JP5092111B2 - ブトキシアニリン誘導体 - Google Patents
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Description
(1)下記の一般式(I)で表されるブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩;
(2)下記の一般式(I)で表されるブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩を含有する医薬;
(3)下記の一般式(I)で表されるブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩の医薬製造のための使用;
(4)下記の一般式(I)で表されるブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩を含有する、細胞内のカルシウム過負荷に誘発される疾患の治療薬および/または予防薬に関する。
Ar:フェニル基または芳香族複素環基を示す。
D:単結合またはメチレンを示す。
R1:水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシもしくは低級アルキルチオで置換された低級アルキル基、またはOR5で表される置換基を示す。
R2、R3:水素原子、または一緒になって−(CH2)2−を示す。
R4:ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。ただし、nが2以上の整数であるとき、それぞれのR4は同一または異なっていてもよい。
R5:低級シクロアルキル基、1〜2個の酸素原子を有する飽和複素環基、芳香環、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシカルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の低級アルキル基、
低級シクロアルキル基、
または1〜2個の酸素原子を有する飽和複素環基を示す。
n:0〜3の整数を示す。
点線部:単結合、二重結合または三重結合を示す。)
R1がOR5で表される置換基である場合のR5としては、直鎖または分岐鎖状の低級アルキル基、低級シクロアルキル基、1〜2個の酸素原子を有する飽和複素環基を示す。
2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]−5−エトキシアニリン、
5−アリルオキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
(E)−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブタ−2−エニルオキシ]−5−エトキシアニリン、
2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブタ−2−イニルオキシ]−5−エトキシアニリン、
2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]−5−プロポキシアニリン、
2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]−5−プロピルアニリン、
2−[4−(2−クロロベンジルオキシ)ブトキシ]−5−エトキシアニリン、
5−エトキシ−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
2−[4−(2−クロロ−5−フルオロベンジルオキシ)ブトキシ]−5−エトキシアニリン、
5−ブトキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
5−シクロプロピルメトキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
5−シクロブチルオキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
5−シクロブチルメトキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]−5−イソプロポキシアニリン、
5−sec−ブトキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
5−シクロペンチルメトキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
5−シクロペンチルオキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
5−シクロヘキシルメトキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
5−シクロヘキシルオキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン
2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]−5−(2−メチルチオエトキシ)アニリン、
2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]−5−ヘキシルオキシアニリン、
2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]−5−ペンチルオキシアニリン、
1−[3−アミノ−4−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]フェノキシ]酢酸 tert−ブチル。
4−フルオロフェノール(102.9g)をジクロロメタン(1L)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(153mL)、クロロギ酸エチル(108mL)を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、析出した不溶物を濾去し、濾液を減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに再溶解した溶液と、先に濾去した不溶物を水に再溶解したものをジエチルエーテルにて抽出した有機層と合わせて、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、4−フルオロフェニル メチル カルボナートを得た。このものに、濃硫酸(470mL)を、反応液温度が10℃以下を保つように加え、さらに発煙硝酸(47mL)を、反応液温度が0℃以下を保つように加え、−10℃にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、メタノール(800mL)に溶解し、水(400mL)、炭酸水素ナトリウム(154.17g)を加え、加熱還流下に攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却し、減圧下に溶媒を留去して得られた残渣に、水および6mol/L塩酸を加えて酸性とし、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1〜1:1)にて精製し、標題化合物(32.59g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:5.58(1H,s),7.12−7.17(2H,m),7.52(1H,dd,J=2.9,5.9Hz).
参考化合物1(15.70g)をアセトン(100mL)に溶解し、これに炭酸カリウム(15.28g)とヨードエタン(8.8mL)を加え、加熱還流下に攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却し、減圧下に濃縮して得られた残渣に1mol/L塩酸を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、標題化合物(15.58g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(3H,t,J=7.0Hz),4.06(2H,q,J=7.0Hz),7.11−7.23(2H,m),7.51(1H,dd,J=3.0,5.8Hz).
以下、参考例2と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した参考化合物3〜6を表1に示す。
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(3.20g、60%油懸濁状)をDMF(60mL)に懸濁し、氷冷下に、1,4−ブタンジオール(7.1mL)を加え、15分間攪拌した。ここに、2,5−ジフルオロベンジルブロミド(5.1mL)を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加えてジエチルエーテルにて抽出した。有機層を、水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1)にて精製し、標題化合物(7.84g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.62−1.82(5H,m),3.57(2H,t,J=5.9Hz),3.67(2H,dt,J=2.8,5.6Hz),4.55(2H,s),6.92−7.00(2H,m),7.10−7.16(1H,m).
以下、参考例7と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した参考化合物8〜12を表2に示す。
4−ベンジルオキシブタノール(18.65g)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、ここに3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(10.4mL)、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.38g)を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をメタノール(50mL)に溶解し、ここに水酸化パラジウム活性炭素(1.00g)を加え、水素雰囲気下に室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、触媒を濾去し、得られた濾液を減圧留去し、残渣を蒸留(105〜107℃/1.5mmHg)して、標題化合物(10.54g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.58−1.74(10H,m),3.41−3.55(1H,m),3.68−3.72(5H,m),3.78−3.90(1H,m).
cis−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサノール(参考化合物14−2)
1,4−シクロヘキサンジオール(25.58g、1H−NMRよりシス:トランス=57:43)をDMF(150mL)に溶解し、氷冷下にてtert−ブチルジメチルシリルクロリド(33.2g)、トリエチルアミン(30.7mL)、N,N−ジメチルアミノピリジン(1.34g)を加え、氷冷下に攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜3:1)にて精製し、trans−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサノール(9.00g)、およびcis−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサノール(11.27g)を得た。
trans異性体(参考化合物14−1)
1H−NMR(CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.88(9H,s),1.26−1.44(4H,m),1.83−1.96(4H,m),3.59−3.72(2H,m).
cis異性体(参考化合物14−2)
1H−NMR(CDCl3)δ:0.04(6H,s),0.89(9H,s),1.42−1.80(8H,m),3.63−3.71(1H,m),3.78−3.83(1H,m).
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(0.530g、60%油懸濁状)をDMF(22mL)に懸濁し、氷冷下に、参考化合物7(2.38g)のDMF(11mL)溶液を加えた。15分間攪拌した後、参考化合物2(2.04g)を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1〜8:1)にて精製し、標題化合物(3.03g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.0Hz),1.78−1.98(4H,m),3.60(2H,t,J=6.0Hz),4.02(2H,q,J=7.0Hz),4.09(2H,t,J=6.1Hz),4.54(2H,s),6.88−7.15(5H,m),7.35(1H,d,J=3.1Hz).
以下、参考例15と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した参考化合物16〜19を表3に示す。
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(1.07g、60%油懸濁状)をDMF(55mL)に懸濁し、氷冷下に、参考化合物14−1(5.13g)のDMF(10mL)溶液を加えた。20分間攪拌した後、参考化合物2(4.13g)のDMF(10mL)溶液を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、標題化合物(7.19g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.89(9H,s),1.35−1.46(2H,m),1.41(3H,t,J=7.0Hz),1.59−1.70(2H,m),1.85−1.94(2H,m),2.00−2.10(2H,m),3.80−3.87(1H,m),4.01(2H,q,J=7.0Hz),4.33−4.40(1H,m),7.00(1H,d,J=9.2Hz),7.05(1H,dd,J=2.9,9.2Hz),7.31(1H,d,J=2.9Hz).
参考化合物14−1(2.52g)と参考化合物3(2.16g)から、参考例20と同様の方法にて、標題化合物(3.88g)を製造した。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.89(9H,s),1.38−1.67(4H,m),1.86−2.07(4H,m),3.80−3.87(1H,m),4.34−4.41(1H,m),4.51−4.54(2H,m),5.29−5.45(2H,m),5.96−6.08(1H,m),7.01(1H,d,J=9.3Hz),7.08(1H,dd,J=2.9,9.3Hz),7.34(1H,d,J=2.9Hz).
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(2.40g、60%油懸濁状)をDMF(80mL)に懸濁し、氷冷下に、参考化合物13(7.80g)のDMF(20mL)溶液を加えた。20分間攪拌した後、参考化合物2(9.25g)のDMF(50mL)溶液を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に1mol/L塩酸(50mL)およびメタノール(50mL)を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:2)にて精製し、標題化合物(6.58g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.0Hz),1.73−1.82(2H,m),1.88−1.97(2H,m),3.73(2H,t,J=6.2Hz),4.02(2H,q,J=7.0Hz),4.10(2H,t,J=6.0Hz),7.01(1H,d,J=9.2Hz),7.08(1H,dd,J=3.1,9.2Hz),7.37(1H,d,J=3.1Hz).
参考化合物20(7.19g)をTHF(50mL)に溶解し、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド−THF溶液(18.2mL)を加え室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜1:1)にて精製し、標題化合物(5.01g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37−1.72(4H,m),1.41(3H,t,J=7.0Hz),1.98−2.13(4H,m),3.82−3.90(1H,m),4.02(2H,q,J=7.0Hz),4.28−4.36(1H,m),7.02(1H,d,J=9.0Hz),7.06(1H,dd,J=2.6,9.0Hz),7.31(1H,d,J=2.6Hz).
参考化合物21(3.88g)から、参考例23と同様の方法にて、標題化合物(2.62g)を製造した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39−1.72(4H,m),1.98−2.14(4H,m),3.83−3.91(1H,m),4.30−4.37(1H,m),4.51−4.54(2H,m),5.29−5.45(2H,m),5.96−6.08(1H,m),7.03(1H,d,J=9.2Hz),7.09(1H,dd,J=3.0,9.2Hz),7.34(1H,d,J=3.0Hz).
アルゴン雰囲気下に、参考化合物22(0.127g)をDMF(5mL)に溶解し、水素化ナトリウム(0.027g、60%油懸濁状)を加え、室温にて15分間攪拌した。ここに、2,6−ジフルオロベンジルブロミド(0.104mL)を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1)にて精製し、標題化合物(0.120g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.0Hz),1.73−1.93(4H,m),3.57(2H,t,J=6.0Hz),4.02(2H,q,J=7.0Hz),4.05(2H,t,J=6.2Hz),4.59(2H,dd,J=1.4,1.4Hz),6.84−6.94(2H,m),6.97(1H,d,J=9.0Hz),7.06(1H,dd,J=3.0,9.0Hz),7.21−7.32(1H,m),7.35(1H,d,J=3.0Hz).
以下、参考例25と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した参考化合物26〜27を表4に示す。
アルゴン雰囲気下、参考化合物16(2.00g)をTHF(40mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.321g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.588g)を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1〜2:1)にて精製することにより、標題化合物(1.21g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.81−1.96(4H,m),3.60(2H,t,J=6.0Hz),4.08(2H,t,J=6.1Hz),4.54(2H,s),5.13(1H,s),6.91−7.04(2H,m),6.96(1H,d,J=9.0Hz),7.02(1H,dd,J=2.9,9.0Hz),7.10−7.16(1H,m),7.33(1H,d,J=2.9Hz).
参考化合物27(2.32g)から、参考例28と同様の方法にて、標題化合物(1.73g)を製造した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53−1.72(4H,m),2.01−2.12(4H,m),3.56−3.62(1H,m),4.36−4.43(1H,m),4.56(2H,s),5.34(1H,s),6.88−7.04(4H,m),7.14−7.19(1H,m),7.30(1H,dd,J=0.9,2.6Hz).
4−フルオロ−3−ニトロベンズアルデヒド(1.90g)をトルエン(50mL)に溶解し、これにエチレングリコール(0.617mL)と触媒量のp−トルエンスルホン酸一水和物を加え、ディーン−スターク型水分トラップにて水分を除去しながら、加熱還流下に攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却し、炭酸水素ナトリウムを加えて室温にて10分間攪拌した後、不溶物を濾去して得られた濾液を、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜3:1)にて精製し、標題化合物(2.17g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.04−4.16(4H,m),5.84(1H,s),7.31(2H,dd,J=8.6,10.5Hz),7.74(1H,ddd,J=2.2,4.4,8.6Hz),8.20(1H,dd,J=2.2,7.2Hz).
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(0.24g、60%油懸濁状)をDMF(20mL)に懸濁し、氷冷下に、参考化合物7(1.07g)のDMF(5mL)溶液を加えた。20分間攪拌した後、参考化合物30(1.08g)を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1〜4:1)にて精製し、標題化合物(1.33g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69−1.99(4H,m),3.60(2H,t,J=6.0Hz),4.01−4.15(4H,m),4.16(2H,t,J=6.2Hz),4.54(2H,s),5.79(1H,s),6.88−7.03(2H,m),7.06(1H,d,J=8.6Hz),7.10−7.15(1H,m),7.60(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),7.96(1H,d,J=2.2Hz).
参考化合物31(1.22g)をアセトン(15mL)に溶解し、触媒量のp−トルエンスルホン酸一水和物を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜2:1)にて精製して、標題化合物(0.987g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.80−2.06(4H,m),3.61(3H,t,J=5.9Hz),4.26(2H,t,J=6.1Hz),4.54(2H,s),6.91−7.02(2H,m),7.08−7.13(1H,m),7.19(1H,d,J=8.8Hz),8.05(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),8.33(1H,d,J=2.2Hz),9.93(1H,s).
参考化合物32(0.887g)をエタノール(10mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.103g)を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=4:1)にて精製し、標題化合物(0.844g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69−2.04(4H,m),3.60(3H,t,J=6.0Hz),4.15(2H,t,J=6.1Hz),4.54(2H,s),4.68(2H,d,J=5.7Hz),6.89−7.02(2H,m),7.05(1H,d,J=8.6Hz),7.09−7.15(1H,m),7.51(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),7.83(1H,d,J=2.2Hz).
参考化合物33(0.747g)をクロロホルム(10mL)に溶解し、塩化チオニル(0.17mL)を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)にて精製し、標題化合物(0.666g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.80−2.02(4H,m),3.60(2H,t,J=6.0Hz),4.16(2H,t,J=6.1Hz),4.54(2H,s),4.56(2H,s),6.88−7.02(2H,m),7.05(1H,d,J=8.6Hz),7.09−7.15(1H,m),7.53(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),7.86(1H,d,J=2.4Hz).
アルゴン雰囲気下、臭化エチルトリフェニルホスホニウム(0.085g)をジメチルスルホキシド(DMSO)(1mL)に溶解し、水素化ナトリウム(0.01g、60%油懸濁状)を加えて5分間攪拌した後、参考化合物32(0.052g)のDMSO(2mL)溶液を加え、室温にて20分間攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜6:1)にて精製し、標題化合物(0.011g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.80−1.99(4H,m),1.88(3H,dd,J=1.3,6.4Hz),3.60(2H,t,J=6.0Hz),4.13(2H,t,J=6.2Hz),4.54(2H,s),6.18(1H,dq,J=6.4,16.0Hz),6.32(1H,dd,J=1.3,16.0Hz),6.89−7.03(2H,m),6.97(1H,d,J=8.6Hz),7.10−7.16(1H,m),7.43(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),7.77(1H,d,J=2.2Hz).
参考化合物15(2.91g)をエタノール(58mL)に溶解し、これに活性炭素粉末(0.117g)、ヒドラジン一水和物(9.45mL)、塩化鉄(III)六水和物(0.413g)を加え、加熱還流下に攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却して、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に溶媒留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1〜4:1)にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルに溶解した後、氷冷下に塩化水素ジエチルエーテル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物(2.87g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.71−1.81(4H,m),3.52(2H,t,J=5.9Hz),3.90−4.02(4H,m),4.51(2H,s),6.78−7.04(3H,m),7.14−7.28(3H,m);
MS(ESI)m/z 352(M+H)+.
参考化合物26(5.52g)から、実施例1と同様の方法にて、標題化合物(5.22g)を製造した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.36−1.57(4H,m),1.96−2.04(4H,m),3.47−3.52(1H,m),3.94(2H,q,J=7.0Hz),4.33−4.39(1H,m),4.54(2H,s),6.76(1H,dd,J=2.8,9.0Hz),6.89(1H,d,J=2.8Hz),7.07(1H,d,J=9.0Hz),7.13−7.29(3H,m);
MS(ESI)m/z 378(M+H)+.
参考化合物27(0.083g)をエタノール(6mL)に溶解し、これに触媒量の活性炭素粉末、ヒドラジン一水和物(0.492mL)、触媒量の塩化鉄(III)六水和物を加え、加熱還流下に攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却して、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に溶媒留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルに溶解した後、氷冷下に塩化水素ジエチルエーテル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物(0.060g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.95(3H,t,J=7.3,Hz),1.22−1.57(4H,m),1.63−1.75(2H,m),1.95−2.05(4H,m),3.46−3.53(1H,m),3.84(2H,t,J=6.4Hz),4.32−4.41(1H,m),4.54(2H,s),6.77−7.29(6H,m);
MS(ESI)m/z 392(M+H)+.
参考化合物17(0.118g)をエタノール(5mL)に溶解し、ここに鉄粉(0.078g)、塩化アンモニウム(0.010g)、水(0.2mL)を加え、加熱還流下に攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却して、不溶物を濾去し、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した後、氷冷下に4mol/L塩化水素酢酸エチル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物(0.074g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.28(3H,t,J=7.0Hz),3.92(2H,q,J=7.0Hz),4.29(2H,s),4.52(2H,s),4.91(2H,s),6.69(1H,d,J=8.6Hz),6.78−6.82(1H,m),7.10(1H,d,J=9.0Hz),7.18−7.27(3H,m);
MS(ESI)m/z 364(M+H)+.
以下、上記実施例4と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した実施例5〜7の化合物を表5に示す。
参考化合物25(0.094g)をメタノール(10mL)に溶解し、これにパラジウム活性炭素エチレンジアミン複合体(0.009g)を加え、水素雰囲気下に、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、触媒を濾去して得られた濾液を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに溶解した後、氷冷下に塩化水素ジエチルエーテル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物(0.070g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.63−1.78(4H,m),3.48(2H,t,J=5.8Hz),3.90−3.98(4H,m),4.51(2H,s),6.75−6.79(1H,m),6.91−7.15(4H,m),7.40−7.50(1H,m);
MS(ESI)m/z 352(M+H)+.
以下、上記実施例8と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した実施例9〜10の化合物を表6に示す。
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(0.032g、60%油懸濁状)をDMF(2mL)に懸濁し、1,4−ブタンジオール(0.071mL)を加え、室温にて30分間攪拌した。ここに、2−クロロベンジルブロミド(0.054mL)のDMF(1mL)溶液を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を水にて洗浄した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、DMF(2mL)に溶解し、水素化ナトリウム(0.024g、60%油懸濁状)を加え、室温にて20分間攪拌した。ここに、参考化合物2(0.074g)のDMF(1mL)溶液を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、この反応液に触媒量の活性炭素粉末、ヒドラジン一水和物(1mL)、触媒量の塩化鉄(III)六水和物、エタノール(1mL)を加え、60℃にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却して、不溶物を濾去した後、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した後、氷冷下に4mol/L塩化水素酢酸エチル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物(0.103g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.70−1.86(4H,m),3.56(2H,t,J=5.9Hz),3.94(2H,q,J=7.0Hz),4.01(2H,t,J=6.0Hz),4.54(2H,s),6.79−6.83(1H,m),6.98−7.05(2H,m),7.29−7.50(4H,m);
MS(ESI)m/z 350(M+H)+.
以下、上記実施例11と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した実施例12〜21の化合物を表7および表8に示す。
アルゴン雰囲気下、4−ベンジルオキシブタノール(0.046mL)をDMF(2mL)に溶解し、水素化ナトリウム(0.015g、60%油懸濁状)を加え、室温にて30分間攪拌した。ここに、参考化合物2(0.046g)のDMF(1mL)溶液を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1)にて精製した。続いて、得られた化合物をメタノール(4mL)に溶解し、触媒量のパラジウム活性炭素エチレンジアミン複合体を加え、水素雰囲気下、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、触媒を濾去した。得られた濾液に塩化水素ジエチルエーテル溶液(2mL)を加えた後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し、これを濾取することにより標題化合物(0.047g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.28(3H,t,J=7.0Hz),1.67−1.84(4H,m),3.48(3H,t,J=6.0Hz),3.93(2H,q,J=7.0Hz),3.99(2H,t,J=5.9Hz),4.46(2H,s),6.76(1H,dd,J=2.8,9.0Hz),6.93(1H,d,J=2.8Hz),7.01(1H,d,J=9.0Hz),7.24−7.37(5H,m);
MS(ESI)m/z 316(M+H)+.
以下、上記実施例22と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した実施例23〜25の化合物を表9に示す。
アルゴン雰囲気下、参考化合物11(0.047g)をDMF(2mL)に溶解し、水素化ナトリウム(0.015g、60%油懸濁状)を加え、室温にて30分間攪拌した。ここに、参考化合物2(0.046g)のDMF(1mL)溶液を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1)にて精製した。続いて、得られた化合物をメタノール(4mL)に溶解し、触媒量の活性炭素粉末、ヒドラジン一水和物(0.5mL)、触媒量の塩化鉄(III)六水和物を加え60℃にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却して、不溶物を濾去し、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、4mol/L塩化水素酢酸エチル溶液を適当量加えた後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取した後、乾燥することにより標題化合物(0.051g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.65−1.82(4H,m),3.46(2H,t,J=6.2Hz),3.93(2H,q,J=7.0Hz),3.98(2H,t,J=6.0Hz),4.45(2H,s),6.73−7.01(3H,m),7.05(1H,dd,J=1.3,5.0Hz),7.38(1H,dd,J=1.3,2.9Hz),7.50(1H,dd,J=2.9,5.0Hz);
MS(ESI)m/z 322(M+H)+.
以下、上記実施例26と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した実施例27〜28の化合物を表10に示す。
アルゴン雰囲気下、参考化合物22(0.077g)をDMF(3mL)に溶解し、水素化ナトリウム(0.018g、60%油懸濁状)を加え、室温にて15分間攪拌した。ここに、2,3−ジフルオロベンジルブロミド(0.043mL)を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、この反応液に触媒量の活性炭素粉末、ヒドラジン一水和物(1mL)、触媒量の塩化鉄(III)六水和物、エタノール(1mL)を加え、60℃にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却して、不溶物を濾去し、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した後、氷冷下に4mol/L塩化水素酢酸エチル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物(0.085g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29(3H,t,J=6.9Hz),1.67−1.83(4H,m),3.52(2H,t,J=6.0Hz),3.90−4.00(4H,m),4.55(2H,s),6.62−7.03(3H,m),7.16−7.42(3H,m);
MS(ESI)m/z 352(M+H)+.
アルゴン雰囲気下、参考化合物22(0.077g)をTHF(5mL)に溶解し、フェノール(0.031g)、トリ−n−ブチルホスフィン(0.121mL)、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)(0.078g)を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、この反応液に触媒量の活性炭素粉末、ヒドラジン一水和物(1mL)、触媒量の塩化鉄(III)六水和物、エタノール(1mL)を加え、60℃にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却して、不溶物を濾去し、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した後、氷冷下に4mol/L塩化水素酢酸エチル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物(0.047g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.84−1.95(4H,m),3.94(2H,q,J=7.0Hz),3.99−4.07(4H,m),6.78−7.07(6H,m),7.24−7.30(2H,m);
MS(ESI)m/z 302(M+H)+.
参考化合物22(0.077g)から、実施例30と同様の方法にて、標題化合物(0.045g)を製造した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.29(3H,t,J=6.9Hz),1.82−1.99(4H,m),3.93(2H,q,J=6.9Hz),4.05(2H,t,J=6.0Hz),4.11(2H,t,J=6.0Hz),6.70−6.83(3H,m),7.00−7.27(3H,m);
MS(ESI)m/z 338(M+H)+.
参考化合物34(0.058g)をTHF(3mL)に溶解し、ここに28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(0.035mL)を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、エタノール(5mL)に溶解し、触媒量の活性炭素粉末、ヒドラジン一水和物(1mL)、触媒量の塩化鉄(III)六水和物を加え、60℃にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却して、不溶物を濾去し、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した後、氷冷下に4mol/L塩化水素酢酸エチル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物(0.028g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.70−1.86(4H,m),3.25(3H,s),3.53(2H,t,J=6.0Hz),4.07(2H,t,J=5.2Hz),4.32(2H,s),4.51(2H,s),7.07−7.29(6H,m);
MS(ESI)m/z 352(M+H)+.
以下、上記実施例32と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した実施例33〜34の化合物を表11に示す。
アルゴン雰囲気下、参考化合物28(0.106g)をDMF(2mL)に溶解し、ここに水素化ナトリウム(0.013g、60%油懸濁状)を加えて1時間攪拌した後、1−ブロモブタン(0.032mL)を加え、70℃にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液を冷却して、触媒量の活性炭素粉末、ヒドラジン一水和物(0.7mL)、触媒量の塩化鉄(III)六水和物およびエタノール(0.3mL)を加え、70℃にて攪拌した。反応の完結を確認後、不溶物を濾去し、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、4mol/L塩化水素酢酸エチル溶液を適当量加えた後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取した後、乾燥することにより標題化合物(0.092g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.38−1.43(2H,m),1.61−1.70(2H,m),1.72−1.80(4H,m),3.52(2H,t,J=5.9Hz),3.87(2H,t,J=6.4Hz),3.99(2H,t,J=5.9Hz),4.51(2H,s),6.75(1H,brd),6.86(1H,brs),7.00(1H,d,J=9.0Hz),7.18−7.26(3H,m);
MS(ESI)m/z 380(M+H)+.
以下、上記実施例35と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した実施例36〜46の化合物を表12および表13に示す。
アルゴン雰囲気下、参考化合物28(0.106g)をトルエン(3mL)に溶解し、シクロブチルメタノール(0.03mL)、トリブチルホスフィン(0.079mL)、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)(0.072g)を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、この反応液に触媒量の活性炭素粉末、ヒドラジン一水和物(0.6mL)、触媒量の塩化鉄(III)六水和物、エタノール(0.3mL)を加えて、70℃にて攪拌した。反応の完結を確認後、不溶物を濾去して、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルに溶解した後、氷冷下に塩化水素ジエチルエーテル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物(0.040g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.62−1.91(8H,m),1.99−2.08(2H,m),2.61−2.71(1H,m),3.52(2H,t,J=5.7Hz),3.84(2H,d,J=6.6Hz),3.98(2H,t,J=5.3Hz),4.50(2H,s),6.65−6.81(2H,m),6.94−6.99(1H,m),7.14−7.28(3H,m);
MS(ESI)m/z 392(M+H)+.
以下、上記実施例47と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した実施例48〜67の化合物を表14〜表17に示す。
アルゴン雰囲気下、参考化合物28(0.071g)をDMF(2mL)に溶解し、ここに水素化ナトリウム(0.012g、60%油懸濁状)を加えて5分間攪拌した後、1−ブロモヘキサン(0.035mL)を加え、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をメタノール(3mL)に溶解し、触媒量のパラジウム活性炭素エチレンジアミン複合体を加え、水素雰囲気下、室温にて攪拌した。反応の完結を確認後、触媒を濾去し、濾液を減圧下に溶媒留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)にて精製した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルに溶解した後、氷冷下に塩化水素ジエチルエーテル溶液を滴下した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥することにより標題化合物(0.052g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6.9Hz),1.25−1.40(6H,m),1.62−1.82(6H,m),3.52(2H,t,J=5.9Hz),3.87(2H,t,J=6.4Hz),3.99(2H,t,J=6.0Hz),4.51(2H,s),6.74(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),6.86(1H,d,J=2.7Hz),6.99(1H,d,J=9.0Hz),7.14−7.29(3H,m);
MS(ESI)m/z 408(M+H)+.
以下、上記実施例68と同様の方法にて、対応する原料を使用して製造した実施例69〜71の化合物を表18に示す。
Na+非含有溶液添加により惹起される[Ca2+]i変化は、以下の方法により分光工学的に測定した。
Y=Vmax ×(1−(Xn/(Kn+Xn)))+Y2
・X=Concentrarion
・Y=%阻害値
・%阻害値=(RFU(化合物)−RFU(LC))/(RFU(HC)−RFU(LC))
LC:コントロール溶液処理後のNa+含有溶液添加45秒以後のRFU値の平均
式中のRFUは相対的蛍光強度(Relative Fluorescence Unit)を表す。
試験化合物のrNCX阻害作用の選択性は、以下の方法により電気生理学的に測定した。
雄性Hartley系モルモットをペントバルビタール腹腔内投与により麻酔し、人工呼吸下で開胸した。大動脈にカニューレを挿入し、37℃に加温した酸素飽和HEPES−Tyrode’s溶液(140mmol/L NaCl、2.375mmol/L NaOH、5.4mmol/L KCl、5mmol/L HEPES、1mmol/L MgCl2、0.33mmol/L NaH2PO4、5.5mmol/L グルコース、1.8mmol/L CaCl2、pH7.4)で灌流しながら心臓を摘出し、ランゲンドルフ装置に固定した。同液による灌流で脱血し、続いて灌流液を37℃に加温した酸素飽和Ca2+非含有Tyrode’s溶液(140mmol/L NaCl、2.375mmol/L NaOH、5.4mmol/L KCl、5mmol/L HEPES、1mmol/L MgCl2、0.33mmol/L NaH2PO4、5.5mmol/L グルコース、pH7.4)に変更して拍動を停止させた。次に、コラゲナーゼ(0.1mg/mL)およびプロテアーゼ(0.02mg/mL)を含むCa2+非含有Tyrode’s溶液で25分間循環灌流した。続いて37℃に加温した高K+・低Cl-溶液(50mmol/L L−グルタミン酸、40mmol/L KCl、70mmol/L KOH、20mmol/L タウリン、10mmol/L HEPES、0.2mmol/L EGTA、3mmol/L MgCl2、20mmol/L KH2PO4、10mmol/L グルコース、pH7.2)30mLの灌流により心筋組織内の酵素を洗い流した。次に左右心室を摘出し、細切および振とうして細胞を分散させた。分散液を静置して細胞を沈殿させ、上清を除去後、高K+・低Cl-溶液で再懸濁し、心室筋細胞懸濁液を得た。
rNCX電流の測定は、文献(Watanoら、ブリティッシュ ジャーナル オブ ファーマコロジー、1996年、第199巻、第3号、P.555−563)に記載の方法を参考に行った。単離心室筋細胞懸濁液を37℃に加温したHEPES−Tyrode’s溶液を満たした電流測定用チャンバー内に滴下し、心室筋細胞がチャンバーの底に接着したのを確認してHEPES−Tyrode’s溶液でチャンバー内を灌流した。rNCX用内液(120mmol/L CsOH、20mmol/L NaCl、5mmol/L MgATP、50mmol/L L−アスパラギン酸、20mmol/L BAPTA、6mmol/L CaCl2、20mmol/L HEPES、pH=7.2)を満たしたガラス電極(先端直径約1.6μm)の先端を顕微鏡下で細胞に接着させ、陰圧をかけてギガオームシールを形成し、続いて陰圧を強めて細胞膜を破りホールセルを形成した。次にチャンバー内をHEPES−Tyrode’s溶液から37℃のCa2+非含有rNCX用外液(140mmol/L NaCl、5mmol/L CsCl、1mmol/L MgCl2、0.01mmol/L リアノジン、0.02mmol/L ウアバイン、0.01mmol/L ニフェジピン、5mM HEPES、pH=7.2)に変更し、電圧パルス(−60mV→+30mV→−80mV→−60mV、速度0.67V/s、10秒間隔)を負荷して惹起される電流を測定した。続いて細胞外液をCa2+含有rNCX用外液(140mmol/L NaCl、5mmol/L CsCl、1mmol/L MgCl2、0.01mmol/L リアノジン、0.02mmol/L ウアバイン、0.01mmol/L ニフェジピン、5mmol/L HEPES、1mmol/L CaCl2、pH=7.2)に交換して惹起される電流を測定し、外液交換前後の+20mVにおける差電流をrNCX電流とした。続いて、試験物質を含むCa2+非含有rNCX外液および試験物質を含むCa2+含有rNCX外液を用いてrNCX電流を測定し、薬剤処理前後の各差電流を比較して電流抑制率を算出した。試験化合物溶液は対照化合物および実施例1の化合物のそれぞれ10-9、10-8、10-7、10-6mol/L溶液とし、試験化合物をDMSOに溶解した後、DMSOの終濃度が0.1%となるようにCa2+非含有rNCX外液またはCa2+含有rNCX外液で希釈して調整した。
fNCX電流の測定は文献(Watanoら、ブリティッシュ ジャーナル オブ ファーマコロジー、1996年、第199巻、第3号、P.555−563)に記載の方法を参考に行った。fNCX用内液(100mmol/L CsOH、30mmol/L CsCl、5mmol/L MgATP、8.89mmol/L L−アスパラギン酸、20mmol/L BAPTA、10mmol/L CaCl2、20mmol/L HEPES、pH=7.2)を満たした電極を用いて上記方法によりホールセルを形成し、外液をHEPES−Tyrode’s溶液から37℃のリチウム含有fNCX用外液(140mmol/L LiCl、5mmol/L CsCl、1mmol/L MgCl2、0.01mmol/L リアノジン、0.02mmol/L ウアバイン、0.01mmol/L ニフェジピン、5mM HEPES、pH=7.2)に変更し、電圧パルス(−40mV→−110mV→−40mV、0.67V/s、10秒間隔)を負荷して惹起される電流を測定した。続いて電圧パルスを3秒間隔に早め、細胞外液を37℃のナトリウム含有fNCX用外液(140mmol/L NaCl、5mmol/L CsCl、1mmol/L MgCl2、0.01mmol/L リアノジン、0.02mmol/L ウアバイン、0.01mmol/L ニフェジピン、5mM HEPES、pH=7.2)に変換して惹起される電流を測定し、外液交換前後の+20mVでの差電流をfNCX電流とした。続いて、試験物質を含むリチウム含有fNCX用外液および試験物質を含むナトリウム含有fNCX用外液を用いてfNCX電流を測定し、薬剤処理前後の各差電流を比較して電流抑制率を算出した。試験化合物溶液は対照化合物および実施例1の化合物のそれぞれ10-7、10-6、10-5mol/L溶液とし、試験化合物をDMSOに溶解した後、DMSOの終濃度が0.1%となるようにリチウム含有fNCX用外液またはナトリウム含有fNCX用外液で希釈して調整した。
モルモット心筋細胞のモード別NCX電流に対する対照化合物および本願の化合物1の抑制作用を表20に示す。表中、対照化合物とは、上記特許文献6(特開平11−193263号公報)の実施例6に開示されている化合物であり、表19における対照化合物と同一である。
fNCXは、心筋細胞の正常な興奮収縮過程におけるカルシウムイオン排出機構の一部として働いているため、これを阻害すると細胞内カルシウムイオン濃度が上昇し、強心作用を誘発して全身の血行動態に影響を及ぼすと考えられる。一方、心筋細胞などにおける異常な細胞内カルシウム過負荷は、rNCXに起因することが知られている。したがって、本発明化合物はrNCXを選択的に阻害することから、全身血行動態に影響を及ぼさずに、細胞内カルシウム過負荷に起因する上記の種々の病態を治療もしくは予防する医薬として有用であることが示唆された。
試験化合物の再灌流性不整脈抑制効果は、以下の方法により測定した。
本願の化合物1を5g秤量し、乳糖125g、トウモロコシデンプン40gおよび結晶セルロース20gと混合し、ヒドロキシプロピルセルロース6gを10%エタノール溶液として加えて混練造粒し、径8mmのスクリーンを通して押し出して顆粒を調製し、乾燥した後ステアリン酸マグネシウム4gを加えて圧縮成型し、1錠中に本願の化合物1を5mg含有する重量200mgの錠剤を製造した。
Claims (8)
- 下記の一般式(I)
Ar:フェニル基または芳香族複素環基を示す。
D:単結合またはメチレンを示す。
R1:水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシもしくは低級アルキルチオで置換された低級アルキル基、またはOR5で表される置換基を示す。
R2、R3:水素原子、または一緒になって−(CH2)2−を示す。
R4:ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。ただし、nが2以上の整数であるとき、それぞれのR4は同一または異なっていてもよい。
R5:低級シクロアルキル基、1〜2個の酸素原子を有する飽和複素環基、芳香環、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシカルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の低級アルキル基、
低級シクロアルキル基、
または1〜2個の酸素原子を有する飽和複素環基を示す。
n:0〜3の整数を示す。
点線部:単結合、二重結合または三重結合を示す。)
で表されるブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。 - R2およびR3が水素原子である請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- 下記から選ばれるブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]−5−エトキシアニリン、
5−アリルオキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
(E)−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブタ−2−エニルオキシ]−5−エトキシアニリン、
2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブタ−2−イニルオキシ]−5−エトキシアニリン、
2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]−5−プロポキシアニリン、
2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]−5−プロピルアニリン、
2−[4−(2−クロロベンジルオキシ)ブトキシ]−5−エトキシアニリン、
5−エトキシ−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
2−[4−(2−クロロ−5−フルオロベンジルオキシ)ブトキシ]−5−エトキシアニリン、
5−ブトキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
5−シクロプロピルメトキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
5−シクロブチルオキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
5−シクロブチルメトキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]−5−イソプロポキシアニリン、
5−sec−ブトキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
5−シクロペンチルメトキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
5−シクロペンチルオキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
5−シクロヘキシルメトキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
5−シクロヘキシルオキシ−2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]アニリン、
2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]−5−(2−メチルチオエトキシ)アニリン、
2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]−5−ヘキシルオキシアニリン、
2−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]−5−ペンチルオキシアニリン、
1−[3−アミノ−4−[4−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)ブトキシ]フェノキシ]酢酸 tert−ブチル。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載のブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩を含有する医薬。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩を含有する、Na+/Ca2+交換体阻害剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩を含有する、細胞内のカルシウム過負荷により誘発される疾患の治療薬および/または予防薬。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩を含有する、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、虚血性腎疾患、高血圧、不整脈あるいは心不全の治療薬および/または予防薬。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のブトキシアニリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩を含有する、血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス術または臓器移植の処置時の細胞保護薬。
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