,05% ТРА; скорость потока: 1 мл/мин; градиент: 2% В в течение 1,0 мин, затем до 95% В за 4 мин, затем 95% В в течение 1,25 мин.
Способ Н.
Колонка: \\а1е1Х БРБС ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1x50 мм; температура: 55°С; элюент А: вода + 0,1% РА; элюент В: АСN + 0,08% РА; скорость потока: 0,9 мл/мин; градиент: от 5% В до 95% В за 1,1 мин, затем 95% В в течение 0,6 мин, затем до 5% В за 0,1 мин, затем 5% В в течение 0,2 мин.
Способ I.
Колонка: Аа1егз ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1x50 мм; температура: 50°С; элюент А: вода + 0,1% РА; элюент В: АСN + 0,1% РА; скорость потока: 0,8 мл/мин; градиент: от 5% В до 6% В за 0,05 мин, затем до 100% В за 2,45 мин.
Способ I.
Колонка: Аа1егз ХВпбде С18, 2,5 мкм, 4,6x50 мм; температура 45°С; элюент А: вода + 0,1% РА; элюент В: АСN + 0,1% РА; скорость потока: 1,3 мл/мин; градиент: от 3% В до 60% В за 3,5 мин, затем до 98% В за 0,5 мин, затем 98% В в течение 1 мин, затем до 3% В за 0,2 мин, затем 3% В в течение 1,3 мин.
Способ К.
Колонка: Аа1егз иРБС ВЕН С18 2, 1,7 мкм, 1x50 мм; температура: 55°С; элюент А: вода + 0,05% РА; элюент В: АСN + 0,035% РА; скорость потока: 0,9 мл/мин; градиент: от 5% В до 95% В за 1,1 мин, затем 95% В в течение 0,6 мин, затем до 5% В за 0,1 мин, затем 5% В в течение 0,2 мин.
Способ Б.
Колонка: УМС-Раск Вркеге Н80, 4 мкм, 2,1x33 мм; температура: комнатная температура; элюент А: вода + 0,05% ТРА; скорость потока: 1 мл/мин; градиент В: метанол + 0,05 ТРА; градиент: 2% В в течение 1 мин, затем до 95% В за 4 мин, затем 95% В в течение 1,25 мин.
Способ М.
Колонка: Асциту ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1x50 мм; температура: 40°С; элюент А: вода + 0,05% РА; элюент В: АСN + 0,035% РА; скорость потока: 1,0 мл/мин; градиент: от 2% В до 100% В за 1,6 мин, затем 100% В в течение 0,5 мин, затем до 2% В за 0,4 мин, затем 2% В в течение 0,5 мин.
Способ Ν.
Колонка: Аа1егз иРБС ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1x50 мм; температура: 55°С; элюент А: вода + 0,05% РА; элюент В: АСN + 0,035% РА; скорость потока: 0,9 мл/мин; градиент: от 5% В до 95% В за 1,1 мин, затем 95% В в течение 0,6 мин, затем до 5% В за 0,2 мин, затем 5% В в течение 0,1 мин.
Способ О.
Колонка: Аа1егз ВЕН 8Ые1б КР18, 1,7 мкм, 2,1x50 мм; температура: 50°С; элюент А: вода + 0,1% РА; элюент В: АСN + 0,1% РА; скорость потока: 0,8 мл/мин; градиент: от 5% В до 6% В за 0,05 мин, затем до 100% В за 2,45 мин.
Примеры синтезов
Пример А. (Е)-1-(2,5-Дигидроксифенил)-3-(5-фторпиридин-3-ил)пропенон и 2-(5-фторпиридин-3ил)-6-гидроксихроман-4-он
2,5-Дигидроксиацетофенон (3,4 г, 22,4 ммоль), 5-фторпиридин-3-карбальдегид (3,1, 24,6 ммоль, 1,1 экв.) и ацетат аммония (2,2 г, 29,1 ммоль, 1,3 экв.) суспендировали в уксусной кислоте (100%, 70 мл) и нагревали для кипячения с обратным холодильником в течение 8 ч. Раствору давали возможность достичь комнатную температуру. Объем полученной суспензии уменьшали до половины объема при пониженном давлении. Смесь выливали на ледяную воду и осторожно нейтрализовали с помощью карбоната натрия. Водный слой промывали этилацетатом и оставшийся осадок отделяли фильтрованием. Твердый (Е)-1-(2,5-дигидроксифенил)-3-(5-фторпиридин-3-ил)пропенон (2,4 г, 42%) получали в виде коричневатого твердого вещества и применяли в реакции циклизации без дополнительной очистки. Оставшийся водный раствор экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество обрабатывали небольшим количеством дихлорметана. 2-(5-Фторпиридин-3-ил)-6-гидроксихроман-4-он получали в виде коричневого твердого вещества (2,3 г, 39%) и применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
- 44 027998 (Е)-1-(2,5-Дигидроксифенил)-3-(5-фторпиридин-3-ил)пропенон (2,4 г, 9,3 ммоль) суспендировали в метаноле (55 мл) и добавляли фторид калия (2,7 г, 46,3 ммоль, 5 экв.) и диизопропилэтиламин (1,2 г, 9,3 ммоль, 1 экв.). Смесь нагревали для кипячения с обратным холодильником в течение 8 ч и затем предоставляли ей возможность достижения комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в воде и промывали этилацетатом. Смесь фильтровали и слои разделяли. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество обрабатывали небольшим количеством дихлорметана. 2-(5-Фторпиридин-3-ил)-6-гидроксихроман-4-он получали в виде коричневого твердого вещества (2,1 г, 88%) и применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
Согласно описанной процедуре синтезировали также следующие хроманоны:
2-(6-хлорпиридин-3-ил)-6-гидроксихроман-4-он,
6-гидрокси-2-(6-метилпиридин-3-ил)хроман-4-он,
6-гидрокси-3-метил-2-фенилхроман-4-он,
2-(2-фтор-3-метоксифенил)-6-гидроксихроман-4-он,
6-гидрокси-3-метил-2-фенилхроман-4-он.
Пример В. (Е)-1-(5-Бром-2-гидроксифенил)-3-о-толилпропенон и 6-бром-2-о-толилхроман-4-он
К раствору о-толилальдегида (4,1 г, 33,7 ммоль, 1,1 экв.) и 5-бром-2-гидроксиацетофенона (6,9 г, 32,1 ммоль) в этаноле (100 мл) при комнатной температуре добавляли порошкообразный гидроксид калия (5,2 г, 93 ммоль, 5 экв.) и суспензию перемешивали при 50°С в течение 3 ч, в течение этого времени образовывался красный раствор. Раствору давали возможность достичь комнатной температуры и затем выливали его на лед. рН водной смеси регулировали до <7 при помощи водной хлористо-водородной кислоты. Полученную желтую суспензию перемешивали до тех пор, пока не образовывалось желтое твердое вещество, и осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили. Желтый (Е)-1-(5бром-2-гидроксифенил)-3-о-толилпропенон (9,6 г, 94%) применяли в реакции циклизации без дополнительной очистки.
К раствору (Е)-1-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-о-толилпропенона (9,6 г, 30,3 ммоль) в этаноле (130 мл) добавляли концентрированную водную хлористо-водородную кислоту (1,5 мл). Раствор нагревали для кипячения с обратным холодильником в течение 5 ч. После этого раствор охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный красный 6-бром-2-отолилхроман-4-он (9,5 г, 100%) применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
Согласно описанной процедуре синтезировали также следующие хроманоны:
2-(3-фторфенил)-6-гидроксихроман-4-он,
6-бром-2-(3-изопропоксифенил)хроман-4-он,
6-бром-2-(2-этилфенил)хроман-4-он,
6-гидрокси-2-тиофен-3-илхроман-4-он,
2-(2,5-дифторфенил)-6-гидроксихроман-4-он,
6-бром-2-(2,6-диметилфенил)хроман-4-он,
6-гидрокси-2-(4-метансульфонилфенил)хроман-4-он,
6-бром-2-(5-фтор-2-метилфенил)хроман-4-он,
6-гидрокси-2-пиридин-3-илхроман-4-он.
Пример С. 6-Бром-2-о-толилхроман-4-ол и 6-бром-2-о-толилхроман
К раствору 6-бром-2-о-толилхроман-4-она (11,0 г, 34,7 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли раствор аддукта боран-тетрагидрофуран (1Μ в тетрагидрофуране, 86,7 мл, 2,5 экв.). Раствор нагревали для кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и осторожно добавляли к смеси ледяной воды и 1н. водной хлористо-водородной кислоты. Водный слой экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. 6-Бром-2-о-толилхроман-4-ол получали в виде желтого масла (11,1 г, 100%) и применяли при восстановлении хромана без дополнительной очистки.
- 45 027998
К раствору 6-бром-2-о-толилхроман-4-ола (11,9 г, 37,3 ммоль) в дихлорметане (130 мл) при 0°С добавляли триэтилсилан (29,6 г, 255 ммоль, 6,8 экв.) и трифторуксусную кислоту (75 мл, 27 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили сульфатом натрия и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиент смеси этилацетат/гептан). 6Бром-2-о-толилхроман получали в виде бледно-желтого масла (7,10 г, 63%).
Согласно описанной процедуре синтезировали также следующие производные хромана:
2-(3 -фторфенил)хроман-6-ол,
6-бром-2-(3-изопропоксифенил)хроман,
6-бром-2-(2-этилфенил)хроман,
2-(6-метилпиридин-3-ил)хроман-6-ол,
2- (2,5-дифторфенил)хроман-6-ол,
6-бром-2-(2,6-диметилфенил)хроман,
6-бром-2-(4-метансульфонилфенил)хроман,
6- бром-2-(5-фтор-2-метилфенил)хроман,
2-(6-хлорпиридин-3-ил)хроман-6-ол,
2-пиридин-3 -илхроман-6-ол,
2-тиофен-3-илхроман-6-ол,
2- (5-фторпиридин-3-ил)хроман-6-ол,
7- метил-2-о-толилхроман-6-ол,
2- (2-фтор-3-метоксифенил)хроман-6-ол,
3- метил-2-фенилхроман-6-ол.
Пример Ώ. (8)-6-Бром-2-о-толилхроман
a) 3-(5-Бром-2-фторфенил)-1 -о-толилпропан-1 -он.
Гидрид натрия (60% в масле, 2,1 г, 52 ммоль) и метил-3-оксо-3-о-толилпропаноат (10 г, 52 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране и добавляли 4-бром-2-(бромметил)-1-фторбензол (15,3 г, 57 ммоль). После завершения превращения смесь гасили льдом и насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали н-гептаном. Объединенные органические слои промывали один раз насыщенным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали досуха. Полученное желтое масло растворяли в 25 мл уксусной кислоты, 25 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты и 20 мл 1,4-диоксана и нагревали для кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч до тех пор, пока анализ ЖХ/МС не показал расход исходного вещества. Добавляли 50 мл воды и 100 мл трет-бутилметилового простого эфира и продукт экстрагировали. Объединенные органические слои промывали один раз насыщенным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиент смеси гептан/этилацетат), получая при этом 11,2 г 3-(5-бром-2-фторфенил)-1-о-толилпропан-1-она в виде бесцветного масла.
b) (8)-3-(5-Бром-2-фторфенил)-1 -о-толилпропан-1 -ол.
3-(5-Бром-2-фторфенил)-1-о-толилпропан-1-он (14 г, 43,6 ммоль) разбавляли 20 мл сухого тетрагидрофурана и по каплям добавляли к раствору (-)-В-хлордиизопинокамфенилборана ((-)-ΏίρΟ, 27,96 г, 87,2 ммоль) в 100 мл сухого тетрагидрофурана при поддержании температуры между -30 и -25°С. Спустя 6 ч анализ ЖХ/МС показал полное превращение исходного вещества. Холодную смесь гасили 10 мл метанола и 10 г гидрокарбоната натрия и давали ей возможность нагреться до комнатной температуры. Растворители удаляли в вакууме и полученное желтое масло растворяли в 200 мл этилацетата и насыщенного раствора хлорида аммония. Фазы разделяли и органический слой промывали один раз 50 мл насыщенного водного раствора соли, сушили над сульфатом магния и упаривали, получая при этом 4 5 г желтого масла. Это масло очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиент смеси гептан/этилацетат), получая при этом 11,2 г (8)-3-(5-бром-2-фторфенил)-1-о-толилпропан-1-ола в виде бесцветного масла.
Отношение энантиомеров (ВЭЖХ; колонка: СЫта1се1 О1-Н, 250x4,6 мм; элюент гептан/этилацетат/метанол 20:1:1): (8):(К)=99,4:0,6.
c) (8)-6-Бром-2-о-толилхроман.
3-(5-Бром-2-фторфенил)-1-о-толилпропан-1-ол (10,5 г) растворяли в 10 мл сухого Ν-метилпирролидин-2-она и раствор по каплям добавляли к суспензии гидрида натрия (60% в масле, 1,56 г, 39
- 46 027998 ммоль) в 20 мл сухого Х-метилпирролидин-2-она при 60°С. После завершения добавления смесь перемешивали при 60°С до достижения полного расхода исходного вещества после 12 ч. Затем смесь гасили на льду насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали н-гептаном. Объединенные органические слои промывали один раз насыщенным раствором хлоридом аммония, водой и насыщенным водным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали, получая при этом 12 г прозрачного масла. Это масло очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиент смеси гептан/этилацетат), получая при этом 7,7 г (8)-6-бром-2-о-толилхромана в виде бесцветного масла.
Пример Е. 2-о-Толилхроман-6-ол
К раствору 6-бром-2-о-толилхромана (1 г, 3,3 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) при -78°С медленно добавляли н-бутиллитий (2,2М в циклогексане, 1,8 мл, 1,2 экв.) и смесь выдерживали при -78°С в течение 30 мин. Добавляли триизопропилборат (1,9 г, 2,3 мл, 9,9 ммоль, 3 экв.) и перемешивание продолжали при такой же температуре в течение 1 ч. Холодный раствор выливали в раствор этанола (1,1 мл), воды (3,0 мл) и водного гидроксида натрия (8М, 1,6 мл). К этому раствору медленно добавляли пероксид водорода (водный 35%, 0,9 мл, 3,1 экв.) при поддержании температуры <30°С. Перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение 15 мин, суспензию охлаждали до 0°С и рН регулировали до <7 при помощи водной хлористо-водородной кислоты. К полученному раствору добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия (4 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; градиент смеси этилацетат/гептан). 2-о-Толилхроман-6-ол получали в виде бледно-желтого твердого вещества (480 мг, 60%).
Согласно описанной процедуре синтезировали также следующие хроманолы:
2-(3-изопропоксифенил)хроман-6-ол,
2-(2-этилфенил)хроман-6-ол, (8)-2-о-толилхроман-6-ол,
2-(4-метансульфонилфенил)хроман-6-ол,
2-(5-фтор-2-метилфенил)хроман-6-ол,
2-(2,6-диметилфенил)хроман-6-ол.
Пример Р. 2-Пиразин-2-илхроман-6-ол
a) 6-Метоксихроман-2-он.
К раствору 5-метоксииндан-1-она (4,2 г, 25,9 ммоль) в 240 мл дихлорметана, охлажденного на ледяной бане, добавляли гидрокарбонат натрия (4,36 г, 51,8 ммоль). Порциями добавляли 3хлорпербензойную кислоту (11,61 г, 51,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при комнатной температуре на протяжении ночи. Осадок отделяли фильтрованием и промывали дихлорметаном. Фильтрат промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и сушили сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получали 6-метоксихроман-2-он (3,68 г, 80%) в виде оранжевого масла, который применяли без дополнительной очистки.
b) 6-Метоксихроман-2-ол.
Раствор 6-метоксихроман-2-она (3,66 г, 20,53 ммоль) в 300 мл дихлорметана охлаждали до -70°С и по каплям добавляли раствор диизобутилалюминийгидрида (40 мл 1М раствора в толуоле, 40 ммоль). Раствор перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем добавляли этилацетат (10 мл). После перемешивания в течение 15 мин по каплям добавляли 200 мл насыщенного раствора соли КосРе11е и смесь нагревали до комнатной температуры. Добавляли 200 мл этилацетата и смесь энергично перемешивали в течение 2 ч и затем декантировали. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат в циклогексане), получая при этом 2,90 г белых кристаллов (78%).
c) 2-(3-Г идрокси-3-пиразин-2-илпропил)-4-метоксифенол.
Раствор 2,2,6,6-тетрамепиперидина (8,5 мл, 50,4 ммоль) в 200 мл безводного тетрагидрофурана охлаждали до -30°С, по каплям добавляли н-бутиллитий (20 мл 2,5М раствора в гексане, 50 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. После охлаждения до -70°С по каплям добавляли раствор пиразина (4,0 г, 49,9 ммоль) в 50 мл безводного тетрагидрофурана. Спустя 10 мин при -70°С добавляли 6метоксихроман-2-ол (1,8 г, 10,0 ммоль) и перемешивание продолжали при -70°С в течение 1,5 ч. Реакци- 47 027998 онную смесь гасили 20 мл воды и добавляли хлористо-водородную кислоту до достижения рН 5-6. После экстракции этилацетатом органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Полученное неочищенное оранжевое масло (960 мг) применяли без дополнительной очистки.
ά) 2-(6-Метоксихроман-2-ил)пиразин.
Диэтилазодикарбоксилат (0,87 мл, 5,53 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре к смеси 2-(3-гидрокси-3-пиразин-2-илпропил)-4-метоксифенола (960 мг, 3,69 ммоль) и трифенилфосфина (1,45 г, 5,53 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при 20°С в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат в циклогексане). 2-(6Метоксихроман-2-ил)пиразин получали в виде белых кристаллов (665 мг, 74%).
е) 2-Пиразин-2-илхроман-6-ол.
Раствор 2-(6-метоксихроман-2-ил)пиразина (663 мг, 2,74 ммоль) в 50 мл безводного дихлорметана охлаждали до -10°С и по каплям добавляли раствор трибромида бора (9,6 мл 1М раствора в дихлорметане, 9,6 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли 1 мл раствора трибромида бора и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили медленным добавлением воды и спустя 10 мин нейтрализовали добавлением раствора гидрокарбоната натрия. После декантации и экстракции дихлорметаном органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (метанол в дихлорметане), 2-пиразин-2илхроман-6-ол получали в виде желтого порошка (625 мг, 100%).
Пример О. Метиловый эфир 2-(2-о-толилхроман-6-илокси)триазол-5-карбоновой кислоты
Суспензию 2-о-толилхроман-6-ола (2,5 г, 10,4 ммоль), метил-2-хлортриазол-5-карбоксилата (1,9 г, 10,6 ммоль, 1,02 экв.) и карбоната калия (1,9 г, 1,3 экв.) в диметилформамиде (30 мл) перемешивали при 50°С в течение 10 ч. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали водой, сушили сульфатом натрия и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; градиент смеси этилацетат/гептан). Продукт получали в виде бледно-желтого твердого вещества (3,87 г, 98%).
Согласно описанной процедуре синтезировали также следующие производные 2-(хроман-6илокси)тиазола:
- 48 027998
Метиловый эфир 2-(2-фенилхроман-б-илокси)триазол-5карбоновой кислоты
Метиловый эфир 4-хлор-2-(2-фенилхроман-б-илокси)триазол-5карбоновой кислоты
2-(2-Фенилхроман-б-илокси)триазол-5-карбонитрил Метиловый эфир 4-метил-2-(2-фенилхроман-б-илокси)триазол5-карбоновой кислоты
2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол-5-карбальдегид Метиловый эфир 2-(2-фенилхроман-б-илокси)-4трифторметилтиазол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-[2-(3-фторфенил)хроман-б-илокси]тиазол-5карбоновой кислоты
2-[2-(З-Фторфенил)хроман-б-илокси]тиазол-5-карбонитрил Метиловый эфир 2-[2-(4-метансульфонилфенил)хроман-билокси]тиазол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 4-метил-2-(2-о-толилхроман-б-илокси)тиазол5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-(2-пиридин-3-илхроман-б-илокси)тиазол-5карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-[2-(5-фтор-2-метилфенил)-хроман-билокси]тиазол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-[2-(2,5-дифторфенил)хроман-билокси]тиазол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-[2-( 5-фторпиридин-З-ил)хроман-6илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-[2-(2-этилафенил)хроман-б-илокси]тиазол5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-(2-тиофен-З-илхроман-б-илокси)тиазол-5карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2- [ 2- (2,б-диметилфенил)хроман-билокси]тиазол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-[2-( б-хлорпиридин-3-ил)-хроман-билокси]тиазол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-(2-пиразин-2-илхроман-б-илокси)тиазол-5карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-[2-( б-метилпиридин-3-ил)хроман-билокси]тиазол-5-карбоновой кислоты
2-(2-о-Толилхроман-б-илокси)тиазол-5-карбонитрил Метиловый эфир 2-[2-(3-изопропоксифенил)хроман-билокси]тиазол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-((3)-2-фенилхроман-б-илокси)тиазолокарбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-( (3)-2-о-толилхроман-б-илокси)тиазол-5карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-[2-(2-фтор-З-метоксифенил)хроман-билокси]тиазол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-(7-метил-2-о-толилхроман-б-илокси)тиазол5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-(З-метил-2-фенилхроман-б-илокси)тиазол-5карбоновой кислоты.
- 49 027998
Пример Н. 2-(2-о-Толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновая кислота
К раствору метилового эфира 2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты (300 мг, 0,8 ммоль) в тетрагидрофуране (5,5 мл) и метаноле (1,0 мл) при комнатной температуре добавляли раствор гидроксида лития (18,9 мг, 1,0 экв.) в воде (1,0 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в воде и лиофилизовали. Полученную белую литиевую соль 2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты (выход 100%) применяли при получении амидов 2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты без дополнительной очистки. Для получения свободной кислоты неочищенную литиевую соль растворяли в воде и полученный раствор подкисляли водной хлористо-водородной кислотой. Полученную суспензию фильтровали и осадок промывали водой. Полученную 2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5карбоновую кислоту сушили при пониженном давлении. Ее можно применять в следующей стадии без дополнительной очистки, как описано для литиевой соли.
Согласно описанной процедуре синтезировали также следующие 2-(хроман-6-илокси) тиазолкарбоновые кислоты в форме свободной кислоты или ее литиевой соли:
2-(2-Фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновую кислоту 4-Хлор-2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновую кислоту
4-Метил-2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновую кислоту
2-(2-Фенилхроман-6-илокси)-4-трифторметилтиазол-5карбоновую кислоту
2-[2-(З-Фторфенил)хроман-6-илокси]тиазол-5-карбоновую кислоту
2-[2-(4-Метансульфонилфенил)хроман-6-илокси]тиазол-5карбоновую кислоту
4-Метил-2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновую кислоту
2-(2-Пиридин-3-илхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновую кислоту
2-[2-(5-Фтор-2-метилфенил)хроман-6-илокси]тиазол-5- 50 027998 карбоновую кислоту
2-[2-(2,5-Дифторфенил)хроман-б-илокси]тиазол-5-карбоновую кислоту
2-[2-(5-Фторпиридин-З-ил)хроман-б-илокси]тиазол-5карбоновую кислоту
2-[2-(2-Этилфенил)хроман-б-илокси]тиазол-5-карбоновую кислоту
2-(2-Тиофен-З-илхроман-б-илокси)тиазол-5-карбоновую кислоту
2-[2-(2,б-Диметилфенил)хроман-б-илокси]тиазол-5-карбоновую кислоту
2-[2-(б-Хлорпиридин-З-ил)хроман-б-илокси]тиазол-5карбоновую кислоту
2-(2-Пиразин-2-илхроман-б-илокси)тиазол-5-карбоновую кислоту
2-[2-(3-Изопропоксифенил)хроман-б-илокси]тиазол-5карбоновую кислоту
2-((3)-2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол-4-карбоновую кислоту 2-((3)-2-о-Толилхроман-б-илокси)тиазол-5-карбоновую кислоту
2-[2-(2-Фтор-З-метоксифенил)хроман-б-илокси]тиазол-5карбоновую кислоту
2-(7-Метил-2-о-толилхроман-б-илокси)тиазол-5-карбоновую кислоту
2-(З-Метил-2-фенилхроман-б-илокси)тиазол-5-карбоновую кислоту
Пример I. (2-Гидроксиэтил)амид 2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-кабоновой кислоты
К раствору литиевой соли 2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,27 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (72 мг, 0,38 ммоль, 1,4 экв.), 1-гидроксибензотриазол (51 мг, 0,38 ммоль, 1,4 экв.) и М метилморфолин (68 мг, 0,67 ммоль, 2,5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли этаноламин (25 мг, 0,40 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивание продолжали в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали разбавленным водным раствором карбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель градиент смеси этилацетат/метанол). Нужное соединение получали в виде белого порошка (43 мг, 39%).
Пример К. [2-(2-о-Толилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметиламин
К раствору 2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбонитрила (2,3 г, 6, 6 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли водную суспензию никеля Ренея (приблизительно 500 мг) и полученную суспензию энергично перемешивали в атмосфере водорода (атмосферное давление) в течение 1 ч (контроль ТСХ) при 45°С. Суспензию фильтровали через целитный слой и фильтровальный осадок промывали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и растворитель удаляли при
- 51 027998 пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиент смеси этилацетат/метанол). [2-(2-о-Толилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметиламин получали в виде бледно-желтого масла (834 мг, 36%).
Пример Ь. [2-(2-о-Толилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]амид изоксазол-5-карбоновой кислоты
К раствору [2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил] амина (150 мг, 0,43 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (114 мг, 0,60 ммоль, 1,4 экв.), 1-гидроксибензотриазол (81 мг, 0,60 ммоль, 1,4 экв.) и Ν-метилморфолин (107 мг, 1,07 ммоль, 2,5 экв.) и изоксазол-5-карбоновую кислоту (72 мг, 0,64 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали в течение 16 ч, затем разбавляли водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали разбавленным водным раствором карбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиент смеси этилацетат/метанол). [2-(2-о-Толилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]амид изоксазол-5-карбоновой кислоты (112 мг, 59%) получали в виде белого твердого вещества.
Пример М. [2-(2-Фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]пиридин-4-илметиламин
К суспензии 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбальдегида(54 мг, 0,13 ммоль) и пиридин-4илметиламина (17 мг, 0,16 ммоль, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл) при 0°С добавляли цианоборогидрид натрия (связь с полимером, 2,19 мМ/г, 137 мг, 0,30 ммоль, 2,3 экв.) и смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент смеси вода/ацетонитрил (+0,1% трифторуксусной кислоты)), получая при этом 30 мг (42%) [2-(2фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]пиридин-4-илметиламина в форме его соли с трифторуксусной кислотой.
Пример Ν. [2-(2-Фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]амид 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4сульфоновой кислоты
мг хлорангидрида 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты (0,16 ммоль, 1,2 экв.) взвешивали в реакционной колбе и растворяли в сухом тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли 44 мг [2-(2фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]амина (0,13 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (3 мл) и добавляли 30 мг триэтиламина (0,3 ммоль, 2,3 экв.), колбу промывали струей аргона, закрывали винтовым колпачком и встряхивали на протяжении ночи при 40°С. Добавляли 0,008 мл трис-(2-аминоэтил)амина в 0,5 мл тетрагидрофурана, смесь встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем упаривали. Остаток растворяли в 2 мл смеси диметилформамид/трифторуксусная кислота (19:1), фильтровали и подвергали очистке препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент смеси вода/ацетонитрил (+0,1% трифторуксусной кислоты)). [2-(2-Фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]амид 1,3,5триметил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты получали в виде белого твердого вещества (42 мг, 63%).
Пример О. Двунатриевая соль моно-(2-{[2-((8)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбонил]амино}этилового) эфира фосфорной кислоты
а) 2-{[2-((8)-2-о-Толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбонил]амино}этиловый эфир дибензилового эфира фосфорной кислоты.
К суспензии (2-гидроксиэтил)амида 2-((8)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты
- 52 027998 (1 г, 2,44 ммоль) и тетразола (222 мг, 3,17 ммоль, 1,3 экв.) в дихлорметане (14 мл) и ацетонитриле (14 мл) при 0°С добавляли дибензил-Ы,Ы-диизопропилфосфорамидит (1,01 г, 2,92 ммоль, 1,2 экв.) и смесь перемешивали при 0°С в течение 70 мин. К полученному раствору в виде одной порции добавляли 3хлорпербензойную кислоту (65%, 776 мг, 2,92 ммоль, 1,2 экв.) и энергичное перемешивание при 0°С продолжали в течение 10 мин. Смесь разбавляли дихлорметаном и органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида аммония. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат). 2-{[2-((8)-2-о-Толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбонил]амино}этиловый эфир дибензилового эфира фосфорной кислоты получали в виде бесцветного масла (1,30 г, 80%).
Ь) Двунатриевая соль моно-(2-{[2-((8)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбонил]амино}этилового) эфира фосфорной кислоты.
2-{[2-((8)-2-о-Толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбонил]амино}этиловый эфир дибензилового эфира фосфорной кислоты (1,3 г, 1,95 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл) и добавляли палладий на угле (10% Ρά, 54% воды, 1,3 г). Суспензию энергично перемешивали в атмосфере водорода. Смесь фильтровали и фильтровальный осадок промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт подвергали очистке препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент смеси вода/ацетонитрил (+0,1% трифторуксусной кислоты)). Полученный моно-(2-{[2-((8)2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбонил]амино}этиловый) эфир фосфорной кислоты суспендировали в воде и превращали в двунатриевую соль добавлением 2 экв. водного 0,5Ν раствора гидроксида натрия. Полученный водный раствор лиофилизовали, получая при этом двунатриевую соль моно-(2-{[2((8)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбонил]амино}этилового) эфира фосфорной кислоты (460 мг, 44%).
По аналогии с процедурами, описанными выше в примерах синтеза, получали соединения примеров формулы I, перечисленные в табл. 1. В табл. 1 № пр. означает номер соединения примера; ЖХ/МС означает описанный выше способ ЖХ/МС, который применяли при характеризации посредством ВЭЖХ и МС соединения примера; Μδ означает массовое число (в атомных единицах массы) пика молекулярного иона или родственного иона, такого как М+1, в масс-спектре в случае соли родительского соединения, т.е. свободной кислоты или основания; К! означает время удерживания ВЭЖХ (в минутах); и ЫСХ1гу 1С50 означает величину 1С50 для ингибирования ЫСХ1 в обратном типе переноса, определенную в анализе ингибирования притока Са2+ в клетки (обратный тип переноса), описанном ниже (в мкМ).
Таблица 1
Соединения формулы I примеров
№ пр. Название соединения ЖХ/ МС МС Кб ΤΌΧΙτν 1С50
1 (1-Этил-1Н-пиразол-4-илметил)амид 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты А 461 4,97 0,3
2 (6,7-Дигидро-5Н-пирроло[2,Ιο] [1,2,4]-триазол-3-илметил)амид 2- (2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты В 474,21 2,15 0,3
3 (2-Этил-2Н-пиразол-3-илметил)амид 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты С 461,29 5, 02 0,4
4 (Пиридин-4-илме тил)амид 2-(2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты В 444,17 2,11 0,3
5 (2-Метил-2Н-пиразол-3-илметил)амид 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты В 447,17 2,4 0,4
б (1-Пиридин-4-илэтил)амид 2-(2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты С 458,27 4, 02 0,4
7 [2-(4-Метилтиазол-5-ил)этил]амид 2- (2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты В 478,14 2,29 0,3
8 [1-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4- ил)этил]амид 2-(2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты С 475,23 4,9 0, 8
9 (2-Ме тилпиридин-4-илме тил)амид 2 - (2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты В 458,18 2,13 0, 8
10 (2-Метоксипиридин-4-илметил)амид 2- (2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты В 474,14 2,38 0, 6
11 (2-Аминопиридин-4-илметил)амид 2- (2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты ϋ 459 1,13 0,4
12 (2-Аминопиридин-4-илметил)амид 2- [2- ( 3-фторфенил)хроман-6- илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты ϋ 477 1,14 0,2
- 53 027998
13 Гидрохлорид (1-пиридин-4- илэтил)амида 2—[2— (3 — фторфенил)хроман-6-илокси]тиазол-5- карбоновой кислоты ϋ 476 1,14 0,3
14 (1,5-Диметил-1Н-пиразол-4- илметил)амид 2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты С 461,33 4,75 0,3
15 Гидрохлорид Ν-[2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5- илметил]никотинамида ϋ 444 1,16 0, 1
16 Гидрохлорид Ν-[2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-илметил]-2-пиридин- 3-илацетамида ϋ 458 1,08 0, 1
17 Гидрохлорид ( [1,2,4]триазоло[4,3 — а]пиридин-3-илметил)амида 2-[2 - (3- фторфенил)хроман-6-илокси]тиазол-5- карбоновой кислоты ϋ 502 1,2 0,2
18 Гидрохлорид (пиридин-4- илметил)амида 2-[2— (3 — фторфенил)хроман-6-илокси]тиазол-5- карбоновой кислоты ϋ 462 1,13 0,2
19 Гидрохлорид Ν-[2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-илметил]-2-пиридин- 2-илацетамида ϋ 458 1,09 0, 1
20 Гидрохлорид (6,7-дигидро-5Н- пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3- илметиламида 2—[2—(3— фторфенил)хроман-6-илокси]тиазол-5- карбоновой кислоты ϋ 492 1,15 0,2
21 (2-Метилпиримидин-4-илметил)амид 2- (2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты С 459,69 4, 64 0, 1
22 [(3)-1-(6-Метоксипиридин-З- ил)пропил]амид 2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты Ε 502,15 1,86 0,4
23 [1-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-4- ил)этил]амид 2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты Ε 475,17 1,73 0, 8
24 (Изоксазол-5-илметил)амид 2-(2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Ε 434,12 1,77 0, 1
25 (2-Пирролидин-1-илпиридин-4- илметил)амид 2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты Е 513, 17 1, 6 0,4
26 Ме тил-(2-пирролидин-1-илпиридин-4- илметил)амид 2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты Е 527,21 1, 61 0,3
27 [(К)-1-(6-метоксипиридин-З- ил)пропил]амид 2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты Е 502,17 1,86 0,3
28 (2-Морфолин-4-илпиридин-4- илметил)амид 2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты Е 529, 19 1,57 0,2
29 (2-Диме тиламинопиридин-4- илметил)амид 2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты Е 487,17 1,57 0, 1
30 Гидрохлорид (пиридин-4- илметил)амида 2-(2-фенилхроман-6- илокси)-4-трифторметилтиазол-5- карбоновой кислоты Е 512 1,21 0,3
31 [1-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4- ил)этил]амид 2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты С 475,31 3, 15 1, 0
32 (Пиримидин-4-илметил)амид 2-(2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты С 445,27 3, 4 0, 6
33 (4,6-Диметилпиримидин-2- илметил)амид 2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты С 473,26 3,54 0,2
34 [2-(3,5-Диметилизоксазол-4- ил)этил]амид 2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты С 476, 27 3, 82 0,2
35 ([1,2,4]Триазоло[4,3-а]пиридин-3- илметил)амид 2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты С 484,27 3,27 0, 6
36 (Пиридин-4-илме тил)амид 2-((3)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты ϋ 444 1,12 0, 1
37 (Пиридин-4-илметил)амид 2 - ( (К)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты С 444,35 3, 89 0,2
- 54 027998
38 [3-(3,5-Диметилизоксазол-4- ил)пропил]амид 2-(2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты С 490,26 3, 95 0, 3
39 (2-Хлорпиридин-4-илметил)амид 2- (2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты С 478,21 3, 89 0, 3
40 (З-Хлорпиридин-4-илметил)амид 2- (2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Н 478,2 1,29 0, 4
41 (Имидазол[1,2-а]пиридин-2- илметил)амид 2-(2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты С 483,25 3, 05 5, 0
42 (2-Гидроксипиридин-4-илме тил)амид 2-(2-фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты н 460, 19 1, 18 0, 2
43 Гидрохлорид Ν-[2-(2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-илметил]-2-пиридин- 4-илацетамида ϋ 458 1,08 0, 3
44 Гидрохлорид Ν-{2-[2-(3- фторфенил)хроман-б-илокси]тиазол-5- илметил)никотинамида Ό 462 1, 17 0, 2
45 Гидрохлорид КГ—[2— [2— (3 — фторфенил)хроман-б-илокси]тиазол-5- илметил)-2-пиридин-З-илацетамида ϋ 476 1, 1 о, 1
46 Гидрохлорид Ν-{2-[2-(3- фторфенил)хроман-6-илокси]тиазол-5- илметил)-2-пиридин-4-илацетамида ϋ 476 1, 1 о, 2
47 Гидрохлорид [2-(2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-илметил]амида пиридин-3-сульфоновой кислоты ϋ 480 1,31 о, 1
48 [2- (2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]амид изоксазол-5- карбоновой кислоты С 434,67 5 01
49 (Изоксазол-5-илметил)амид 2- [ 2— ( 3 — фторфенил)хроман-б-илокси]тиазол-5- карбоновой кислоты- Г 452 4, 62 о, ι
50 Гидрохлорид [2-(2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-илметил] амид 1- метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты ϋ 1,3 483 о, 2
51 (1,5-Диметил-1Н-пиразол-4- илметил)амид 2-[2-13- фторфенил)хроман-б-илокси]тиазол-5- карбоновой кислоты ϋ 479 1,28 0,2
52 [ (3)-1-(4-Циклопропилтиазол-2- ил)этил]амид [2-(2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-карбоновой кислоты Ь 504,13 4,75 0,4
53 [ (3)-1-(4-Изопропилтиазол-2- ил)этил]амид [2-(2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-карбоновой кислоты Ь 506,13 4,77 0,7
54 ( (3)-1-Тиазол-2-илэтил)амид [2- (2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты ь 464, 1 4, 47 0,2
55 Гидрохлорид (пиридин-4- илметил)амида 2-(5-хлор-2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты I 478 1,31 1,2
56 Гидрохлорид (2-метилпиримидин-4- илметил)амида 2—[2—(3— фторфенил)хроман-б-илокси]тиазол-5- карбоновой кислоты ϋ 477 1,28 0,2
57 С-[2-(2-Фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-ил]метиламин с о, ι
58 Гидрохлорид (изоксазол-5- илметил)амида 2-(2-пиридин-З- илхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты I 435 0, 97 0, 6
59 Гидрохлорид (пиридин-4- илметил)амида 4-метил-2-(2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты с 458,31 3, 99 о, 1
60 Гидрохлорид (пиридин-4- илметил)амида 2-(2-тиофен-З- илхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты I 450 1, 15 о, 1
61 Гидрохлорид (2-пиридин-4- илэтил)амида 2-(2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-карбоновой кислоты ϋ 458 1, 11 0,2
62 (1,5-Диметил-1Н-пиразол-4- илметил)амид 2-((3)-2-фенилхроман- б-илокси) тиазол-5-карбоновой кислоты ϋ 461 1,29 0, 3
63 (1,5-Диметил-1Н-пиразол-4- илметил)амид 2-((К)-2-фенилхроман- 6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты ϋ 461 1,29 0, 6
64 б-Метил-Ν-[2-(2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-илметил]никотинамид Н 458,42 1,27 1,3
65 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 3,5- диметилизоксазол-4-карбоновой кислоты Н 462,41 1,33 0,2
66 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 2,5-диметил-2Н- пиразол-3-карбоновой кислоты Н 461,44 1,33 0, 6
67 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 1,3,5-триметил-1Н- пиразол-4-карбоновой кислоты Н 475,45 1,29 0,3
68 2-Хлор-Ы-[2-(2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5- илметил]изоникотинамид Н 478,36 1,36 0, 8
69 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 4-метилоксазол-5- карбоновой кислоты Н 448,38 1,31 0,5
70 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 2-этил-2Н-пиразол-3- карбоновой кислоты Н 461,43 1,34 0,3
71 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 1,5-диметил-1Н- пиразол-4-карбоновой кислоты Н 461,43 1,28 0,7
72 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 1-этил-1Н-пиразол-3- карбоновой кислоты Н 461,42 1,29 0,3
73 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 2-метилтиазол-4- карбоновой кислоты Н 464,35 1,35 0,3
74 2-(З-Метилпиразол-1-ил)-Ν-[2-(2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- илметил]ацетамид Н 461,45 1,3 0,3
75 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 3,4,5,б-тетрагидро- 2Н-[1,2']бипиридинил-4'-карбоновой кислоты Н 527,12 1,3 9, 8
76 2-Метокси-КГ- [2- (2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5- илметил]изоникотинамид Н 474,41 1,35 5, 6
77 2-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-Ν-[2- (2-фенилхроман-6-илокси]тиазол-5- илметил]ацетамид Н 476,42 1,31 0,4
78 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси]тиазол- 5-илметил]амид 2,4-диметилоксазол- 5-карбоновой кислоты Н 462,38 1,31 0,3
79 Ν-[2-(2-Фенилхроман-б- илокси) тиазол-5- илметил]изоникотинамид Н 444,38 1,27 0,2
80 З-Хлор-Ν-[2-(2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5- илметил]изоникотинамид Н 478,34 1,32 0,2
81 3-Φτορ-Ν-[2-(2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5- илметил]изоникотинамид Н 462,37 1,32 1,1
82 2-Метил-Ы-[2-(2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5- илметил]изоникотинамид Н 458,43 1,26 0,4
83 2-Морфолин-4-ил-Ы-[2-(2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- илметил]изоникотинамид Н 529,47 1,31 2,1
84 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]амид З-метилизоксазол-5- карбоновой кислоты Н 448,36 1,33 0,3
85 2-Амино-Ы-[2-(2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5- илметил]изоникотинамид Н 459, 4 1, 12 10, 9
86 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 2-метил-2Н-пиразол- 3-карбоновой кислоты Н 447,39 1,32 0,3
87 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]амид пиримидин-2- карбоновой кислоты Н 445,39 1,27 0,4
88 2-Гидрокси-Ы-[2-(2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5- илметил]изоникотинамид Н 460,32 1,23 5, 0
89 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]амид пиримидин-4- карбоновой кислоты Н 445, 4 1,31 0,2
- 56 027998
90 Ν-[2-(2-Фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-илметил]-3-пиразол- 1-илпропионамид Н 461,44 1,28 0, 6
91 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 2,6- диметилпиримидин-4-карбоновой кислоты Н 473,44 1,36 5, 3
92 Ν-[2-(2-Фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-илметил]-2-пиразол- 1-илацетамид Н 447,42 1,28 1,1
93 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 1-этил-1Н-пиразол-3- карбоновой кислоты Н 461,44 1,33 0,5
94 3-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-Ν-[2- (2-фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- илметил]пропионамид Н 490,46 1,31 0, 9
95 2-(2,5-Диоксоимидазолидин-1-ил)-Ν- [2-(2-фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]ацетамид Н 479, 3 1,19 0, 6
96 (Пиридин-4-илметил)амид 2-[2- ( 3- изопропоксифенил)хроман-б- илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты Н 502,48 1,12 0, 8
97 [2-(3,5-Диметилизоксазол-4- ил)этил]амид 2—[2— (3 — изопропоксифенил)хроман-б- илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты Н 534,35 1,39 1,2
98 Гидрохлорид (пиридин-4- илметил)амида 4-метил-2-((5)-2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты ϋ 458 1, 13 0,3
99 Бутилметил-[2-(2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-илметил]амин σ 409,34 4,99 0,7
100 (2К,63)-2,б-Диметил-4-[2-(2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- илметил]морфолин Η 437,34 1,19 1,0
101 Изобутил-[2-(2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-илметил]амин Η 395,29 1,16 0,4
102 1- Метил-4-[2-(2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-илметил]пиперазин- 2- он Η 436, 3 1,26 0,4
103 Циклопропил-[2-(2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-илметил]амин Η 379,26 1,13 0,2
104 2-(2-Фенилхроман-б-илокси)-5- пирролидин-1-илметилтиазол Н 393,29 1, 13 0,4
105 [2- (2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]-(1,2,2- триметилпропил)амин Н 423,33 1, 19 0,8
106 (1-Этилпропил)-[2-(2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-илметил]амин Н 409, 3 1, 17 0,5
107 [2- (2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]-(2,2,2-трифторэтил)амин Н 421,24 1,39 0,2
108 3-[2-(2-Фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-илметил]-3- азабицикло[3.2.2]нонан Н 447,37 1, 19 1,4
109 4,4-Дифтор-1-[2-(2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-илметил]пиперидин Н 443,28 1,28 0,7
110 Циклобутил-[2-(2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-илметил]амин Н 393,28 1, 14 0,2
111 (З-Метилизоксазол-5-ил)-[2-(2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- илметил]амин Н 420,26 1,28 0,8
112 (1,1-Диметилпропил)-[2-(2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- илметил]амин Н 409,31 1, 15 0,3
113 Изопропил-[2-(2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-илметил]амин Н 381,27 1, 13 0,3
114 (2-Метоксиэтил)-[2-(2-фенилхроман- б-илокси) тиазол-5-илметил]амин Н 397,28 1, 13 0,2
115 (З-Метилбутил)-[2-(2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-илметил]амин Н 409,29 1,4 0, 6
116 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]пропиламин Н 381,25 1, 13 0,2
117 4-[2-(2-Фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-илметил]морфолин Н 409,26 1, 14 0,3
118 трет-Бутил-[2-(2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-илметил]амин Н 395,26 1, 13 0,4
119 Диметил-[2-(2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-илметил]амин Н 367,23 1, 11 0,4
120 Циклопропилметил-[2-(2-фенилхроман- б-илокси) тиазол-5-илметил]амин Н 393, 1 1, 02 0,3
121 7- [2-(2-Фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-илметил]-7- азабицикло[2.2.1]гептан σ 419,34 3,76 0, 6
- 57 027998
122 1-Метил-4-[2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-илметил]пиперазин Н 422,33 1,14 0, 8
123 [2-(2-Фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 4-метил-З,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин-7-сульфоновой кислоты Н 550,3 1,36 1, 1
124 [2-(2-Фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5- илметил]амид 2-метилбензотиазол- 6- сульфоновой кислоты Н 550,24 1,35 0, 9
125 [2-(2-Фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 1,3,5-триметил-1Н- пиразол-4-сульфоновой кислоты Н 511,29 1,31 9, 2
126 [2-(2-Фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 2,4-диметилтиазол-5- сульфоновой кислоты Н 514,25 1,34 0, 6
127 [2-(2-Фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 2,З-диметил-ЗН- имидазол-4-сульфоновой кислоты Н 497,3 1,22 1, 1
128 [2-(2-Фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 2-метил-2Н-пиразол- 3-сульфоновой кислоты Н 483,26 1,32 0,3
129 [2-(2-Фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 1-метил-1Н-пиразол- 4-сульфоновой кислоты Н 483,24 1,29 0, 9
130 [2-(2-Фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 1-изопропил-5-метил- 1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты Н 525,31 1,35 0,7
131 [2-(2-Фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 3,5-диметил-1Н- пиразол-4-сульфоновой кислоты Н 497,24 1,27 23, 8
132 [2-(2-Фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 1-этил-1Н-пиразол-4- сульфоновой кислоты Н 497,27 1,31 0,3
133 [2-(2-Фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-илметил]амид 1,5-диметил-1Н- пиразол-4-сульфоновой кислоты Н 497,26 1,3 0,4
134 2-(2-Фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- илметил]пиридин-4-илметиламин Н 430,29 1, 1 0,2
135 (5-Метилпиразин-2-илметил)-[2-(2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- илметил]амин Н 445,32 1,13 0,5
136 [2-(З-Метилпиразол-1-ил)этил]-[2- (2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- илметил]амин Н 447,33 1,16 0,5
137 (1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)- [2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-илметил]амин Н 447,33 1,12 0,4
138 (1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)- [2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-илметил]амин Н 447,33 1,12 0,3
139 (1-Этил-3-метил-1Н-пиразол-4- илметил)-[2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-илметил]амин Н 461,36 1,13 0,5
140 (5-Метилизоксазол-З-илметил)-[2-(2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- илметил]амин Н 434,3 1, 15 0,2
141 (2,5-Диметил-2Н-пиразол-3-илметил)- [2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-илметил]амин Н 447,33 1,13 0,4
142 [2-(2-Фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-илметил]-(З-пиразол-1- илпропил)амин Н 447,36 1,13 0,3
143 (4,6-Диметилпиримидин-2-илметил)- [2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-илметил]амин Н 459,35 1,15 0,5
144 (6,7-Дигидро-5Н-тиазоло[3,2- а]пиримидин-3-илметил)-[2-(2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- илметил]амин Н 491,33 1,11 0, 8
145 (2-Морфолин-4-илпиридин-3-илме тил)- [2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-илметил]амин σ 515,32 3, 7 0, 9
146 (2-Метил-2Н-пиразол-3-илметил)-[2- (2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- илметил]амин 433,32 1,12 0,2
147 (1,5-Диметил-1Н-пиразол-3-илметил)- [2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-илметил]амин н 447,35 1,14 0,3
148 [1-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4- ил)этил]-[2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-илметил]амин н 461,36 1, 12 0,4
149 [2-(2-Фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-илметил]-(2-пиразол-1-илэтил)амин н 433,32 1,14 0,3
- 58 027998
150 [2-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)этил]- [2-(2-фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]амин Н 461,37 1,17 0, 8
151 [2-(4-Метилтиазол-2-ил)этил]-[2-(2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- илметил]амин Н 464,32 1,16 0,4
152 (3,5-Диметилизоксазол-4-илметил)- [2-(2-фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил]амин Н 448,31 1, 14 0,3
153 [3-(3,5-Диметилизоксазол-4- ил)пропил]-[2-(2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-илметил]амин Н 476,36 1,15 0,5
154 4-({[2-(2-Фенилхроман-б- илокси)тиазол-5- илметил]амино}метил)пиридин-2-ол Н 446, 3 1, 08 0,3
155 4- ( { [2-(2-Фенилхроман-б- илокси)тиазол-5- илметил]амино}метил)пиридин-2- иламин Н 445,31 1, 04 0,4
156 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илметил][1,2,4]триазоло[4,3- а]пиридин-3-илметиламин Н 470,34 1,15 0,4
157 5-({[2-(2-Фенилхроман-б- илокси)тиазол-5- илме тил]амино}ме тил)пиридин-2- карбонитрил Н 455, 3 1,16 0,2
158 Имидазо[2,1-Ь]тиазол-б-илметил-[2- (2-фенилхроман-б-илокси)тиазол-б- илметил] амин Н 475,29 1,14 0,3
159 Изоксазол-5-илметил-[2-(2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-б- илметил] амин Н 420,28 1,15 0, 1
160 З-Метилизоксазол-5-илметил-[2-(2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-б- илметил] амин Н 434,3 1,16 0,2
161 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-илме тил]пиримидин-4-илме тиламин Н 431,29 1,12 0,3
162 (2-Морфолин-4-илпиридин-4-илме тил)- [2-(2-фенилхроман-б-илокси)тиазол- б-илметил] амин Н 515, 4 1,13 0,4
163 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- б-илметил] амид 1,2-диметил-1Н- имидазол-4-сульфоновой кислоты Н 497,3 1,26 0,4
164 2-(З-Метил-2,5-диоксоимидазолидин- 1-ил)-Ν-[2-(2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-илметил]ацетамид Н 493,26 1,25 0,7
165 2-(2-Оксопирролидин-1-ил)-Ν-[2-(2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-б- илметил] ацетамид Н 464,26 1,25 0,5
166 (Изоксазол-5-илметил)амид 4-метил- 2-(2-фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты М 448 1,31 0,3
167 Гидрохлорид (2-хлорпиридин-4- илметил)амида 4-метил-2-(2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты М 492 1,39 0,5
168 (Изоксазол-5-илметил)амид 4-метил- 2- ( (3)-2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-карбоновой кислоты С 448,29 5, 14 0,2
169 Гидрохлорид (2-пиридин-4- илэтил)амида -метил-2-((3)-2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты М 472 1, 01 0,3
170 Гидрохлорид (2-пиридин-4- илэтил)амида 4-метил-2-(2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты М 472 1,02 0,3
171 (Изоксазол-5-илметил)амид 2- ( (3) - (2-фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты С 434,27 5, 05 0, 1
172 (Изоксазол-5-илметил)амид 2- ( (К)-2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты М 434 1,28 0,4
173 [2-(3,5-Диметилизоксазол-4- ил)этил]амид 2-[2— (3 — гидроксифенил)хроман-б- илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты Н 492,32 1,22 2,3
174 Гидрохлорид (пиридин-4- илметил)амида 2—[2— (3 — гидроксифенил)хроман-б- илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты Н 460,24 1,07 0, 8
- 59 027998
175 2-( (К)-З-Гидроксипирролидин-1-ил) - Ν-[2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-илметил]ацетамид Н 466,16 0, 99 0,4
176 [2-(3,5-Диметилизоксазол-4- ил)этил]амида 2-(2-о-толилхроман-6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты Н 490,16 1,26 0,4
177 Гидрохлорид (пиридин-4- илметил)амида 4-хлор-2-(2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты ϋ 0,3
178 Гидрохлорид (2-хлорпиридин-4- илметил)амида 4-метил-2-( ( 3)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты ϋ 0,4
179 (Пиридин-4-илметил)амид 2-(2-о- толилхроман- 6-илокси) тиазол-5- карбоновой кислоты Η 458,07 1,08 0,5
180 Этиловый эфир (3)-2-{[2-((3)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}пропионовой кислоты Η 453,26 1,36 0,2
181 Метиловый эфир {[2-((3)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}уксусной кислоты Η 425,22 1,31 0,2
182 Метиловый эфир 2-метил-2-{[2-((3)- 2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}пропионовой кислоты Η 453,25 1,35 0, 6
183 Метиловый эфир (3)-З-метил-2-{[2- ((3)-2-фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-карбонил]амино}пентановой кислоты Η 481,34 1,41 1,2
184 Метиловый эфир ( К.)-2-{ [ 2-( ( 3 )-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}пропионовой кислоты Η 439,25 1,34 0,4
185 Метиловый эфир (3)-1-[2-( (3)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты Η 465,11 1,24 0,5
186 Этиловый эфир (3)-З-метил-2-{[2- ((3)-2-фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-карбонил]амино}масляной кислоты Η 481,35 1,42 0,7
187 Метиловый эфир 1-{ [2-( ( 3)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты Н 479,31 1,38 0, 6
188 Этиловый эфир 1-{[2-((3)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}циклопропанкарбоновой кислоты Н 465,31 1,35 0, 6
189 Этиловый эфир (1К,23)-2-{[2-((3)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}циклогексанкарбоново й кислоты Н 507,38 1,43 0, 6
190 {Метил-[2-((3)-2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5- карбонил]амино}уксусная кислота Н 425,26 1,27 0, 9
191 ( 3)—2—{ [2—( (3)-2-Фенилхроман-6- илокси)тиазол-5- карбонил]амино}пропионовая кислота Н 425,26 1,28 0, 6
192 {[2-((3)-2-Фенилхроман-6- илокси)тиазол-5- карбонил]амино}уксусная кислота Н 411,25 1,25 0,5
193 2-Метил-2-{[2-((3)-2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5- карбонил]амино}пропионовая кислота Н 439,12 1, 18 0, 6
194 (К)-2-{[2-((3)-2-Фенилхроман-6- илокси)тиазол-5- карбонил]амино}пропионовая кислота Н 425,12 1, 16 0,7
195 1-{[2-((3)-2-Фенилхроман-6- илокси)тиазол-5- карбонил]амино}циклопентанкарбоновая кислота Н 465,12 1,21 0,7
196 (3)-З-Метил-2-{[2-((3)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}пентановая кислота Н 467,17 1,24 0,5
197 (3)-З-Метил-2-{[2-((3)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}масляная кислота Н 453,14 1,21 0, 6
198 {4- [2- ( (3)-2-Фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-карбонил]пиперазин- 1-ил}уксусная кислота Н 480,16 1, 05 1/3
- 60 027998
199 1-{ [2- ((5)-2-Фенилхроман-б- илокси)тиазол-5- карбонил]амино}циклопропанкарбоновая кислота Н 437,1 1,16 1,0
200 (1К,25)-2-{[2-((5)-2-Фенилхроман-6- илокси)тиазол-5- карбонил]амино}циклогексанкарбоновая кислота Н 479,16 1,23 0,4
201 ((5)-2-Гидрокси-1-фенилэтил)амид 2- ((5)-2-фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-карбоновой кислоты Н 473,26 1,33 0,3
202 ((15,25)-2-Гидрокси-1- гидроксиметилпропил)амид 2-((5)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Н 439,13 1,12 0,2
203 ((5)-1-Гидроксиметил-2- метилпропил)амид 2-((5)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Н 439,28 1,32 0,4
204 (2-Гидроксиэтил)амид 2-((5)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Н 397,03 1,14 0, 1
205 ((5)-2-Гидроксиметилпирролидин-1- ил)-[2-( (5)-2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-ил]метанон Н 437,27 1,3 0,3
206 (1-Циклопропил-З- гидроксипропил)амид 2-((5)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Н 451,29 1,32 0,3
207 ((1К,2К)-2- Гидроксициклогексилметил)амид 2- ((5)-2-фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-карбоновой кислоты Н 465,14 1,25 0,5
208 ((15,25)-1-Гидроксиметил-2- метилбутил)амид 2-((5)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Н 453,15 1,24 0,4
209 ( (1К, 2К)-1-Гидроксиметил-2- метилбутил)амид 2-((5)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Н 453,29 1,35 0,3
210 Изоксазол-5-илметил-[2-((5)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- илметил]амин 0 420 1,17 0, 1
211 (2-Хлорпиридин-4-илметил)амид 2- (2- тиофен-3-илхроман-6-илокси)тиазол- 5-карбоновой кислоты Г 484 4,7 0, 4
212 (Изоксазол-5-илметил)амид 2-(2- тиофен-3-илхроман-6-илокси)тиазол- 5-карбоновой кислоты Г 440 4,45 0, 3
213 Гидрохлорид (4-метилпиперазин-1- ил)-[2-((5)-2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-ил]метанона Г 436 4,4 0, 8
214 Морфолин-4-ил-[2-( (5)-2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- ил]метанон Е 423 4,57 0, 5
215 (2-Хлорпиридин-4-илметил)амид 2- (2- о-толилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Ъ 492,2 4,7 1, 0
216 [2-(2-0ксоимидазолидин-1- ил)этил]амид 2-(2-о-толилхроман-б- илокси) тиазол-5-карбоновой кислоты Ъ 479,29 4,35 0, 3
217 (Изоксазол-5-илметил)амид 2-[2- (2,5-дифторфенил)хроман-б- илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты 0 470 1, 83 0,2
218 Метиловый эфир 2-метил-3-фенил-2- {[2-((5)-2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5- карбонил]амино}пропионовой кислоты Н 529,09 1,31 2,5
219 Этиловый эфир (5)-З-фенил-2-{[2- ((5)-2-фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-карбонил]амино}пропионовой кислоты Н 529,08 1,31 4, 8
220 Метиловый эфир (5)-3,З-диметил-2- {[2-((5)-2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5- карбонил]амино}масляной кислоты Н 481,13 13 0, 6
221 Метиловый эфир 1-(2-((5)-2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбонил]-4-трифторметилпирролидин- 3-карбоновой кислоты Н 533,04 1,27 0, 3
222 Метиловый эфир (1К,25,55)-3-[2- ((5)-2-фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-карбонил]-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоновой кислоты Н 477,09 1,25 0, 9
223 Метиловый эфир (5)-4,4-диметил-1- [2-((5)-2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5- карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты Н 493,25 1,41 1,3
224 Метиловый эфир 4-метил-1-[2-( (5)-2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбонил]пирролидин-3-карбоновой кислоты Н 479,22 1,37 0,3
225 Метиловый эфир З-метил-1-[2-( (5)-2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбонил]пирролидин-3-карбоновой кислоты Н 479,25 1,37 0,5
226 Метиловый эфир (2К,35)-2-гидрокси- 5-метил-З-{[2-((5)-2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5- карбонил]амино}гексановой кислоты Н 511,29 1,38 0,7
227 Этиловый эфир (35,45)-5- циклогексил-З-гидрокси-4-{ [2- ((5)- 2-фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}пентановой кислоты Н 579,33 1,46 30% (1)
228 трет-Бутиловый эфир (К)-4-метил-2- {[2-((5)-2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5- карбонил]амино}пентановой кислоты Н 523,32 1,48 46% (1)
229 трет-Бутиловый эфир (5)-4-метил-2- {[2-((5)-2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5- карбонил]амино}пентановой кислоты Н 523,33 1,48 44% (1)
230 Этиловый эфир 4-метил-2-({[2-((5)- 2-фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}метил)пентановой кислоты Н 509,28 1,44 1,5
231 Метиловый эфир 2,4-диметил-2-{[2- ((5)-2-фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-карбонил]амино}пентановой кислоты Н 459,27 1,44 1,5
232 (Изоксазол-5-илметил)амид 2-[2-(6- метилпиридин-3-ил)хроман-б- илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты Н 449,21 0, 88 1,5
233 2-Метил-3-фенил-2-{ [2-( (5)-2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}пропионовая кислота Н 515,24 1,25 0, 8
234 (5)-4,4-Диметил-1-[2-((5)-2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбонил]пирролидин-2-карбоновая кислота Н 479,21 1,22 1,0
235 4-Метил-1-[2-((5)-2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5- карбонил]пирролидин-3-карбоновая кислота Н 465,21 1,18 0,5
236 (2К,35)-2-Гидрокси-5-метил-2-{ [ 2 — ((5)-2-фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-карбонил]амино}гексановая кислота Н 497,25 1,21 1, 6
237 (К.) -4-Метил-2- { [2 - ( (5)-2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}пентановая кислота Н 467,24 1,24 0, 8
238 4-Метил-2-({[2-((5)-2-фенилхроман- б-илокси) тиазол-5- карбонил]амино}метил)пентановая кислота Н 481,26 1,24 0,3
239 З-Метил-1-[2-((5)-2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5- карбонил]пирролидин-3-карбоновая кислота Н 465,21 1,18 2,4
240 (35,45)-5-Циклогексил-3-гидрокси-4- {[2-((5)-2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5- карбонил]амино}пентановая кислота Н 551,28 1,27 1,1
241 (5)-4-Метил-2-{[2-((5)-2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}пентановая кислота Н 467,24 1,24 0, 6
242 2,4-Диметил-2-{ [2-( (5)-2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}пентановая кислота Н 481,25 1,26 0,7
243 1-[2- ( (5)-2-Фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-карбонил]-4- трифторметилпирролидин-3-карбоновая кислота Н 519,19 1,22 0,7
- 62 027998
244 ( 3)-З-Фенил-2-{ [2-((3)-2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}пропионовая кислота Н 501,23 1,23 0, 6
245 Метиловый эфир {[2-((3)-2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- илметил]амино}уксусной кислоты Н 411,28 1,01 0, 1
246 {[2-((3)-2-Фенилхроман-6- илокси)тиазол-5- илметил]амино}уксусная кислота Н 397,19 1,13 0, 6
247 (2-Хлорпиридин-4-илметил)амид 2- [2- (5-фторпиридин-З-ил)хроман-6- илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты Н 497,16 1,26 0,7
248 (Изоксазол-5-илметил)амид 2-[2- (5- фторпиридин-3-ил)хроман-б- илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты Н 453,17 1,21 0, 8
249 (2-Гидроксиэтил)амид 2- (2-пиридин- 3-илхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Н 398,2 0, 95 1,4
250 Метиловый эфир { [2-(2-пиридин-З- илхроман-б-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}уксусной кислоты Н 426, 19 1, 03 1,2
251 ((3)-2-Гидрокси-1-фенилэтил)амид 2- (2-пиридин-3-илхроман-6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты Н 474,25 1,1 1,1
252 (1-Циклопропил-З- гидроксипропил)амид 2-(2-пиридин-З- илхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты σ 452,22 2,95 3,2
253 (2-Гидроксиэтил)амид 2—[2—(5— фторпиридин-3-ил)хроман-б- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты н 416,18 1, 14 0, 6
254 ((33,43)-4-Метоксипирролидин-З- ил)амид 2-((3)-2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты н 450,39 1,14 0,4
255 (3-Азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил)амид 2-((3)-2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты н 434,21 1,14 0,3
256 (13,23)-2-Аминоциклопропил)амид 2- ((3)-2-фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-карбоновой кислоты н 408,2 1, 12 0,3
257 (3-Аминоциклобутил)амид 2-((3)-2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Н 422,22 1, 13 0,4
258 2-{(2-Гидроксиэтил)-[2-((3)-2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- илметил]амино}этанол Н 427,25 1, 08 0,2
259 ((3)-2-Гидроксиметилпирролидин-1- ил)-[2-(2-пиридин-З-илхроман-б- илокси)тиазол-5-ил]метанон σ 438,25 2,79 1,8
260 {[2-(2-Пиридин-З-илхроман-б- илокси)тиазол-5- карбонил]амино}уксусная кислота Н 412,17 0, 95 38% (1)
261 Метиловый эфир (23,33)-З-метил-2- { [2-(2-пиридин-З-илхроман-б- илокси)тиазол-5- карбонил]амино}пентановой кислоты Н 482,26 1,22 3, 1
262 Этиловый эфир (3)-З-фенил-2-{[2-(2- пиридин-3-илхроман-б-илокси)тиазол- 5-карбонил]амино}пропионовой кислоты Н 530,27 1,24 0, 8
263 Этиловый эфир ( 3)-З-фенил-2-{[2-(2- пиридин-3-илхроман-б-илокси)тиазол- 5-карбонил]амино}масляной кислоты Н 482,26 1,22 25, 2
264 Метиловый эфир (3)-3,З-диметил-2- {[2-(2-пиридин-З-илхроман-б- илокси)тиазол-5- карбонил]амино}масляной кислоты σ 482,25 3, 84 3, 1
265 Гидрохлорид (3- аминоциклобутил)амида 2-(2-пиридин- 3-илхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты н 423,2 0, 87 7,3
266 2-{[2-((3)-2-Фенилхроман-б- илокси)тиазол-5- илметил]амино}этанол н 383,2 1,08 0, 1
267 Гидрохлорид ((13,23)-2- аминоциклопропил)амида 2-(2- пиридин-3-илхроман-б-илокси)тиазол- 5-карбоновой кислоты н 409,17 0,86 0, 6
268 (3-Азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил)амид 2-(2-пиридин-3-илхроман-6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты н 435,18 0, 88 2,5
269 Гидрохлорид ((35,45)-4- метоксипирролидин-3-ил)амида 2-(2- пиридин-3-илхроман-6-илокси)тиазол- 5-карбоновой кислоты Н 453,19 0, 9 2, 6
270 (25,35)-3-Метил-2-{[2-(2-пиридин-3- илхроман-6-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}пентановая кислота Н 468,23 1,12 12,5
271 (5)-3-Фенил-2-{[2-(2-пиридин-З- илхроман-6-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}пропионовая кислота Н 502,22 1,13 12,1
272 (5)-3-Метил-2-{[2-(2-пиридин-3- илхроман-6-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}масляная кислота Н 454,21 1,08 15, 6
273 (5)-3,3-Диметил-2-{[2-(2-пиридин-3- илхроман-6-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}масляная кислота Н 467,89 1,13 10, 1
274 Гидрохлорид (2-метилпиридин-4- илметил)амида 2-((5)-2-фенилхроман- 6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты 0 458 96 0,4
275 Метиловый эфир (К)-2-{ [2-(2- пиридин-3-илхроман-6-илокси)тиазол- 5- карбонил]амино}пропионовой кислоты Н 440,22 1,08 3, 1
276 Этиловый эфир (5)-2-{[2-(2-пиридин- З-илхроман-6-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}пропионовой кислоты Н 454,24 1,13 0,4
277 Гидрохлорид (изоксазол-5- илметил)амида 2-[2-(6-хлорпиридин- 3-ил)хроман-6-илокси]тиазол-5- карбоновой кислоты Н 469,13 1,26 2,0
278 Гидрохлорид (2-хлорпиридин-4- илметил)амида 2-[2-(6-хлорпиридин- 3-ил)хроман-6-илокси]тиазол-5- карбоновой кислоты Н 513,12 1,3 1,3
279 (2-Диметиламиноэтил)амид 2-((5)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Н 468,39 1,13 0,5
280 (4-Изопропилфенил)амид 2-((5)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Н 471,19 1,47 38% (1)
281 Пропиламид 2-((5)-2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты Н 395,16 1,36 0, 6
282 (3,З-Диметилпиперазин-1-ил)-[2- ((5)-2-фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-ил]метанон Н 450,2 1,13 1,2
283 Гидрохлорид (За5,6а5)- гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1- ил-[2-((5)-2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-ил]метанона Н 448,22 1,01 0, 6
284 Гидрохлорид ((5)-2-аминоциклопропил) амида 2-((5)-2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-карбоновой кислоты Н 408,2 1 0,2
285 Гидрохлорид ((ЗК,4К)-4-метил-З- метиламинопиперидин-1-ил)-[2- ((5)- 2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- ил]метанона Н 464,26 1,02 0, 9
286 (2-Диме тиламиноме тилморфолин-4-ил)- [2- ( (5)-2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-ил]метанон σ 480,2 3,53 1,5
287 (Пиперидин-2-илметил)амид 2-((5)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Н 450,22 1, 14 0,5
288 [2- ( (5)-2-Фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-ил]пиперидин-1- илметанон Н 421,23 1,27 0,4
289 (3-Аминопропил)амид 2-((5)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Н 454,14 0, 98 0,3
290 (2,7-Диазаспиро[4,5]дец-2-ил)-[2- ((5)-2-фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-ил]метанон Н 475,85 1 0, 6
291 (2-Аминометилпирролидин-1-ил)-[2- ((5)-2-фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-ил]метанон Н 436,21 1, 14 0,4
292 (З-Аминопирролидин-1-ил)-[2-((5)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-Бил] метанон Н 422,18 1,11 0,3
293 ((ΙΚ,2К,35,45)-3- Аминометилбицикло[2.2.1]гепт-2- ил)амид 2-((5)-2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-карбоновой кислоты Н 476, 25 1,17 1,0
- 64 027998
294 Метиловый эфир {[2-(2-фенилхроман- 6-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}уксусной кислоты Н 425, 1 1,31 0,2
295 (2-Гидроксиэтил)амид 2-(2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Н 397,08 1,25 0,4
296 3-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-Ν-[2- ((3)-2-фенилхроман-6-илокси)тиазол- 5-илметил]пропионамид Н 490,18 1,32 0,4
297 Ν- [2- ( (3)-2-Фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-илметил]-3-(1,3,5- триметил-1Н-пиразол-4- ил)пропионамид Н 503,21 1,26 1,1
298 ((К)-З-Гидроксипирролидин-1-ил)-[2- (2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- ил]метанон Н 423,12 1,26 0, 6
299 (2-Гидроксиэтил)амид 2-(2-о- толилхроман- 6-илокси) тиазол-5- карбоновой кислоты Н 411,27 1,28 0,4
300 ( (К) -З-Гидроксипирролидин-1-ил)-[2- (2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5- ил]метанон Н 437,17 1,3 0,2
301 (Изоксазол-5-илметил)амид 2- [2- (4- метансульфонилфенил)хроман-6- илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты Н 512,15 1,19 6, 9
302 2-Амино-Ы-[2-((3)-2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-илметил]ацетамид Н 396,13 1,12 0,4
303 (3)-2-Αμηηο-Ν-[2-((3)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- илметил]пропионамид Н 410,15 1,14 0,3
304 (3)-2-Амино-3-фенил-Ы-[2-( (3)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- илметил]пропионамид Н 486, 2 1,18 1,9
305 (2,3-Дигидроксипропил)амид 2-(2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Н 427,13 1,23 0,3
306 трет-Бутиловый эфир {[2-(2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}уксусной кислоты Н 467,15 1,39 0,5
307 Изопропиловый эфир { [2-(2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}уксусной кислоты Н 453,16 1,37 0,2
308 Этиловый эфир { [2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5- карбонил]амино}уксусной кислоты Н 439,13 1,34 0,2
309 (Изоксазол-5-илметил)амид 2—(2— пиразин-2-илхроман-6-илокси)тиазол- 5-карбоновой кислоты 0 436 1,32 4,7
310 (2-Хлорпиридин-4-илметил)амид 2- (2- пиразин-2-илхроман-6-илокси)тиазол- 5-карбоновой кислоты 0 480 1,49 2,6
311 2-{[2-(2-Фенилхроман-6- илокси)тиазол-5- илметил]амино}этанол σ 383,2 3, 33 0,1
312 Бис-(2-гидроксиэтил)амид 2— (2 — фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Н 441,21 1,1 0,1
313 (4-Метилпиперазин-1-ил)-[2-(2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- ил]метанон Н 436, 2 1, 13 0,4
314 Морфолин-4-ил-[2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-ил]метанон Н 423,16 1,33 0,1
315 Циклопропиламид 2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты К 393, 3 1,2 0,0
316 [2-(2-Фенилхроман-б-илокси)тиазол- 5-ил]пиперидин-1-илметанон Н 421,18 1,4 0,5
317 Бутиламид 2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты Н 409,18 1,4 0,1
318 Изобутиламид 2-(2-фенилхроман-6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты К 409,34 1,25 0,1
319 2-{[2-Гидроксиэтил)-[2-(2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-5- илметил]амино}этанол н 427,2 1, 12 0,8
320 Изопропиламид 2- (2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты н 395,15 1,37 0,3
321 Пропиламид 2-(2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты н 395,22 1,36 0,4
322 [2-(2-0ксоимидазолидин-1- ил)э тил]амид 2-[2-(2- этилфенил)хроман-б-илокси]тиазол-5- карбоновой кислоты н 493,23 1,31 1,1
- 65 027998
323 [2-(3,5-Диметилизоксазол-4- ил)этил]амид 2-[2-(2- этилфенил)хроман-6-илокси]тиазол-5- карбоновой кислоты Н 504,24 1,4 0, 9
324 (Изоксазол-5-илметил)амид 2- [2- (2- этилфенил)хроман-б-илокси]тиазол-5- карбоновой кислоты Н 462,2 1,38 0,5
325 (2-Гидроксиэтил)амид 2-((К)-2-о- толилхроман-6-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты N 411,16 1,15 0,2
326 (2-Гидроксиэтил)амид 2—((5)—2—о— толилхроман-6-иокси)тиазол-5- карбоновой кислоты N 411,16 1,15 0, 1
327 2-(2-Оксопирролидин-1-ил)-Ν-[2-(2- о-толилхроман-б-илокси)тиазол-5- илметил]ацетамид К 478,21 1,16 0,5
328 2-(2,5-Диоксоимидазолидин-1-ил)-Ν- [2-(2-о-толилхроман-б- илокси)тиазол-5-илметил]ацетамид К 493,26 1,13 0, 9
329 [2-(2-о-Толилхроман-б- илокси)тиазол-5-илметил]амид изоксазол-5-карбоновой кислоты К 448,2 1,21 0, 6
330 Пропиламид 2-(2-о-толилхроман-б- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты К 409,27 1,25 0,3
331 (Изоксазол-5-илметил)амид 2-[2- (2,б-диметилфенил)хроман-6- илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты К 462,2 1,24 5, 5
332 Пропиламид 4-метил-2-(2-о- толилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты К 423,27 1,27 10, 0
333 [2-(2-0ксоимидазолидин-1- ил)этил]амид 4-метил-2-(2-о- толилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Н 493,2 1,28 0, б
334 (Изоксазол-5-илметил)амид 4-метил- 2-(2-о-толилхроман-б-илокси)тиазол- 5-карбоновой кислоты Н 462,18 1,36 0,5
335 (2-Гидроксиэтил)амид 4-метил-2-(2- о-толилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты Н 425,17 1,3 0,3
336 ((К)-З-Гидроксипирролидин-1-ил)-[4- метил-2-(2-о-толилхроман-б- илокси) тиазол-5-ил]метанон Н 451,21 1,27 0, б
337 (2-Гидроксиэтил)амид 2-[2-(2,6- диметилфенил)хроман-б- илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты Н 425,15 1,29 7, 6
338 Диметиламид 2-[2-(2,6- диметилфенил)хроман-6- илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты К 409,21 1,26 8,7
339 Амид 2-(2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты Н 353,15 1,25 0,4
340 Гидрохлорид (3)-2-амино-З-гидрокси- Ν-[2-(2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5- илметил]пропионамида Н 426, 16 1,09 0, 9
341 Гидрохлорид [2-(2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-илметил]амида(3) - пирролидин-2-карбоновой кислоты Н 436,19 1,11 0, 9
342 (2-Гидроксиэтил)амид 2-[2-(5-фтор- 2-метилфенил)хроман-б- илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты Н 429,16 1,27 0,4
343 Пропиламид 2-[2-(5-фтор-2- метилфенил)хроман-б-илокси]тиазол- 5-карбоновой кислоты Н 427,2 1,38 0,5
344 (Изоксазол-5-илметил)амид 2-[2-(5- фтор-2-метилфенил)хроман-б- илокси] тиазол-5-карбоновой кислоты Н 466,17 1,34 0, 8
345 Двунатриевая соль моно-(2-{[2-((3)- 2-о-толилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбонил]амино}этилового) эфира фосфорной кислоты σ 491,19 4,36 0, 07
346 Гидрохлорид Ν-[2-(2-фенилхроман-б- илокси)тиазол-5-илметил]-2- пирролидин-1-илацетамида к 450,24 1 0, 17
347 [2-(2-0ксоимидазолидин-1- ил)этил]амид 2-[2-(2,6- диметилфенил)хроман-б- илокси] тиазол-5-карбоновой кислоты н 488,29 1,07 1,5
348 Диметиламид 2-[2-(5-фтор-2- метилфенил)хроман-б-илокси]тиазол- 5-карбоновой кислоты н 413,15 1,35 0, 64
- 66 027998
349 [2-(2-0ксоимидазолидин-1- ил)этил]амид 2-[ 2-(5-фтор-2- метилфенил)хроман-6-илокси]тиазол- 5-карбоновой кислоты Н 497,18 1,27 0,20
350 (2-Гидроксиэтил)амид 2-((3)-2- фенилхроман-6-илокси)тиазол-4- карбоновой кислоты Н 397,06 1,26 0, 12
351 Пропиламид 2-( (3)-2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-4-карбоновой кислоты Н 395,07 1,38 0, 11
352 [2-(2-0ксоимидазолидин-1- ил)этил]амид 2- ( (3)-2-фенилхроман- б-илокси) тиазол-4-карбоновой кислоты К 465,08 1,26 0,21
353 (Изоксазол-5-илметил)амид 2- ( (3)-2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-4- карбоновой кислоты σ 434,17 4,77 0, 092
354 (2-Гидроксипропил)амид 2-(2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты К 411,22 1, 14 0,16
355 (2-Гидроксициклопентил)амид 2-(2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты К 437,29 1,17 0,25
356 {2-[2-(5-Фтор-2-метилфенил)хроман- б-илокси]тиазол-5-ил}-((К)-3- гидроксипирролидин-1-ил)метанон К 455,08 1,29 0,54
357 (2-Гидроксиэтил)амид 2-(7-метил-2- о-толилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты К 425,05 1,33 0, 60
358 (Изоксазол-5-илметил)амид 2-(7- метил-2-о-толилхроман-6- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты К 462,15 1,24 0, 83
359 (2-Этил-2Н-пиразол-3-илметил)амид 2-(7-метил-2-о-толилхроман-б- илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты К 487,24 1,25 1,5
360 (2-Гидроксиэтил)амид 2-[2-(2-фтор- З-метоксифенил) хроман-6- илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты к 445,05 1,25 1,8
361 (Изоксазол-5-илметил)амид 2-[2- (2- фтор-3-метоксифенил)хроман-б- илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты к 482,06 1,31 9, 6
362 (2-Этил-2Н-пиразол-3-илметил)амид 2-[2-(2-фтор-З-метоксифенил)хроман- б-илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты К 509,09 1,32 1,5
363 (Изоксазол-5-илметил)амид 2-(3- метил-2-фенилхроман-б- илокси) тиазол-5-карбоновой кислоты К 448,06 1,36 1,9
364 (2-Гидроксиэтил)амид 2-(З-метил-2- фенилхроман-б-илокси)тиазол-5- карбоновой кислоты К 411,06 1,3 0, 96
365 (2-Этил-2Н-пиразол-3-илметил)амид 2-[2-(З-фтор-2-метоксифенил)хроман- б-илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты К 509,07 1,35 0,55
366 (Изоксазол-5-илметил)амид 2-[2-(3- фтор-2-метоксифенил)хроман-6- илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты σ 482,11 4,84 0, 18
367 (2-Гидроксиэтил)амид 2-[2-(3-фтор- 2-метоксифенил)хроман-6- илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты К 445,04 1,28 0,27
(1) Ингибирование в % при 30 мкМ; величину К.\0 не определяли.
Данные ЯМР соединений примеров.
Пример 2.
Ή-ЯМР (400 МГц): δ (ч./млн) = 9,29 (т, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,30-7,50 (м, 5Н), 7,20 (м, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 5,18 (дд, 1Н), 4,60 (д, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 2,90-3,07 (м, 3Н), 2,71-2,81 (м, 1Н), 2,62-2,70 (м, 2Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 1,95-2, 07 (м, 1Н).
Пример 14.
Ή-ЯМР: δ (ч./млн) = 8,72 (т, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,30-7,48 (м, 5Н), 7,27 (с, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 5,17 (дд, 1Н), 4,19 (д, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 2,95-3,07 (м, 1Н), 2,72-2,80 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 2,15-2,22 (м, 1Н), 1,95-2, 07 (м, 1Н).
Пример 39.
Ή-ЯМР: δ (ч./млн) = 9,20 (т, 1Н), 8,86 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,39-7,50 (м, 5Н), 7,30-7,38 (м, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 5,15 (дд, 1Н), 4,48 (д, 2Н), 2,95-3,07 (м, 1Н), 2,72-2,82 (м, 1Н), 2,15-2,22 (м, 1Н), 1,95-2,07 (м, 1Н).
Пример 125.
Ή-ЯМР: δ (ч./млн) = 7,90 (т, 1Н), 7,30-7,50 (м, 5Н), 7,10 (с, 1Н), 7,07-7,00 (м, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 5,15 (дд, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 2,95-3,07 (м, 1Н), 2,73-2,82 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 1,95-2,08 (м, 1Н).
- 67 027998
Пример 134.
1Н-ЯМР: δ (ч./млн) = 9,60-9,25 (уш. с, 2Н), 8,70-8,60 (м, 2Н), 7,52-7,30 (м, 8Н), 7,15 (с, 1Н), 7,15-7,08 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 5,15 (дд, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 3,05-2,95 (м, 1Н), 2,80-2,70 (м, 1Н), 2,23-2,15 (м, 1Н), 2,05-1,95 (м, 1Н).
Пример 321.
1Н-ЯМР: δ (ч./млн) = 8,49 (т, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,30-7,50 (м, 5Н), 7,18 (м, 1Н), 7,13 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 5,18 (дд, 1Н), 3,10-3,20 (м, 2Н), 2,95-3,07 (м, 1Н), 2,72-2,80 (м, 1Н), 2,15-2,22 (м, 1Н), 1,97-2,07 (м, 1Н), 1,45-1,55 (м, 2Н), 0,87 (т, 3Н).
Пример 326.
’Н-ЯМР: δ (ч./млн) = 8,52 (т, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,19-7,28 (м, 4Н), 7,13 (м, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 5,29 (д, 1Н), 4,75 (т, 1Н), 3,45-3,50 (м, 2Н), 3,22-3,30 (м, 2Н), 3,03-3,10 (м, 1Н), 2,80-2,86 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,12-2,20 (м, 1Н), 1,89-1,99 (м, 1Н).
Пример 329.
’Н-ЯМР: δ (ч./млн) = 9,6 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,35-7,48 (м, 1Н), 7,00-7,30 (м, 7Н), 6,82-6,95 (м, 1Н), 5,20-5,33 (м, 1Н), 4,40-4,55 (м, 2Н), 2,95-3,10 (м, 1Н), 2,70-2,86 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,10-2,20 (м, 1Н), 1,85-2,00 (м, 1Н).
Пример 345.
’Н-ЯМР (400 МГц, И2О): δ (ч./млн) = 7,73 (с, 1Н), 7,41-7,49 (м, 1Н), 7,20-7,30 (м, 3Н), 7,10-7,13 (м, 1Н), 7,02-7,08 (м, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 5,33 (дд, 1Н), 3,77-3,85 (м, 2Н), 3,40-3,48 (м, 2Н), 2,95-3,07 (м, 1Н), 2,75-2,85 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,10-2,20 (м, 1Н), 1,97-2,10 (м, 1Н).
Фармакологические примеры
А) Способ анализа для определения ингибирующей активности NСX1.
Натрий-кальциевый обмен NСX1 может переносить ионы кальция и ионы натрия через мембраны клеток. Перенос является обменом Са2' и Να' в двух направлениях в зависимости от потенциала мембраны и ионных градиентов. При первом направлении, названным прямым типом переноса или способом вынесения кальция, Са2' переносится из клетки и Ν;ί переносится в клетку. При другом направлении, названным обратным типом переноса или типом внесения кальция, направление переноса является обратным. Влияние соединений изобретения на NίX1 определяли в клетках СНО, стабильно экспрессирующих NίX1 человека (символ гена 8ЬС8А1; ср. \УО 2009/115238). Анализ основан на мониторинге концентраций внутриклеточного Са2' с применением кальций-чувствительного флуоресцентного красителя, который детектируют при помощи устройства РЫРК (Ииоптейтс Опащпд Р1а1е Кеайет, Мо1еси1аг Оеуюек).
Технология анализа - обратный тип переноса.
Анализ основан на мониторинге концентраций внутриклеточного Са2' с применением кальцийчувствительного красителя Р1ио-4. Клетки СНО, экспрессирующие NίX1, загружали красителем при помощи ацетоксиметилового эфира Р1ио-4 АМ (Ыуйтодеи, Р14202), который расщепляется внутриклеточно эстеразной активностью, образуя при этом заряженную разновидность свободного Р1ио-4. После периода преинкубации с испытуемым соединением добавляли грамицидин (81дта, 05002). Грамицидин является ионофором для ионов Ш/ опосредующим увеличение внутриклеточных ионов Ν;ί. Таким образом, внутриклеточные ионы Ν;ί обмениваются на внутриклеточные ионы Са2' (приток Са2', обратный тип переноса). Внутриклеточное увеличение ионов Са2+ детектировали измерением флуоресценции Р1ио4 при длине волны 520 нм устройством РЫРК.
Вкратце, для анализа переноса обратного типа 18000 клеток на лунку засевали в 96-луночном микропланшете (Сотшид СО8ТАК 3904) и инкубировали на протяжении ночи в культуральной среде (1Х ΝιιΙ Μίχ Р12 (Нат) (01Ьсо, 21765-029); 10% (об./об.) фетальная телячья сыворотка (рАа Оо1Д, А15-649); 450 мкг/мл генетицина (01Ьсо, 10131-027)). Применяли 100 мкл общего объема среды на лунку. Для проведения анализа 0ЫРК культуральную среду удаляли из микропланшетов и к каждой лунке добавляли 100 мкл раствора красителя (2 мкМ Р1ио-4 АМ; 0,02% (об./об.), плюроник Р-127 (20%, ЫуЦтодеи, Р3000МР); 0,1% (об./об.) раствора бычьего сывороточного альбумина (30% (об./об.), 81дта, А9205) в буфере для анализа (133,8 мМ №С1 (81§та, 85886); 4,7 мМ КС1 (81§та, Р3911); 1,25 мМ М§С12 (Мегск, 1.05833.0250); 3,5 мМ СаС12 (Мегск, 1.02083.0250); 5 мМ глюкозы (81§та, 07021); 10 мМ Нерек (81§та, Н4034); 0,01% (об./об.) плюроник Р-127 (5%, 81дта, Р2443); 2,5 мМ пробенецида (МауЬгйде, 8В00915ЕВ); рН 7,4)). Планшеты инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 80 мин. После периода инкубации раствор красителя удаляли и лунки промывали 100 мкл буфера для анализа. Затем в лунки добавляли 80 мкл раствора испытуемого соединения в буфере для анализа при различных концентрациях. Планшеты инкубировали при 16°С в течение 45 мин. Тем временем получали 60 мкМ раствор грамицидина в буфере для анализа (4°С) и хранили в лунках 96-луночного микропланшета (96луночный микропланшет, полипропилен, И-форма (Отешет Вю-Оие, 650201)) при 4°С до начала измерения. Мониторинг флуоресценции проводили в 240 точках измерения с интервалами между измерениями 2 с. После измерения в пяти точках добавляли 40 мкл раствора грамицидина к каждой лунке аналитических планшетов до получения конечной концентрации грамицидина 20 мкМ. Для определения величин
- 68 027998
ГС50 минимальную величину флуоресценции вычитали из максимальной величины флуоресценции для всех точек измерения. Вычисление величин ГС50 путем процентных ингибирований притока Са2+ в клетки (перенос обратного типа), осуществляемых испытуемым соединением, проводили в Вю§!@! 8реей 2.0. Результаты, полученные с соединениями изобретения, приводятся в табл. 1.
Технология анализа - прямой тип переноса.
Анализ основан на мониторинге концентраций внутриклеточного Са2+ с применением набора для анализа кальция РВХ от ΒΌ (Вес^щ Ό^Ηηδοη тй ^трту) с красителем-индикатором кальция 519000177ВКа (ΒΌ, 640177). Клетки СНО, экспрессирующие NСX1, загружали красителем и после периода преинкубации с испытуемым соединением добавляли иономицин (Са1ЪюсЬеш, 407950). Иономицин является ионофором для ионов Са2+, опосредующим увеличение внутриклеточных ионов Са2+. Таким образом, внутриклеточные ионы Са2+ обмениваются на внутриклеточные ионы Νΐ' (отток Са2+, прямой тип переноса). Уменьшение внутриклеточных ионов Са2+ детектировали измерением флуоресценции красителя-индикатора кальция при длине волны 520 нм устройством ЕЫРК.
Вкратце, аналогично, как для обратного типа переноса, для анализа прямого типа переноса 18000 клеток на лунку высевали в 96-луночом микропланшете (^тод СО8ТАК 3904) и инкубировали на протяжении ночи в культуральной среде (ср. выше). Применяли 100 мкл общего объема среды на лунку. Для проведения анализа ЕЫРК культуральную среду удаляли из планшетов и к каждой лунке в стадии промывания добавляли 100 мкл буфера для анализа (133,8 мМ №С1 (81дша, 85886); 4,7 мМ КС1 (81дша, Р3911); 1,25 мМ МдС12 (Мегск, 1.05833.0250); 3,5 мМ СаС12 (Мегск, 1.02083.0250); 5 мМ глюкозу (81дша, С7021); 10 мМ Нерез (81дша, Н4034); рН 7,4)). Буфер для анализа удаляли и в лунки добавляли 100 мкл раствора испытуемого соединения в буфере для анализа при различных концентрациях. Далее в каждую лунку добавляли 100 мкл раствора красителя (0,09%, об./об.), красителя-индикатора кальция, 9,1% (об./об.) усилителя сигнала (из набора для анализа кальция РВХ); в буфере для анализа. Планшеты инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 60 мин. Тем временем получали 10 мкМ раствор лономицина в буфере для анализа (дополнительно содержащий 0,05% фетальной телячьей сыворотки (ср. выше); 4°С) и хранили в лунках 96-луночного микропланшета (96-луночный микропланшет, полипропилен, ϋ-форма (Огетег Вю-Ога, 650201)). Мониторинг флуоресценции проводили в 60 точках измерения с интервалами измерения 2 с. После измерения в пяти точках добавляли 50 мкл раствора лономицина к каждой лунке аналитического планшета до получения конечной концентрации лономицина 2 мкМ. Для определения величин ГС50 минимальную величину флуоресценции вычитали из максимальной величины флуоресценции для точек от пятнадцати до пятидесяти пяти. Вычисление величин ГС50 путем процентных ингибирований оттока Са2' из клеток (прямой тип переноса), осуществляемых испытуемым соединением, проводили в Вюз!@! 8реей 2.0. Результаты, полученные с соединениями изобретения, приводятся в табл. 2. ’^СХ1^ !+ в табл. 2 означает величину ГС50 для ингибирования NСX1 при прямом типе переноса (в мкМ).
Таблица 2
Величины !С50 для ингибирования NСX1 при прямом типе переноса соединениями примеров
Номер примера N0X1£м 1С50 Номер примера N0X1£м 1С50
2 1,9 243 19% (1)
13 0, 9 255 0, 6
14 2,2 275 9, 9
18 0, 6 299 0, 6
20 1,2 315 3,3
32 27% (1) 321 1,5
39 1,2 325 26% (1)
58 8,3 326 0,2
59 0,2 327 3, 0
103 3, 1 329 2,5
125 20% (1) 330 0,35
134 2, 6 334 2,1
158 46% (1) 335 0, 9
177 0, 8 342 0,7
182 8% (1) 343 0, 8
189 17% (1) 348 0, 8
206 1, 6 352 31% (1)
214 4,5 345 3
216 1, 9
(1) Ингибирование в % при 10 мкМ; величина ГС50 не определена (В) Способ определения ιη νίνο действия на сократительную способность сердца
- 69 027998
Взрослых самцов мышей Бргадие-ОаЮеу (Наг1ап ^тке1шапп, Вогсйеп, Оегшапу), весящих 340-370 г, анестезировали пентобарбиталом (100 мг/кг, внутрибрюшинно) и вентилировали смесью кислорода (40%) и комнатного воздуха (60%) при приливно-отливном объеме 1 мл/100 г и при 60 вдохов/мин. Температуру тела поддерживали при 36,5±0,3°С при помощи лампы инфракрасного излучения и мониторинг температуры проводили ректальным термодатчиком. Системное кровяное давление измеряли в левой сонной артерии с применением датчика давления (СошЬйгапз; В. Вгаип МеЕипдеп АО, МеЕипдеп, Оегтапу), соединенного с ОС-Ьпйде-амплификатором (ΡΕϋΘδΥδ/АПС Туре 663; Нагуагй АррагаШ ОшЬН, Магсй-Н觧1ейеп, Оегшапу). Электрокардиограмму измеряли как отведение II посредством подкожно помещенных электродов, соединенных с Неаг!-Ка!е-Мойи1е (ΡΕϋΟδΥδ/НКМ Туре 669; Нагуагй АррагаШ ОшЬН, Магсй-Н觧1ейеп, Оегшапу). Катетер с микронаконечником (2 Егепсй, δΡΙ<-320; МШаг ^Еишеп^, Нои§!оп, ТХ, ША) помещали через правую сонную артерию в левый желудочек и непрерывно измеряли давление левого желудочка (^Р) и конечно-диастолическое давление (ΕΌΡ). Регистрацию гемодинамических данных проводили посредством аналогичного цифрового конвертора персональным компьютером с применением программного обеспечения Ыо^осогй (версия 3.5 НЕМ).
Сократимость левого желудочка (йр/й!шах) и релаксацию (йр/άΐ^) вычисляли из сигнала ^VΡ. Для внутривенного введения испытуемых соединений подготавливали левую яремную вену и вводили катетер РР-50. Испытуемое соединение вводили либо внутривенной инъекцией болюса, либо внутривенной инфузией при помощи инфузионного насоса (Ипйа; В. Вгаип МеЕипдеп АО, МеЕипдеп, Оегшапу). Испытуемое соединение растворяли в смеси гликофурола (75%) и кремофора (25%) и раствор далее разводили дистиллированной водой (1:4). В типичном эксперименте несколько доз испытуемого соединения вводили последовательно при увеличении доз. Статистическую значимость данных, полученных с лекарственным средством, по сравнению с контрольными экспериментами, в которых вводили растворитель, оценивали 2-сторонним тестом ΑNОVΑ (программа Еуег§!а1). Увеличения в сократимости левого желудочка (процентное увеличение) соединениями примеров указывается в табл. 3 по сравнению с контрольными экспериментами, в которых вводили растворитель.
Таблица 3
Увеличение сократимости в левом желудочке соединениями примеров
Доза (мг на Увеличение
Номер примера Способ введения кг массы сократимости
тела) (%)
0,1 мг/кг 36%
299 Инъекция болюса 0,3 мг/кг 62%
1,0 мг/кг 95%
0,1 мг/кг 28%
315 Инъекция болюса 0,3 мг/кг 41%
1,0 мг/кг 64%
0,1 мг/кг 67%
326 Инъекция болюса 0,3 мг/кг 105%
1,0 мг/кг 138%
0,1 мг/кг 9%
327 Инъекция болюса 0,3 мг/кг 27%
1,0 мг/кг 55%
0,1 мг/кг 24%
329 Инъекция болюса 0,3 мг/кг 53%
1,0 мг/кг 101%
0,1 мг/кг 50%
330 Инъекция болюса 0,3 мг/кг 86%
1,0 мг/кг 161%
334 Инъекция болюса 0,1 мг/кг 0,3 мг/кг 1,0 мг/кг 19% 41% 59%
342 Инъекция болюса 0,1 мг/кг 0,3 мг/кг 1,0 мг/кг 38% 73% 146%
343 Инъекция болюса 0,1 мг/кг 0,3 мг/кг 1,0 мг/кг 20% 25% 39%
345 Инфузия 0, 03 мг/кг/мин 0,1 мг/кг/мин 32% 85%

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль в которой
    Аг выбран из группы, состоящей из фенила и 5-членного или 6-членного моноциклического ароматического гетероцикла, все из которых являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К1, где гетероцикл содержит 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и связан посредством атома углерода кольца;
    К1 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, фенила, НеИ, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, (С3-С7)-циклоалкил-О-, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С4)-алкил-О-, фенил-О-, НеИ-О- и (СрС^-алкил^О^-, и две группы К1, связанные с соседними атомами углерода кольца в Аг, вместе с атомами углерода, содержащими их в качестве заместителей, могут образовывать от 5-членного до 7-членного мононенасыщенного кольца, которое содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила;
    К2 выбран из группы, состоящей из К5-Ы#К6)-С(О)-, К5^(К6)-СН2-, К7-С(О)^Н-СН2- и К7-8(О)2ХН-СН2-;
    К3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, (С1-С4)-алкила и (С1-С4)-алкил-О-;
    К4 представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила и (С1-С4)-алкил-О-;
    К5 и К6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3С7)-циклоалкила, (С6-С10)-бициклоалкила, фенила, НеИ и Не12, где (С1-С6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10, и все из (С3-С7)циклоалкила, (С6-С10)-бициклоалкила и Не12 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К11, или группы К5 и К6 вместе с атомом азота, который содержит их в качестве заместителей, образуют 4-10-членный моноциклический или бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, имеющего заместители К5 и К6, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К12;
    К7 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, фенила, Не12 и Не13, где все из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила и Не12 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10 и все из фенила и Не13 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К13;
    К10 выбран из группы, состоящей из К14, фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К|5-\НС(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, (С1-С6)-злкил-8(О)п-, К16-ХК17)-, К18С(О)-\(К17)-, К16^(К17)-С(О)-, К19-О-С(О)- и К16^(К17)-8(О)2-;
    К11 и К12 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)алкил-, К16^(К17)-(СгС4)-алкил-, К19-О-С(О)-(С1-С4)-алкил-, К14, фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15С(О)-О-, ΐΕ-ΝΙ 1-С(О)-О-, НО-8(О)2-О, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, (СгСЭ-алкил^ОГ-, К16^(К17)-, К18-С(О)^(К17)-, К16^(К17)-С(О)-, К19-О-С(О)- и К16^(К17)-8(О)2-;
    К13 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, НО-, (С1-С4)-алкил-О- и К16^(К17)-, и 13 7 два заместителя К , связанные с соседними атомами углерода кольца в К , вместе с атомами углерода, которые содержат их в качестве заместителей, могут образовывать 5-7-членное мононенасыщенное кольцо, которое содержит 0, 1 или 2 одинаковых гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1С4)-алкила;
    К14 представляет собой 3-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и содержит 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К20;
    К15 и К18 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)- 71 027998 циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, фенил-(С1-С4)-алкил- и Не11-(С1-С.4)-алкил-;
    К16 и К17 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С+Сб)-алкила, (С3С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, фенил-(С1-С4)-алкил- и Не11-(С1-С.1)-алкил-, или группы К16 и К17 вместе с атомом азота, который содержит их в качестве заместителей, образуют 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, содержащего в качестве заместителей К16 и К17, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила;
    К19 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, фенил-(С1-С4)-алкил- и Не11-(С1-С.4)-алкил-;
    К20 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, (С3-С7)НО-8(О)2-О-, (НОДР(О)-ОК16-Ы(К17)-, К18-С(О)-Ы(К17)-, К18-О-С(О)-Ы(К17)-, \Сциклоалкила, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К -С(О)-О-, К -№Н-С(О)-О (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, (С1-С6)-алкил-8(О)
    К18-С(О)-, К16-Ы(К17)-С(О)-, К19-О-С(О)- и К16-Ы(К17)-8(О)2-;
    Не11 представляет собой 5-членный или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)алкила и (С1-С4)-алкил-О-;
    Не12 представляет собой 4-10-членный моноциклический или бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;
    Не13 представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;
    η равно числу, выбранному из группы, состоящей из 0, 1 и 2, где все числа η являются независимыми друг от друга;
    где все фенильные группы, если не указано иначе, являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила и -О-(С1-С4)-алкила;
    где все циклоалкильные и бициклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать у циклоалкильной или бициклоалкильной группы, могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1С4)-алкила;
    где все алкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать у алкильной группы, могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора.
  2. 2. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
    Аг выбран из группы, состоящей из фенила, тиофенила, пиридинила и пиразинила, все из которых являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К1;
    К1 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, (С3-С7)-циклоалкил-О-, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)алкил-О- и (С1-С6)-алкил-8(О)п-;
    К2 выбран из группы, состоящей из К5-Ы(К6)-С(О)-, К5-Ы(К6)-СН2-, К7-С(О)-№Н-СН2- и К7-8(О)2№Н-СН2-;
    К3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-С4)-алкила;
    К4 представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и (С1-С4)-алкила;
    К5 и К6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3С7)-циклоалкила, (С6-С10)-бициклоалкила и Не12, где (С1-С6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10, и все из (С3-С7)циклоалкила, (С6-С10)-бициклоалкила и Не12 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К11, или группы К5 и К6 вместе с атомом азота, который содержит их в качестве заместителей, образуют 4-10-членный моноциклический или бициклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, который содержит в качестве заместителей К5 и К6, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К12;
    К7 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, Не12 и Не13, где все из (С1-С6)-алкила и Не12 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными замести- 72 027998 телями К10, и Не13 является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К13;
    К10 выбран из группы, состоящей из К14, фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-ЫНС(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, К16-Ы(К17)-, К18-С(О)-Ы(К17)-, К16Ы(К17)-С(О)- и К19-ОС(О)-;
    К11 и К12 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)алкил-, К16-Ы(К17)-(С1-С4)-алкил-, К19-О-С(О)-(С1-С4)-алкил-, фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15С(О)-О-, К15-МН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, К16-Ы(К17)-, К18С(О)-Ы(К17)-, К16-Ы(К17)-С(О)- и К19-О-С(О)-;
    К13 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, (С1-С4)-алкил-О- и К16-Ы(К17)-;
    К14 представляет собой 3-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К20;
    К15 и К18 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-;
    К16 и К17 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3С7)-циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, или группы К16 и К17 вместе с атомом азота, который содержит их в качестве заместителей, образуют 5-членный или 6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, имеющего в качестве заместителей К16 и К17, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила;
    К19 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила и (С3-С7)циклоалкил-(С1 -С4)-алкил-;
    К20 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, (С3-С7)циклоалкила, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-МН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, К16Ы(К17)- и ЫС-;
    Не12 представляет собой 4-10-членный моноциклический или бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;
    Не13 представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;
    п равно числу, выбранному из группы, состоящей из чисел 0, 1 и 2, причем все числа п являются независимыми друг от друга;
    где все циклоалкильные и бициклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в циклоалкильной или бициклоалкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1С4)-алкила;
    где все алкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в алкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора.
  3. 3. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1 и 2, где
    Аг выбран из группы, состоящей из фенила, тиофенила, пиридинила и пиразинила, все из которых являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К1;
    К1 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила, НО- и (С1-С6)-алкил-О-;
    К2 выбран из группы, состоящей из К5-Ы(К6)-С(О)-, К5-Ы(К6)-СН2-, К7-С(О)-№Н-СН2- и К7-8(О)2ΝΉ-СЩ-;
    К3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-С4)-алкила;
    К4 представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и (С1-С4)-алкила;
    К5 и К6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила и (С3С7)-циклоалкила, где (С1-С6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10, и (С3-С7)-циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К11, или группы К5 и К6 вместе с атомом азота, который содержит их в качестве заместителей, образуют 4-10-членный моноциклический или бициклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, содержащий в качестве заместителей К5 и К6, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом коль- 73 027998 ца, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместители К12;
    К7 выбран из группы, состоящей из (СгС6)-алкила и Не!3, где (С1-С6)-алкил являются незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10, и Не!3 является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К13;
    К10 выбран из группы, состоящей из К14, фтора, НО-, оксо, (СгС6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-ЫНС(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, К16-Ы(К17)-, К18-С(О)-Ы(К17)-, К16Ы(К17)-С(О)- и К19-О-С(О)-;
    К11 и К12 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (СгС4)-алкила, НО-(С1-С4)алкил-, К16-Ы(К17)-(С1-С4)-алкил-, фтора, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, К16Ы(К17)- и К18-С(О)-Ы(К17)-;
    К13 выбран из группы, состоящей из галогена, (СгС4)-алкила, (СгС4)-алкил-О- и К16-Ы(К17)-;
    К14 представляет собой 3-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными замес20 тителями К ;
    К15 и К18 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-;
    К16 и К17 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3С7)-циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, или группы К16 и К17 вместе с атомом азота, который содержит их в качестве заместителей, образуют 5-членный или 6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, имеющего в качестве заместителей К16 и К17, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила;
    К19 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила и (С3-С7)циклоалкил-(С1-С4)-алкил-;
    К20 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, (С3-С7)циклоалкила, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-ЫН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, К16Ы(К17)- и ЫС-;
    Не!3 представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;
    где все циклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в циклоалкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила;
    где все алкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в алкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора.
  4. 4. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, которое является соединением формулы
  5. 5. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где К2 выбран из группы, состоящей из К5-Ы(К6)-С(О)- и К5-Ы(К6)-СН2-.
  6. 6. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где К2 выбран из группы, состоящей из К7-С(О)-ЫН-СН2- и К7-8(О)2-ЫН-СН2-.
  7. 7. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, которое является соединением формулы
    - 74 027998 в которой
    Аг представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К1;
    К1 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила, НО- и (С1-С6)-алкил-О-;
    К2 выбран из группы, состоящей из К5-Ы/К6)-С(О)- и К5-Н(К6)-СН2-;
    К3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-С4)-алкила;
    К4 представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и (С1-С4)-алкила;
    одна из групп К5 и К6 представляет собой водород и другая из групп К5 и К6 выбрана из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила и (Сз-С7)-циклоалкила, где (С1-С6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10 и (С3-С7)-циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными замести11 телями К ;
    К10 выбран из группы, состоящей из К14, фтора, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-ЫН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, К16-ЖК17)- и К18-С(О)-Ы(К17)-;
    К11 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, К16-Н(К17)-(С1-С4)-алкил-, фтора, НО-, (СгС6)-алкил-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, К16-Н(К17)- и К18-С(О)-ЖК17)-;
    К14 представляет собой 3-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными замес20 тителями К ;
    К15 и К18 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-;
    К16 и К17 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3С7)-циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-, или группы К16 и К17 вместе с атомом азота, который содержит их в качестве заместителей, образуют 5-членный или 6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, имеющего в качестве заместителей К16 и К17, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила;
    К20 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, (С3-С7)циклоалкила, НО-, оксо, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-ЫН-С(О)-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, К16ЖК17)- и ЫС-;
    где все циклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в циклоалкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила;
    где все алкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в алкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора.
  8. 8. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5 и 7, которое является соединением формулы !е в которой
    Аг представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К1;
    К1 выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)-алкила, НО- и (С1-С6)-алкил-О-;
    К2 выбран из группы, состоящей из К5-Ы/К6)-С(О)- и К5-Н(К6)-СН2-;
    К3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-С4)-алкила;
    К4 представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и (С1-С4)-алкила;
    одна из групп К5 и К6 представляет собой водород и другая из групп К5 и К6 выбрана из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила и (С3-С7)-циклоалкила, где (С1-С6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями К10, и (С3-С7)-циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными замести11 телями К ;
    К10 выбран из группы, состоящей из фтора, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, К15-С(О)-О-, К15-ЫН-С(О)-О-,
    - 75 027998
    НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(О)-О-, К16-МК17)- и К18-С(О)-МК17)-;
    К11 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, НО-(С1-С4)-алкил-, К16-М(К17)-(С1-С4)-алкил-, фтора, НО-, (С1-С6)-алкил-О-, НО-8(О)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, К16-МК17)- и К18-С(О)-М(К17)-;
    К15 и К18 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С3-С7)циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-;
    К16 и К17 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)-алкила, (С3С7)-циклоалкила и (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил-;
    или группы К16 и К17 вместе с атомом азота, который содержит их в качестве заместителей, образуют 5-членный или 6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, имеющего в качестве заместителей К16 и К17, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила;
    где все циклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в циклоалкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила;
    где все алкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в алкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора.
  9. 9. Соединение формулы I по любому из пп.1-8, которое выбрано из группы, состоящей из [2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этил]амида 2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтил)амида 2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, циклопропиламида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтил)амида 2-((8)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-М-[2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]ацетамида, [2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]амида изоксазол-5-карбоновой кислоты, пропиламида 2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, (изоксазол-5-илметил)амида 4-метил-2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтил)амида 2-[2-(5-фтор-2-метилфенил)хроман-6-илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты, пропиламида 2-[2-(5-фтор-2-метилфенил)хроман-6-илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты, моно-(2-{ [2-((8)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбонил]амино}этилового) эфира фосфорной кислоты, (6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]триазол-3 -илметил)амида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол5-карбоновой кислоты, пропиламида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, (2-хлорпиридин-4-илметил)амида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, (1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)амида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, [2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]амида 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты, (2-гидроксиэтил)амида 2-((К)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты и [2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]пиридин-4-илметиламина или их фармацевтически приемлемых солей.
  10. 10. Соединение формулы I по любому из пп.1-9, которое выбрано из группы, состоящей из [2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этил]амида 2-(2-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтил)амида 2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, циклопропиламида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтил)амида 2-((8)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-М-[2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]ацетамида, [2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]амида изоксазол-5-карбоновой кислоты, пропиламида-2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, (изоксазол-5-илметил)амида 4-метил-2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтил)амида 2-[2-(5-фтор-2-метилфенил)хроман-6-илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты, пропиламида-2-[2-(5-фтор-2-метилфенил)хроман-6-илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты, моно-(2-{ [2-((8)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбонил]амино}этилового) эфира фосфорной кислоты, (6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]триазол-3 -илметил)амида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол5-карбоновой кислоты, пропиламида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, (2-хлорпиридин-4-илметил)амида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты, (2-гидроксиэтил)амида 2-((К)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты и
    - 76 027998 [2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]пиридин-4-илметиламина или их фармацевтически приемлемых солей.
  11. 11. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси его стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-10, при условии, что соединение формулы I не является соединением, у которого одновременно группа Аг представляет собой незамещенный фенил или 3-фторфенил, группы К3 и К4 представляют собой водород, одна из групп К5 и К6 представляет собой водород и другая из групп К5 и К6 представляет собой К40(С1-С4)-алкил- и К7 представляет собой К40 или К40-(С1-С4)-алкил, где К40 представляет собой пиразолил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными (С1-С4)-алкильными заместителями, и исключенные соединения находятся в свободной форме и в форме их 2,2,2-трифторацетатов.
  12. 12. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-10, при условии, что соединение формулы I не является одним из следующих соединений:
    2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-Ю[1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-5тиазолметанамина,
    2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-Ю[(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5тиазолметанамина,
    Ю[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1,3,5-триметил-1Нпиразол-4-сульфонамида,
    Ю[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1,5-диметил-1Нпиразол-4-карбоксамида,
    Ю[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1,3,5-триметил-1Нпиразол-4-карбоксамида,
    2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-Ю[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-5тиазолметанамина,
    2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1 -бензопиран-6-ил)окси] -Ν-[(1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил)метил] 5-тиазолметанамина,
    2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1 -бензопиран-6-ил)окси] -Ν-[(1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)метил] -5тиазолметанамина,
    2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-Ю[(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-5тиазолметанамина,
    2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-Ю[(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-5тиазолметанамина,
    Ю[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1,5-диметил-1Нпиразол-4-сульфонамида,
    Ю[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1-метил-1Н-пиразол-4сульфонамида,
    Ю[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1-этил-1Н-пиразол-3карбоксамида,
    Ю[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1Н-пиразол-1-ацетамида,
    Ю[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-3-метил-1Н-пиразол-1ацетамида,
    Ю[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1-этил-1Н-пиразол-5карбоксамида,
    2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1 -бензопиран-6-ил)окси] -Ν-[3 -(1Н-пиразол-1-ил)пропил] -5 -тиазолметанамина,
    2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1 -бензопиран-6-ил)окси] -Ν-[2-(3 -метил-1Н-пиразол-1-ил)этил] -5тиазолметанамина,
    Ю[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1-этил-1Н-пиразол-4карбоксамида,
    Ю[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-[[2-(3-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6ил]окси]-5-тиазолкарбоксамида,
    2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1 -бензопиран-6-ил)окси] -Ν-[(1 -этил-1Н-пиразол-4-ил)метил] -5тиазолкарбоксамида,
    Ю[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1Н-пиразол-1пропанамида,
    Ю[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-5-метил-1-(1метилэтил)-1Н-пиразол-4-сульфонамида,
    2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1 -бензопиран-6-ил)окси] -Ν-[( 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил] -5тиазолкарбоксамида,
    - 77 027998
    2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]^-[1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-5тиазолкарбоксамида,
    2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1 -бензопиран-6-ил)окси] -Ν-[1-( 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил] -5тиазолкарбоксамида,
    2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]^-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5тиазолметанамина, ^[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1-этил-1Н-пиразол-4сульфонамида, ^[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1,3-диметил-1Нпиразол-5-карбоксамида,
    2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]^-[2-(1Н-пиразол-1-ил)этил]-5-тиазолметанамина, ^[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1-метил-1Н-пиразол-5сульфонамида, ^[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1-метил-1Н-пиразол-5карбоксамида, ^[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-[[(2К)-2-(3-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6ил] окси] -5 -тиазолкарбоксамида, ^[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-[[(28)-2-(3-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6ил]окси]-5-тиазолкарбоксамида,
    2-[[(2К)-3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил]окси]-Щ(1,5-диметил-1Н-пиразол-4ил)метил]-5-тиазолкарбоксамида и
    2-[[(28)-3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил]окси]-^[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4ил)метил] -5-тиазолкарбоксамида, где у исключенных соединений атом углерода в положении 2 кольца хромана, который имеет в качестве заместителя фенильную группу или 3-фторфенильную группу, присутствует в рацемической форме, если не указано иное, и исключенные соединения имеют форму свободных соединений и форму их 2,2,2-трифторацетатов.
  13. 13. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси его стереоизомерных форм в любом отношении по любому из пп.1-12, представляющее собой (2гидроксиэтил)амид 2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты.
  14. 14. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-12, представляющее собой (2-гидроксиэтил)амид 2((8)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты.
  15. 15. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси его стереоизомерных форм в любом отношении по любому из пп.1-12, представляющее собой [2-(2-отолилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]амид изоксазол-5-карбоновой кислоты.
  16. 16. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси его стереоизомерных форм в любом отношении по любому из пп.1-12, представляющее собой пропиламид-2-(2-отолилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты.
  17. 17. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси его стереоизомерных форм в любом отношении по любому из пп.1-12, представляющее собой (2гидроксиэтил)амид 2-[2-(5-фтор-2-метилфенил)хроман-6-илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты.
  18. 18. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-12, представляющее собой моно-(2-{[2-((8)-2-отолилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбонил]амино}этиловый) эфир фосфорной кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-12, представляющее собой (2-гидроксиэтил)амид 2((К)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты.
  20. 20. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-12, представляющее собой двунатриевую соль моно-(2-{[2-((8)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбонил]амино}этилового)эфира фосфорной кислоты.
  21. 21. Фармацевтическая композиция для ингибирования натрий-кальциевого обмена содержащая эффективное количество соединения формулы I в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.
  22. 22. Применение соединения формулы I в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 в качестве фармацевтического средства для ингибирования натрий-кальциевого обмена (NСX).
  23. 23. Применение соединения формулы I в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 в качестве ингибитора натрий-кальциевого обмена (Νί^) для лечения сердечной недостаточности, сердечных аритмий, удара, деменции, гипертензии, сердечной ишемии, почечной недостаточности или шока.
    - 78 027998
  24. 24. Применение соединения формулы I в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 для получения лекарственного средства для лечения сердечной недостаточности, сердечных аритмий, удара, деменции, гипертензии, сердечной ишемии, почечной недостаточности или шока.
EA201490618A 2011-09-12 2012-09-10 Замещенные 2-(хроман-6-илокси)тиазолы и их пременение в качестве фармацевтических средств EA027998B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11306128.7A EP2567958B1 (en) 2011-09-12 2011-09-12 Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
PCT/EP2012/067622 WO2013037724A1 (en) 2011-09-12 2012-09-10 Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490618A1 EA201490618A1 (ru) 2014-07-30
EA027998B1 true EA027998B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=46801528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490618A EA027998B1 (ru) 2011-09-12 2012-09-10 Замещенные 2-(хроман-6-илокси)тиазолы и их пременение в качестве фармацевтических средств

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20140243292A1 (ru)
EP (2) EP2567958B1 (ru)
JP (1) JP5941986B2 (ru)
AR (1) AR087822A1 (ru)
BR (1) BR112014005518A2 (ru)
CO (1) CO6930365A2 (ru)
CR (1) CR20140130A (ru)
CY (2) CY1115953T1 (ru)
DK (2) DK2567958T3 (ru)
EA (1) EA027998B1 (ru)
EC (1) ECSP14013309A (ru)
ES (2) ES2528143T3 (ru)
GT (1) GT201400044A (ru)
HK (1) HK1182107A1 (ru)
HR (2) HRP20150025T1 (ru)
HU (1) HUE029233T2 (ru)
MX (1) MX343176B (ru)
NI (1) NI201400017A (ru)
PE (1) PE20141121A1 (ru)
PL (2) PL2567958T3 (ru)
PT (2) PT2567958E (ru)
RS (2) RS53748B1 (ru)
SI (2) SI2567958T1 (ru)
TN (1) TN2014000106A1 (ru)
TW (1) TWI549952B (ru)
UA (1) UA114407C2 (ru)
UY (1) UY34320A (ru)
WO (1) WO2013037724A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5941637B2 (ja) * 2011-09-12 2016-06-29 サノフイ 置換２−（クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール及び医薬としてのその使用
TWI633095B (zh) 2013-03-08 2018-08-21 賽諾菲公司 經取代－６－基氧基－環烷類及其作為醫藥品之用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003006452A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Orion Corporation New compounds, which are potent inhibitors of na+/ca2+ exchange mechanism and are useful in the treatment of arrhythmias

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168380A (en) 1978-04-21 1979-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid
JPH0967336A (ja) 1995-09-04 1997-03-11 Kanebo Ltd 新規なイソチオウレア誘導体
US6156801A (en) 1997-03-27 2000-12-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-phenoxyaniline derivatives
ATE309241T1 (de) 1999-09-10 2005-11-15 Merck & Co Inc Tyrosin kinase inhibitoren
AU2001295951A1 (en) 2000-10-18 2002-04-29 Senju Pharmaceutical Co. Ltd. Novel 4-benzyloxyphenyl derivative and use thereof
AU2003244181A1 (en) 2002-06-25 2004-01-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxypyridine derivative or salt thereof
WO2004055280A1 (de) * 2002-12-13 2004-07-01 Hansgrohe Ag Brausehalter
FI20030030A0 (fi) * 2003-01-09 2003-01-09 Orion Corp Uusia yhdisteitä
JP2006199941A (ja) * 2004-12-20 2006-08-03 Chisso Corp クロマン環を有する化合物を含有する液晶組成物
CA2634147A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Icagen, Inc. Calcium channel antagonists
JP5092111B2 (ja) 2007-02-05 2012-12-05 トーアエイヨー株式会社 ブトキシアニリン誘導体
EP2103939A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 sanofi-aventis Fluorescence based assay to detect sodium/calcium exchanger (NCX) "reverse mode" modulating compounds
EP2348859B1 (en) 2008-10-01 2013-12-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of oxazolidinone cetp inhibitors
US8912224B2 (en) * 2011-09-12 2014-12-16 Sanofi Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
JP5941637B2 (ja) * 2011-09-12 2016-06-29 サノフイ 置換２−（クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール及び医薬としてのその使用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003006452A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Orion Corporation New compounds, which are potent inhibitors of na+/ca2+ exchange mechanism and are useful in the treatment of arrhythmias

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002686441, retrieved from STN *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002687623, retrieved from STN *

Also Published As

Publication number Publication date
UA114407C2 (uk) 2017-06-12
EA201490618A1 (ru) 2014-07-30
CY1118141T1 (el) 2017-06-28
EP2755970B1 (en) 2016-03-30
CY1115953T1 (el) 2017-01-25
ECSP14013309A (es) 2014-05-31
PL2567958T3 (pl) 2015-04-30
CO6930365A2 (es) 2014-04-28
CR20140130A (es) 2014-05-12
NI201400017A (es) 2014-10-10
HUE029233T2 (en) 2017-02-28
PT2567958E (pt) 2015-01-14
TN2014000106A1 (en) 2015-07-01
RS53748B1 (en) 2015-06-30
DK2567958T3 (en) 2015-02-02
PE20141121A1 (es) 2014-09-15
UY34320A (es) 2013-04-30
HRP20160687T1 (hr) 2016-07-15
US20140243292A1 (en) 2014-08-28
SI2567958T1 (sl) 2015-01-30
SI2755970T1 (sl) 2016-07-29
JP5941986B2 (ja) 2016-06-29
MX343176B (es) 2016-10-27
PT2755970T (pt) 2016-07-07
HRP20150025T1 (hr) 2015-02-13
EP2567958B1 (en) 2014-10-29
ES2528143T3 (es) 2015-02-04
TW201326161A (zh) 2013-07-01
BR112014005518A2 (pt) 2017-03-21
EP2567958A1 (en) 2013-03-13
ES2578184T3 (es) 2016-07-21
JP2014531429A (ja) 2014-11-27
MX2014002673A (es) 2014-04-14
EP2755970A1 (en) 2014-07-23
DK2755970T3 (en) 2016-07-18
RS54851B1 (sr) 2016-10-31
GT201400044A (es) 2015-11-19
HK1182107A1 (en) 2013-11-22
PL2755970T3 (pl) 2016-10-31
AR087822A1 (es) 2014-04-16
WO2013037724A1 (en) 2013-03-21
NZ622127A (en) 2016-03-31
TWI549952B (zh) 2016-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102549952B1 (ko) 키나제 억제제로서의 아미노트리아졸로피리딘
US20180148440A1 (en) Substituted 2-(chroman-6-yloxyl)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
RU2666350C2 (ru) Замещенные хроман-6-илоксициклоалканы, их применение в качестве лекарственных средств
EA027998B1 (ru) Замещенные 2-(хроман-6-илокси)тиазолы и их пременение в качестве фармацевтических средств
JP5941637B2 (ja) 置換２−（クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール及び医薬としてのその使用
KR101817925B1 (ko) 치환된 ２-（크로만-６-일옥시）-티아졸 및 약제로서의 이의 용도
NZ622127B2 (en) Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
CN102993195A (zh) 取代的2-(色满-6-基氧基)噻唑及其作为药物的用途
OA16755A (en) Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU