KR100837420B1 - 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식I로 나타내어지는 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물에 관한 것이다. 그중 치환기 R1,R2,Z,X 및 Y에 관한 정의는 명세서에 기재된 것과 같다. 일반식I로 표시되는 화합물은 바이러스의 감염으로 인한 질병의 치료 및/또는 예방약의 제조에 사용될 수 있다. 특히 항B형간염 바이러스와 항면역부전 바이러스 효과를 갖는 의약의 제조에 사용될 수 있다.

Description

5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의 용도{5-Hydroxyindole-3-carboxylates derivatives and their use}
본 발명은 신규한 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의 용도, 그리고 상기 화합물을 활성성분으로서 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이며 또한 바이러스, 특히는 HBV, HIV 감염성 질병의 치료 및/또는 예방약의 제조에 사용되는 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
바이러스에 감염되면 여러가지 질병이 발생할 가능성이 있으므로 바이러스는 인류의 건강과 생명에 엄중한 영향을 끼치고 있다. 오늘날에 이르기까지 전세계적으로 이미 발견된 바이러스의 종류는 3000종을 넘기고 있으며 또한 신규 바이러스가 계속 발견되고 있다. 통계에 따르면 60-65%의 유행성 전염병이 바이러스 감염으로 인하여 발생한다. 바이러스와 숙주 사이의 상호작용의 복잡성으로 인하여 대부분의 항바이러스약은 치료작용을 발휘할 때 인체에 독성을 생성하거나 또는 항바이러스 작용이 약하다. 이는 항바이러스약의 발전이 늦어지는 원인이기도 하다. 현재의 항바이러스 약품종의 구조를 보면 임상에 사용가능한 의약이 여전히 매우 적으며 바이러스성 질병의 예방과 치료에 관한 수요을 만족시키기에는 거리가 매우 멀다. 따라서, 신규 항바이러스 메카니즘을 갖고 있고 항바이러스 활성이 높으며 독 성이 낮은 항바이러스약에 대한 연구는 중요한 의의를 갖게 된다.
5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체는 처음엔 신규 항인플루엔자 바이러스약으로 연구되어 왔다. Grinev A.H., et al. Khim-Farm Zh, 1987, 21(1), 52；Parisheva E.K. et al. Khim Farm Zh, 1988, 22(5), 565；Mezentseva M.V. et al. Khim Farm Zh, 1990, 24(10), 52；Otova S.A., et al. Khim Farm Zh, 1992, 26(1), 52；Zotova S.A. et al. Khim Farm Zh, 1995, 29(1), 51 등 문헌에 일부 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 화합물의 합성 및 약학적 활성에 관한 연구 결과가 기재되어 있다. 실험 결과로부터 알 수 있다시피 그 중의 일부 화합물은 항인플루엔자 바이러스 활성을 갖고 있으며 인터페론의 생성을 유도하여 인체의 면역력을 증강시키는 약학적 작용도 갖고 있다.
1993년에, 전소련의 VNIKhFI 회사에서 연구개발한 상기 구조의 유도체 즉 1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-(페닐티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염(Arbidol，PCT Int Appl. WO 9008135 (RUSS)，1990-6-26)이 러시아에서 판매되어 A,B형 인플루엔자와 급성바이러스성 호흡기관 감염질환의 치료와 예방에 사용되었다.
고효율적인 신규 항바이러스약을 연구제작하기 위하여 본 발명자는 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 화합물에 대하여 광범위한 연구를 진행하였는 바 다수의 구조 위치에 대하여 수식과 개질을 실시하여 신규 구조의 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 시리즈를 합성하였다. 그리고 항바이러스 활성에 관한 체외선별 실험을 거쳐 상기 화합물이 항인플루엔자 바이러스 활성을 갖고 있음을 증명하였으며 예상외로 상기 화합물이 양호한 항HBV 활성, 항HIV 활성을 갖고 있다는 것을 발견하였다. 이를 기초로 하여 상기 화합물에 대하여 더 깊은 연구를 거쳐 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 일반식I의 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물에 관한 것이다:
<화학식 1>
Figure 112006063193833-pct00001
I
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬이고, 상기 알킬과 사이클로알킬은 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 트리플루오르메틸, 및 트리플루오르메톡시 중에서 선택되는 1-2개의 치환기에 의해 치환될 수도 있고;
R2는 C1-C6알킬이고, 상기 알킬은 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 트리플루오르메틸, 및 트리플루오르메톡시 중에서 선택되는 1-2개의 치환기에 의해 치환될 수도 있고;
X는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오르메틸, 또는 트리플루오르메톡시이고;
Y는 -NR3R4이고;
Z는
Figure 112006063193833-pct00002
이고, n,p는 0-4의 정수이며, q는 0 또는 1이고 n, p가 0일 경우 q는 0이며 n, p가 1-4의 정수일 경우 q는 0 또는 1이고;
R3과 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 아미노, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C10알케닐, 또는 C2-C10알키닐에서 선택되며 이들은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
또는 R3과 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 구아니디노기(guanidino), 5-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수도 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 R3과 R4가 결합되어 있는 질소원자외에 N, O 및 S에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, R3과 R4가 결합되어 있는 질소원자외에 상기 헤테로사이클릴은 하나 또는 둘의 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
R5는 C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, C2-C10알케닐, 또는 C2-C10알키닐이고 이들은 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있고;
n이 0일 경우, Ar1은 N,O 및 S에서 선택되는 2-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로아릴이고 Ar1은 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있고;
n=1-4일 경우, Ar1은 C6-C10아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 5-10원 헤테로사이클릴이고 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, Ar1은 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있고;
Ar2는 C6-C10아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 5-10원 헤테로사이클릴이고 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, Ar2은 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있고;
R8는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 히드록시, 니트릴, 카르복시, 에스테르기, 또는 니트로이고;
R9는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 또는 히드록시, 아미노 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C1-C6알킬설파이드기, 카르복시 라디칼, 염을 형성한 카르복시, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시, 할로겐, C1-C6알킬아실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬아미도, 또는 모노 또는 디(C1-C6알킬)치환된 아미노이고;
단,
Z가 -CH2-S-R5-, Y 는 디메틸아미노이고，R1가 메틸, R2는 에틸이며, X가 브롬일 경우, R5는 사이클로헥실이 아니고;
Z가 -CH2-S-(CH2)n-(O)q-Ar1, n=0，q=0, Y 는 디메틸아미노, R1이 메틸，R2는 에틸，X가 브롬일 경우，Ar1은 2-벤조[d]티아졸릴이 아니고;
Z가 -CH2-S-(CH2)n-(O)q-Ar1, n=1，q=0, Y 는 디메틸아미노, R1이 메틸，R2는 에틸，X가 브롬일 경우，Ar1은 페닐이 아니고;
Z가
Figure 112006063193833-pct00003
, p=0，q=0, Y 는 디메틸아미노, R1이 메틸，R2는 에틸，X가 브롬일 경우，Ar2는 페닐이 아니다.
본 발명은 또한 하기와 같이 정의된 일반식I의 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬이고;
R2는 C1-C6알킬이고;
X는 수소, 또는 할로겐이고;
Y는 -NR3R4이고;
Z는
Figure 112006063193833-pct00004
이고， n, p는 0-4의 정수, q는 0 또는 1이며，n,p가 0일 경우，q는 0이며，n,p가 1-4의 정수일 경우，q는 0 또는 1이고;
R3과 R4는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬에서 선택되고, 이들은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
또는 R3과 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 구아니디노기(guanidino), 5-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수도 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 R3과 R4가 결합되어 있는 질소원자외에 N, O 및 S에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
R5는 C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬이고 이들은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
n이 0일 경우, Ar1은 N, O 및 S에서 선택되는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로아릴이고 Ar1은 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있고;
n=1-4일 경우, Ar1은 C6-C10아릴, 5-10원 헤테로아릴이고 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, Ar1은 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있고;
Ar2는 C6-C10아릴, 5-10원 헤테로아릴이고 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, Ar2은 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있다.
본 발명은 바람직하게는 하기과 같이 정의된 일반식I의 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물에 관하는 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C4알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬이고;
R2는 C1-C4알킬이고;
X는 수소, 또는 할로겐이고;
Y는 -NR3R4이고;
Z는
Figure 112006063193833-pct00005
이고，n는 1-4의 정수이며，p는 0-4의 정수이고, q는 0 또는 1이며，p가 0일 경우，q는 0이고;
R3과 R4는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬에서 선택되고, 이들은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
또는 R3과 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 구아니디노기(guanidino), 5-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수도 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 R3과 R4가 결합되어 있는 질소원자외에 N, O 및 S에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고,상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
Ar1, Ar2는 C6-C10아릴, 5-10원 헤테로아릴이고 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, Ar1, Ar2은 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있다.
본 발명은 바람직하게는 또한 하기과 같이 정의된 일반식I의 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 C1-C4알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬이고;
R2는 C1-C4알킬이고;
X는 수소 또는 할로겐이고;
Y는 -NR3R4이고;
Z는
Figure 112006063193833-pct00006
이고， n는 1-4의 정수이며，p는 0-4의 정수이고, q는 0 또는 1이며，p가 0일 경우，q는 0이고;
R3과 R4는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬에서 선택되고;
또는 R3과 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 구아니디노기(guanidino), 5-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수도 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 R3과 R4가 결합되어 있는 질소원자외에 N, O 및 S에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
Ar1, Ar2는 페닐, 치환된 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴이고 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, Ar1, Ar2은 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있다.
본 발명은 특히 바람직하게는 하기과 같이 정의된 일반식I의 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필이고;
R2는 C1-C4알킬이고;
X는 수소, 또는 할로겐이고;
Y는 -NR3R4이고;
Z는
Figure 112006063193833-pct00007
이고，p는 0-2의 정수이고, q는 0 또는 1이며，p가 0일 경우，q는 0이고;
R3과 R4는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬에서 선택되고;
또는 R3과 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 구아니디노기, 4-모르폴리닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1-이미다졸릴, 2-메틸-1-이미다졸릴, 또는 1H-테트라졸-1-일을 형성할 수도 있고;
Ar2는 페닐, 치환된 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴이고 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, Ar2는 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있다.
본 발명은 특히 바람직하게는 또한 하기과 같이 정의된 일반식I의 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필이고;
R2는 C1-C4알킬이고;
X는 수소, 또는 할로겐이고;
Y는 -NR3R4이고;
Z는
Figure 112006063193833-pct00008
이고，p는 0-2의 정수이고, q는 0이고;
R3과 R4는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 C1-C4알킬에서 선택되고;
또는 R3과 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 구아니디노기, 4-모르폴리닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1-이미다졸릴, 2-메틸-1-이미다졸릴, 또는 1H-테트라졸-1-일을 형성할 수도 있고;
Ar2는 페닐, 또는 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수도 있는 페닐이다.
본 발명은 특히 바람직하게는 하기과 같이 정의된 일반식I의 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Z는
Figure 112006063193833-pct00009
이다.
본 발명은 특히 바람직하게는 하기와 같이 정의된 일반식I의 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Z는
Figure 112006063193833-pct00010
이고, Ar2는 페닐, 치환된 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴이고 상기 헤테로아릴과 헤테로사이클릴은 N, O 및 S에서 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, Ar2는 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있다. Ar2는 바람직하게는 페닐, 또는 1-3개의 할로겐에 의해 치환된 페닐이다.
본 발명의 특히 바람직한 일반식I의 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물에서,
X는 수소, 또는 브롬 원자이다.
본 발명은 특히 바람직하게는 하기의 일반식I의 화합물 유도체, 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물을 포함한다:
1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(벤조[d]이미다졸-2-일)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예3);
1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예5);
1-사이클로프로필-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(2-플루오르벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예14);
1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(5-메톡시-벤조[d]이미다졸-2-일)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예25);
1-사이클로프로필-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(4-티아졸릴메틸)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예52);
1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(3-메톡시페닐)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예55);
1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(2-메틸페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예57);
1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예58);
1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(3-클로로페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예59);
1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예64);
1-사이클로프로필-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-2-[(3,4-디플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 디염산염 (실시예 67);
1-메틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(2-푸라닐메틸)설피닐메틸]-5- 히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예71);
1-메틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(3-메톡시페닐)설포닐메틸]-5- 히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예72);
1-메틸-4-[(1-피페리디닐)메틸]-2-[(3-푸라닐메틸)설피닐메틸]-5- 히드록시 -1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예77);
1-사이클로프로필-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(4-트리플루오르메틸페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예79);
1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예80);
1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(3-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예81);
1-메틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(4-트리플루오르메틸페닐)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예82);
1-사이클로프로필-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(3-트리플루오르메틸페닐)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예83);
1-메틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예84);
1-사이클로프로필-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(2-푸라닐메틸)설포닐메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예85);
1-메틸-4-[(1-피페리디닐)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예86);
1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(3-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시 -6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예87);
1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-(벤질티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예91);
1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예92);
1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-벤조[d]이미다졸릴)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예94);
1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예100);
1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-(벤질티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예104);
1-메틸-4-(1-이미다졸릴)메틸-2-(페닐설피닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예116);
1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예117);
1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(3,4-디플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예119);
1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예122);
1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예125);
1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-(벤질설피닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예126);
1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-티아졸릴메틸)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예128);
1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-푸라닐메틸)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예130);
1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(3,4-디플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예133);
1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(3-메틸페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예134);
1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-메톡시페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예135);
1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2,6-디클로로페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예137);
1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예138);
1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-메틸페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예142);
1-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-2-(페닐설피닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예146);
1-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-2-[(4-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예149);
1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-[(2-메톡시페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예151);
1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-[(4-메틸페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예152);
1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예153);
1-사이클로프로필-4-(구아니디노메틸)-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예154);
1-메틸-4-[(2-아미노에틸티오)메틸]-2-[(2-피리디닐)설피닐메틸]-5-히드록시 -6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예158);
1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-푸라닐메틸)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예162);
1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예163);
1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-메틸페닐)설포닐메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예164);
1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-플루오르벤질)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예165);
1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-(페닐설포닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예166);
1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-(벤질설포닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예168);
1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-(벤질설포닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예173);
1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H -인돌-3-카르복시산에틸(실시예176);
1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-트리플루오르메틸페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예177);
1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-(벤질설포닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예178);
1-메틸-4-[(2-메틸-이미다졸릴)메틸]-2-[(1-아다만틸)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예179);
1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-트리플루오르메틸페닐)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예180);
1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-티아졸릴메틸)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염(실시예182);
1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예183);
1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예184);
1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예185);
1-사이클로프로필-4-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-[(2-플루오르벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예186);
1-메틸-4-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예187);
1-사이클로프로필-4-(구아니디노메틸)-2-(벤질티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예188);
1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-[(벤조[d]이미다졸-2-일)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸(실시예189).
본 발명은 또한 HBV, HIV 감염성 질병의 치료 및/또는 예방약의 제조에 사용되는 하기와 같이 정의된 일반식 II의 화합물 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물의 용도에 관한것이다:
<화학식 2>
Figure 112006063193833-pct00011
II
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬이고 상기 알킬과 사이클로알킬은 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 트리플루오르메틸 및 트리플루오르메톡시에서 선택되는 1-2개의 치환기에 의해 치환될 수도 있고;
R2는 C1-C6알킬이고, 상기 알킬은 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 트리플루오르메틸, 및 트리플루오르메톡시중에서 선택되는 1-2개의 치환기에 의해 치환될 수도 있고;
X는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시이고;
Y는 -NR3R4, -S(CH2)mR8이고, m는 1-4의 정수이고;
Z는
Figure 112006063193833-pct00012
이고, n, p는 0-4의 정수이며，n, p가 0일 경우, q가 0이며, n,p가 1-4의 정수일 경우, q는 0 또는 1이고;
R3과 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소, 아미노, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C10알케닐, 또는 C2-C10알키닐에서 선택되며 이들은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
또는 R3과 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 구아니디노기(guanidino), 5-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수도 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 R3과 R4가 결합되어 있는 질소원자외에도 N, O 및 S에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, R3과 R4가 결합되어 있는 질소원자외에 상기 헤테로사이클릴은 하나 또는 둘의 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
R5는 C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, C2-C10알케닐, 또는 C2-C10알키닐이고 이들은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
Ar1, Ar2는 C6-C10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로사이클릴이고 상기 헤테로아릴과 헤테로사이클릴은 N, O 및 S에서 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, Ar1, Ar2은 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있고;
R8는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 히드록시, 니트릴, 카르복시, 에스테르기, 또는 니트로이고;
R9는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 또는 히드록시, 아미노 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C1-C6알킬설파이드기, 카르복시 라디칼, 염을 형성한 카르복시, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시, 할로겐, C1-C6알킬아실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬아미도, 또는 모노 또는 디(C1-C6알킬)치환된 아미노이다.
본 발명의 상기 식I 또는 식II의 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체는 본 발명이 속하는 기술분야의 일반적인 방법에 근거하여 산과 반응하여 이의 약학적으로 수용 가능한 염을 생성할 수 있다. 산으로서는 무기산과 유기산이 포함되며 특히 바람직한 염은 하기의 산, 즉 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌디카르복시산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 트리플루오르아세트산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔설폰산 등과 반응하여 생성되는 염이다.
본 발명의 화합물은 기하 이성체의 형식으로 존재할 수도 있으며 상기 기하 이성체형식은 거울상체일 수도 있고, 비거울상체일 수도 있다. 본 발명은 거울상체 또는 비거울상체(diastereomer)에 관한 것일 뿐만 아니라 이들의 혼합물에도 관련된다. 비거울상체와 같이, 공지의 방법을 이용하여 라세미체를 단일한 기하이성체로 분리할 수 있다.
본 발명은 상기 화합물의 프로드럭(prodrug)도 포함한다. 본 발명에 의하면 프로드럭은 일반식 I 또는 II의 화합물의 유도체로서 이들 자체가 갖고 있는 활성은 비교적 약하거나 심지어는 활성이 없을 수도 있다. 하지만 의약을 투여한 후에는 생리조건(예를 들면, 신진대사, 용매분해 또는 다른 형식을 통하여) 하에서 상응한 생물활성 형식으로 전환될 수 있다.
그리고 특별히 설명하지 않는 한, 본 발명에서의 ≪할로겐≫은 플루오르, 클로로, 브롬, 요드를 의미하며; ≪알킬≫은 직쇄 또는 분지쇄 형상 알킬을 ; ≪사이클로알킬≫은 치환기를 가지고 있어도 되는 사이클로알킬을; ≪알케닐≫은 직쇄 또는 분지쇄 형상 알케닐을; ≪알키닐≫은 직쇄 또는 분지쇄 형상 알키닐을; ≪아릴≫은 방향족 탄화수소가 1개의 수소원자를 잃은 후에 형성된 유기기, 예를 들면 페닐, 나프틸을 의미한다. 5-10원 헤테로아릴은 1개 또는 다수개의 N, O 및 S에서 선택되는 헤테로원자를 함유한 기를 포함한다. 그중 각 헤테로아릴의 환형상 시스템은 단환 또는 다환일 수 있으며 환 형상 시스템은 합계 5-10개의 원자를 함유하는 방향족 고리이다. 구체적인 예로는 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, (1,2,3)-과 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴 등이 있다. 5-10원 헤테로사이클릴은 1개 또는 다수개의 N, O 및 S에서 선택되는 헤테로원자를 함유한 기를 포함한다. 그중 각 헤테로사이클릴의 환 형상 시스템은 단환 또는 다환일 수 있으며, 환 형상시스템은 합계 5-10개의 원자를 함유하는 비방향족 고리이다. 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-탄소 삼중결합을 함유할 수도 있으며 구체적인 예로는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 티아졸리닐 등이 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가지고 있을 수도 있어 상이한 거울상체와 비거울상체의 형식으로 존재한다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 광학적이성체, 라세미체 및 이의 혼합물에 관련된다. ≪라세미체≫는 동일한 양의 한 쌍의 거울상이성체(enantiomer)를 함유하는 혼합물을 의미한다.
본 발명의 상기 식 I 또는 II의 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 화합물은 항바이러스작용, 특히 항HBV, HIV 및 항인플루엔자 바이러스작용을 가지고 있기 때문에 바이러스 감염으로 인한 질병에 대한 치료 및/또는 예방약의 제조에 사용될 수 있다. 특히 HBV, HIV, A/B형 인플루엔자 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스(RS바이러스), 파라인플루엔자 바이러스, 리노바이러스, 아데노바이러스 등으로 인한 질병에 대한 치료 및/또는 예방약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 면역부전증후군, B형 간염, 급성바이러스성 호흡기관 감염질병 및 인플루엔자를 치료 및/또는 예방하는 의약을 제조함에 있어서 활성성분으로 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법도 제공하며 상기 질병에 걸렸거나 용이하게 걸릴 가능성이 있는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 상기 화합물을 투여하는 방법도 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 식 I또는 II의 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염을 활성성분으로 함유하며 약학적으로 수용 가능한 부형제(excipient)도 포함한다. 상기 약학적으로 수용 가능한 부형제는 약학분야에서 사용 가능한 임의의 희석제, 보조제(assistants) 및/또는 담체를 의미한다. 본 발명의 화합물은 불리한 작용, 예를 들면 알레르기 등이 발생하지 않는 한, 기타 활성성분과 조합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 여러가지 제제로 조제할 수 있다. 그중에는 약학분야에서 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들면 경구제제(예를 들면 정제, 캡슐제, 용액, 현탁액 등), 주사가능제제(예를 들면 주사가능한 용액 또는 현탁액, 주사가능한 건조분말(주사하기 직전에 주사용 물을 첨가하면 즉시 사용가능) 등), 국소용 제제(예를 들면 크림 로션, 용액 등) 등이 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용되는 담체는 약학분야에서 늘 사용되는 상용 유형으로서 경구제제용 점착제, 윤활제, 붕해제, 용해 보조제, 희석제, 안정제, 현탁제, 색소, 향미료 등; 주사제제에 사용되는 부식방지제, 용해제, 안정제 등; 국소용 제제에 사용되는 기질, 희석제, 윤활제, 부식방지제 등이 포함된다. 약제제는 경구투여 또는 위장외 형식(예를 들면 정맥내, 피하, 복막내 또는 국소)으로 투여할 수 있으며 위내부 환경에서 불안정할 경우에는, 코팅정으로 조제할 수 있다.
상기 식I 또는 II의 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 화합물이 환자에게 사용될 경우, 임상투여량은 활성성분의 체내에서의 치료효과와 생체이용율, 이들의 대사(代謝), 배설속도, 환자의 나이, 성별, 질병 기간에 근거하여 적당히 조절할 수 있다. 일반적으로 성인 1일당 투여량은 10-500mg, 바람직하게는 50-300mg이다. 따라서 본 발명의 약학적조성물이 단위제제로 조제될 경우, 상기 유효 제제량을 고려하여 매 단위 제제에 10-500mg의 상기 식I 또는 II의 5-히드록시-인돌-3-카르복시산 에스테르 화합물이 함유되도록 하여야 한다. 바람직한 양은 50-300mg이다. 의사 또는 약제사의 지도에 근거하여 상기 제제를 일전한 시간 간격을 두고 몇 번에 나누어 투여하여도 된다(바람직하게는 1내지 6차).
아래에 합성 경로A-D를 이용하여 본 발명의 식I 또는 II의 화합물의 제조에 관하여 설명하였다. 모든 원료는 모두 하기 반응식에 기재된 방법 또는 유기화학분야에서 공지된 방법에 근거하여 제조하거나 또는 시장에서 구매할 수 있다. 본 발명의 모든 최종화합물은 모두 하기 반응식에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 근거하여 제조한 것인 바 상술한 방법은 유기화학분야에서 공지된 방법이다. 하기의 개략도에 기재된 방법에 사용되는 모든 가변 인자에 관한 정의는 하기 또는 청구범위에 기재된 것과 같다.
경로A에서, 본 발명의 식I 또는 II의 화합물 중의 치환기는 다음과 같다.
Y 가 -NR3R4이고, 그중 R3 과 R4 는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 아미노, C-1--C10알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C10알케닐, 또는 C2-C10알키닐에서 선택되며 이들은 1-3개의 R8에 의해 치환될 수 있다. R3 과 R4 는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 5-10원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릴은 R3 과 R4 가 결합되어 있는 질소원자외에 N, O 또는 S에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. R3 과 R4 가 결합되어 있는 질소원자외에, 상기 헤테로사이클릴은 1또는 2개의 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수도 있다. 상기 헤테로사이클릴은 1-3개의 R8에 의해 치환될 수 있다. Q 는 R5 , -(CH2)n-(O)q-Ar1, 또는 -(CH2)p-(O)q-Ar2이고 n , p는 0-4의 정수이다. n , p가 0일 경우, q 는 0이며 n, p가 1-4의 정수일 경우, q는 0 또는 1이다. 치환기 R1, R2, R5, Ar1 및 Ar2는 [상세한 설명] 부분에서 정의한 것과 같다.
<반응식 1>
경로A
R1에 의해 치환된 아민 또는 암모니아 기체를 아세토아세테이트에 첨가 또는 주입한 후, 가열하여 반응생성물인 3-치환아미노-2-크로톤산 에스테르(A-1)를 얻고, 화합물A-1과 p-벤조퀴논을 1,2-디클로로에탄중에서 환류부가시켜 1-탄화수소기(hydrocarbyl)치환-2-메틸-5-히드록시-인돌-3-카르복시산 에스테르(A-2)를 얻었다. 그리고 상기 화합물(A-2)을 염화아세틸로 아실화하여 1-탄화수소기치환-2-메틸-5-아세톡시-인돌-3-카르복시산에스테르 (A-3)를 얻은 후, 과산화 벤조일의 촉매작용하에서 A-3 화합물과 액체브롬을 사염화탄소중에서 가열환류시켜 1-치환-5-아세톡시-6-브롬-2-브롬메틸-1H- 인돌-3-카르복시산에스테르(A-4)를 얻었다. 그리고나서 염기성 조건하에서 적합한 Q1SH와 치환반응하여 A-5의 화합물을 얻은 후, 포름알데히드 및 R3R4NH와 만니히(Mannich) 반응을 진행하여 식I 또는 II의 화합물인 A-6화합물을 얻었다.
경로B에서, 본 발명의 식I 또는 II의 화합물중의 치환기 X는 H, F, Cl, I, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3이며 기타 치환기는 경로A에서 정의한 것과 동일하다.
<반응식 2>
Figure 112006063193833-pct00014
경로B
클로로아세토아세테이트는 상품으로서 구입할 수 있으며 이를 염기성 조건하에서 실온에서 Q1SH와 반응시켜 화합물B-1을 얻었다. 그리고나서 이를 치환된 아민과 함께 1,2-디클로로에탄중에서 12-24시간동안 환류반응시켜 화합물B-2를 얻은 후, p-벤조퀴논과 함께 1,2-디클로로에탄중에서 6-12시간동안 환류반응시키고나서 냉각하여 화합물B-3을 석출시켰다. 그 후, 만니히 반응을 거쳐 식I 또는 II의 화합물인 B-4화합물을 얻었다.
경로C에서, 본 발명의 식I 또는 II의 화합물중의 치환기 X, R1, R, Ar2에 관한 정의는 청구항1과 청구항18에 기재된 것과 동일하며 Q, R3 및 R4에 관한 정의는 경로A중의 화합물에 관한 정의와 동일하다.
<반응식 3>
Figure 112006063193833-pct00015
경로C
화합물C-1은 경로A와 B에서 제공한 합성방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물C-1을 빙초산중에서 과붕산나트륨(NaBO3)을 산화제로 40℃~60℃에서 반응시킬 경우, 산화제의 비율과 반응시간을 변화시키면 단일산화물 C-2와 이중산화물 C-3을 얻을 수 있다. 그 후, 만니히 반응을 진행하면 식I 또는 II의 화합물인 C-4와 C-5를 얻을 수 있다.
경로D에서, 본 발명의 식I 또는 II의 화합물중의 치환기 Y는 -NR3R4，-S(CH2)mR8이며，m는 1-4의 정수이고，R1, R2 및 Z에 관한 정의는 청구항1의 식 I, 청구항18의 식II와 동일하며 R3 과 R4 는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 구아니디노기 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, 상기 헤테로아릴은 R3 과 R4 가 결합되어 있는 질소원자외에 N, O 또는 S에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 상기 헤테로아릴은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있다. 기타 치환기에 관한 정의는 청구항1의 식I, 청구항18의 식II의 화합물과 동일하다.
<반응식 4>
Figure 112006063193833-pct00016
경로D
화합물D-1은 경로A, B 및 C에서 제공한 합성방법에 근거하여 제조할 수 있다. 화합물D-1을 화합물 HNR3R4 또는 HS(CH2)mR8와 반응시켰다. 상기 반응에 사용되는 유기용매는 에탄올-물(1:1)용매이고 반응온도는 60-80℃이며 반응시간은 4-12시간이다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축시켜 디클로로메탄으로 추출하고 용액을 합쳐서 건조한 후 증발건조를 진행하고나서 에탄올 또는 메탄올을 이용하여 재결정하거나 또는 칼럼크로마토그래피로 정제하여 식I 또는 식II의 D-2화합물을 얻었다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 화합물의 NMR스펙트럼은 Bruker ARX-300을 이용하여 측정하였고, MS스펙트럼은 Agilent 1100 LC/MSD을 이용하여 측정하였다. 본 발명의 실시예에 사용되는 시약은 분석용(A.R.) 또는 화학용(C.P.)이다.
티올 또는 티오페놀 중간체(intermediate)의 제조
일부 티올 또는 티오페놀은 상품으로 구입할 수 있다. 기타 티올 또는 티오페놀은 다음의 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
방법1: R5SH의 제조
Figure 112006063193833-pct00017
R5Br(0.1mol), 티오우레아(0.2mol), 40%의 브롬화수소산(0.3mol)을 아세트산700 mL에 첨가한 후 3시간동안 가열환류하였다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시켜 고체를 석출시켰다. 여과, 건조를 거쳐 R5이소티오우레아 브롬화 수소산염을 얻었다. 수율은 40-60%이다.
R5이소티오우레아 브롬화 수소산염(0.1 mol), 수산화나트륨(0.22 mol)을 200mL의 에탄올에 첨가하고, 50ml의 물을 첨가한 후, 실온에서 16-24시간동안 교반하여 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 여과하고나서 여과액으로부터 에탄올을 증류 시켰다. 적당한 양의 물을 첨가하고 희염산으로 pH가 2-3이 될 때까지 산화시켰다. 층이 분리된 후, 에틸에테르로 추출하고나서 물로 세척하고 건조시킨 후, 감압하에서 증류하여 R5SH를 얻었다.
방법2: ArSH의 제조
Figure 112006063193833-pct00018
상기 식에서,
Ar는 C6-C10아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 5-10원 헤테로사이클릴이고 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1-3개의 N, O 또는 S에서 선택되는 헤테로원자를 함유할 수 있으며, Ar는 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의하여 치환될 수 있다.
농염산 (0.24 mol)을 20 g의 분쇄된 얼음에 첨가하고 교반하면서 ArNH2(0.1 mol)을 적가하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 반응액에 NaNO2(0.11 mol)의 20mL 수용액을 적가하고, 반응온도를 4℃이하로 제어하였다. 크산토겐산칼륨(0.12 mol), 수산화칼륨(0.37 mol)을 150 mL의 물에 용해시키고 40℃까지 가열한 후, 상기 제조한 디아조염용액을 적가하였다. 적가 완료후, 40~45℃에서 0.5 시간동안 반응시켰다. 냉각시키고 에틸에테르로 추출한 후, 물로 세척하고 건조시키고나서 에틸에테르를 증발시켰다. 잔여물을 감압하에서 증류하여 ArSH를 얻었다.
방법3: HS-(CH2)p-(O)q-Ar의 제조(p는 1-4의 정수이고, q는 0 또는 1이다)
Figure 112006063193833-pct00019
치환된 페놀 ArOH(0.1 mol), Cl(CH2)POH(0.2 mol)와 무수 탄산칼륨 (0.2 mol)을 N，N-디메틸포름아미드 150 mL에 첨가하고 110℃에서 6-10 시간동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 증발시키고 적당한 양의 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 희수산화나트륨용액으로 수세한 후, 물로 중성이 될 때까지 세척하였다. 건조시켜 용매를 증발시켜 ArO(CH2)POH를 얻었다. 이를 직접 다음의 반응에 사용할 수 있다.
ArO(CH2)POH 또는 Ar(CH2)POH(0.1 mol), 피리딘(0.2 mol)을 디클로로메탄 150mL에 첨가하고 함빙정 바스(cryohydrate bath)로 -5℃까지 냉각시킨 후, 상기 용액에 염화메탄설포닐 (0.11 mol)의 디클로로메탄 용액을 적가하였다. 적가속도를 제어하여 반응온도를 10℃ 이하로 통제하였다. 적가 완료후, 5-10℃에서 12-18 시간동안 반응시켰다. 반응액을 100 mL의 물에 경사진 상태로 첨가하고 유리층을 분리한 후 중성이 될 때까지 물로 세척하였다. 건조시킨후, 증발시켜 ArO(CH2)POH 또는 Ar(CH2)POH의 메탄설폰산에스테르를 얻었다. 이를 직접 다음의 반응에 사용할 수 있다.
ArO(CH2)POH 또는 Ar(CH2)POH의 메탄설폰산에스테르(0.1 mol), 티오아세트산칼륨(0.13 mol)을 200 mL의 무수 에탄올에 첨가하고 50~60℃에서 6-12시간동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 적당한 양의 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 물로 세척하고 건조증발시켜
Figure 112006063193833-pct00020
_를 얻었다. 이를 직접 다음의 반응에 사용할 수 있다.
q가 0일 경우,
Figure 112006063193833-pct00021
의 가수분해반응은 수산화칼륨의 메탄올용액을 사용하면 된다.
Figure 112006063193833-pct00022
(0.1 mol)을 메탄올에 첨가한 후0~5℃까지 냉각시키고 반응액에 수산화칼륨(0.11 mol)의 메탄올용액을 첨가하였다. 반응온도를 5℃ 이하로 제어하고 적가 완료후0~5℃에서 교반하여 반응시켰다. TLC를 이용하여 반응 완결점을 측정하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 적당한 양의 물에 경사상태로 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 물로 세척하고 건조증발시켜 Ar-(CH2)p-SH를 얻었다. 이를 직접 다음의 반응에 사용할 수 있다.
q가 1일 경우,
Figure 112006063193833-pct00023
을 수소화리튬알루미늄으로 환원시켜 Ar-O-(CH2)p-SH를 얻었다.
Figure 112006063193833-pct00024
(0.1 mol)의 무수 에틸 에테르 용액을 수화리튬알루미니움(0.1 mol)의 에틸 에테르 현탁액에 적가하였다. 이 때 적가속도를 제어하여 반응 온도를 20-25℃ 범위내에 통제하었다. 적가 완료후, 0.5-4시간동안 교반하여 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응용액에 1 mol/L의 염산용액을 첨가하였다. 유기층을 분리한 후 물로 세척하고 건조증발시켜 Ar-O-(CH2)p-SH를 얻었다. 이를 직접 다음의 반응에 사용할 수 있다.
제조방법1(경로A)
절차A: 3-탄화수소기아미노-2-크로톤산에스테르(A-1)의 제조
기체발생장치를 설치한 3구 플라스크에 50%의 수산화나트륨용액을 300 mL를 첨가하고 교반하면서 미열상태에서 메틸아민 또는 에틸아민 수용액 (1.4 mol)을 적가하고 생성되는 메틸아민 또는 에틸아민 기체를 아세토아세테이트(1.3 mol)에 주입하였다. 반응은 발열반응이다. 워터 바스(water bath)로 반응액을 냉각시키고 반응온도를 35-40 ℃로 유지하였다. 주입이 완료된 후, 실온에서 17 시간동안 교반하였다. 반응액에 에틸에테르를 300 mL 첨가하고 유기층이 분리된 후, 유기층을 pH가 8로 될 때까지 물로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 증발시켜 3-메틸아미노 (에틸아미노)-2-크로톤산 에스테르를 얻었다. 수율은 70~90%이다. 얻은 농축액은 직접 다음의 반응에 사용할 수 있다.
탄화수소기가 C3~C6알킬, C3-C7사이클로알킬 및 치환된 알킬, 사이클로알킬인 3-탄화수소기아미노-2-크로톤산에스테르일 경우에는 기체발생장치가 필요없이 직접 탄화수소기에 의해 치환된 아민을 아세토아세테이트에 적가한 후 상술한 방법을 통하여 제조할 수 있다.
절차B: 1-탄화수소기(hydrocarbyl)-2-메틸-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에스테르 (A-2)의 제조
p-벤조퀴논(0.096 mol)을 100 mL의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고 60℃까지 가열한 후, 교반하여 완전히 용해시키고 나서 화합물A-1을 적가하였다. 적가 완료 후, 8시간동안 환류반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 하룻밤 정치하여 고체를 석출시킨 후, 감압하에서 여과하고 냉아세톤을 이용하여 세척하였다. 건조시킨 후, 아세톤으로 재결정시켜 A-2화합물을 얻었다. 수율은 40~60 %이다.
절차C: 1-탄화수소기-2-메틸-5-아세톡시-1H-인돌-3-카르복시산에스테르 (A-3)의 제조
화합물A-2(0.05 mol) 를 아세톤 80 mL에 첨가하고 피리딘 10 mL (0.1 mol)을 첨가한 후, 교반시켜 완전히 용해시켰다. 염화아세틸 5.5 mL (0.075 mol)을 적가하고 반응온도를 30℃ 이하로 제어하였다. 적가 완료 후, 실온에서 4시간동안 교반하여 반응시켰다. 교반하면서 경사진 상태로 반응액을 빙수에 넣고 하룻밤 정치하여 두었다. 고체가 석출된 후 감압하에서 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 화합물A-3을 얻었다. 수율은 75-90%이다.
절차D: 1-탄화수소기-2-브롬메틸-5-아세톡시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에스테르 (A-4)의 제조
화합물A-3 (0.04 mol) 을 사염화탄소 50 mL에 첨가하고 가열환류하여 고체를 전부 용해시켰다. 촉매량의 과산화벤조일을 첨가하고, 가열환류하에서 반응액에 건조된 브롬 5.1 mL (0.1 mol)을 적가하고 적가 완료 후, 5시간동안 환류시켰다. 반 응완료 후, 정치하여 냉각시키고나서 감압하에서 여과하였다. 물로 세척하고 메탄올로 세척하여 화합물V를 얻었다. 수율은 65%-85%이다.
절차E：1-탄화수소기-2-(치환된 티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에스테르 (A-5)의 제조
메탄올 40mL에 수산화칼륨 5 g (0.09 mol)과 치환된 티오페놀 또는 치환된 티올(0.03 mol)을 첨가하고 2시간동안 실온에서 교반한 후, 여러번에 나누어 화합물A-4(0.03 mol)를 첨가하였다. 실온에서 6-8시간동안 교반하고 희염산으로 중성이 될 때까지 반응액을 중화시켰다. 대량의 고체가 석출된 후, 감압하에서 여과하고 물로 세척하고나서 메탄올로 세척하고 아세트산에틸로 세척하였다. 에탄올로 재결정시켜 백색 고체를 얻은 후, 건조시켜 화합물A-5를 얻었다. 수율은 60%-90%이다.
절차H：1-탄화수소기-4-[(지방족아미노)메틸]-2-(치환된 티오메틸)-5- 히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에스테르 (A-6)의 제조
지방족아민 (0.032 mol), 37%의 포름알데히드용액 1.1 mL (0.014 mol) 과 화합물A-5 (0.013 mol)를 순차적으로 빙초산 50 mL에 첨가하고 50-55℃에서 6~8 시간동안 반응시킨 후, 감압하에서 증류시켜 초산을 제거하였다. 농축액을 20 mL 물에 첨가하고 20%수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 10으로 조절하였다. 디클로로메탄으로 물층을 추출한 후, 유기층을 합하고 무수황산마그네슘으로 건조하고나서 증발건조시켜 기름상태의 물질을 얻었다.
얻어진 기름상태의 물질을 30 mL의 아세톤에 용해시키고 적당한 양의 에틸에테르를 적가하고 정치하여 결정을 석출시켰다. 여과한 후, 적은 양의 아세톤으로 세척하고 에틸에테르로 세척하여 화합물A-6을 얻었다. 수율은 40~70%이다.
또는 얻어진 기름상태의 물질을 30 mL의 아세톤에 용해시키고 염산에탄올 용액을 pH가 1-2로 될 때까지 적가한 후, 용액이 흐려질 때까지 적은 양의 에틸에테르를 적가하고 하룻밤 정치하여 결정을 석출시켜 A-6염산염을 얻을 수도 있다. 이럴 경우의 수율은 40~70%이다.
제조방법1을 통하여 각각 실시예1-32의 화합물을 얻었다(표1).
표 1:
실시예번호 화학 명칭 구조식 1H－NMR데이터(300 Hz) δ(ppm)
1 1-사이클로프로필-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(3-트리플루오르메틸페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00025
 (CDCl3): 1.13 (m, 2 H), 1.23 (m, 2 H), 1.31 (t, 3 H), 2.80 (d, 6 H), 3.05 (m, 1 H), 4.21 (q, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 5.18 (d, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.52 (d, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 10.88 (br s, 1 H).
2 1-이소프로필-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(4-이소프로필페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00026
 (CDCl3): 1.22 (d, 6 H), 1.28 (t, 3 H), 1.64 (d, 6 H), 2.83-2.89 (m, 7 H), 4.15 (q, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 4.76 (m, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 7.12 (d, 2 H), 7.23 (d, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 9.90 (br s, 2 H).
3 1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(벤조[d]이미다졸-2-일)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063573183-pct00027
 (DMSO): 1.30 (t, 3 H), 2.28 (s, 6 H), 3.79 (s, 3 H), 4.09 (s, 2 H), 4.26 (q, 2 H), 5.02 (s, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.37 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 12.62 (brs, 1 H).
4 1-사이클로프로필-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(4-티아졸릴메틸)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 디염산염
Figure 112006063573183-pct00028
 (DMSO): 1.03 (m, 2 H), 1.19 (m, 2 H), 1.30 (t, 3 H), 2.77 (d, 6 H), 3.24 (m, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 4.27 (q, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.83 (d, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H).
5 1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00029
 (CDCl3) 1.34 (t, 3 H), 2.84 (d, 6 H), 3.65 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.19 (s, 2 H), 4.28 (q, 2 H), 5.21 (d, 2 H), 6.99 (t, 2 H), 7.29 (d, 2 H), 7.61 (s, 1 H).
6 1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(페녹시에틸)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00030
 (CDCl3): 1.42 (t, 3 H), 2.83 (s, 6 H), 2.98 (t, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.09 (t, 2 H), 4.38 (m, 4 H), 5.21 (d, 2 H), 6.82 (d, 2 H), 6.96 (t, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 10.90 (brs, 1 H).
7 1-메틸-4-[(N-메틸옥틸아미노)메틸]-2-[(3-메틸페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00242
 (CDCl3): 0.88 (t, 3 H), 1.27 (m, 13 H), 1.96 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.63 (d, 3 H), 3.13 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 4.19 (q, 2 H), 4.47 (d, 1 H), 4.59 (d, 1 H), 4.98 (m, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 7.05-7.16 (m, 4 H), 8.29 (s, 1 H), 10.50 (br s, 1 H).
8 1-에틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(4-메틸페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00032
 (CDCl3): 1.34 (t, 3 H), 1.38 (t, 3 H), 2.08 (m, 2 H), 2.15 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 3.17 (m, 2 H), 3.54 (m, 2 H), 4.09 (q, 2H), 4.18 (q, 2 H), 5.24 (d, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 7.17 (d, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.10 (br s, 1 H), 10.76 (br s, 1 H).
9 1-사이클로프로필-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(3-트리플루오르메틸페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00033
 (CDCl3): 1.13 (m, 2 H), 1.27 (m, 2 H), 1.33 (t, 3 H), 2.10 (m, 2 H), 2.17 (m,2 H), 3.08 (m, 1 H), 3.13 (m, 2 H), 3.54 (m, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 5.22 (d, 2 H), 7.39 (m, 2 H), 7.53 (d, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 10.85 (br s, 1 H).
10 1-사이클로프로필-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(3-메톡시페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00034
 (CDCl3): 1.10 (m, 2 H), 1.23 (m, 2 H), 1.35 (t, 3 H, J=7.1 Hz), 2.05-2.15 (m, 4 H), 2.97 (m, 1 H), 3.13 (m, 2 H), 3.50 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 4.23 (q, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 5.21 (d, 2 H), 6.79~6.81 (m, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 7.17 (t, 3 H), 7.89 (s, 1 H), 8.05 (br s, 1 H), 10.79 (br s, 1 H).
11 1-에틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(2,6-디클로로페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00035
 (CDCl3): 1.35 (t, 3 H), 1.46 (t, 3 H), 2.05 (m, 2 H), 2.17 (m, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 4.15 (q, 2 H), 4.24 (q, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 5.15 (d, 2 H), 7.22 (q, 1 H), 7.32 (d, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 10.80 (br s, 1 H).
12 1-에틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(3-클로로페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00036
 (CDCl3): 1.34 (t, 3 H), 1.44 (t, 3 H), 2.08~2.18 (m, 4 H), 3.15 (m, 2 H), 3.54 (m, 2 H), 4.14~4.25 (m, 4 H), 4.59 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 7.10~7.25 (m, 3 H), 7.33 (s, 1 H), 10.79 (s, 1 H).
13 1-사이클로프로필-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(4-트리플루오르메톡시페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00037
 (CDCl3): 1.10 (m, 2 H), 1.26 (m, 2 H), 1.32 (t, 3 H), 2.07 (m, 2 H), 2.18 (m, 2 H), 3.02 (m, 1 H), 3.13 (m, 2 H), 3.54 (m, 2 H), 4.19 (q, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 5.20 (d, 2 H), 7.11 (d, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 10.77 (brs, 1 H).
14 1-사이클로프로필-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(2-플루오르벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00038
 (CDCl3): 1.08 (m, 2 H), 1.13 (m, 2 H), 1.35 (t, 3 H), 2.13 (m, 4 H), 3.15 (m, 3 H), 3.53 (m, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 4.28 (q, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 5.21 (d, 2 H), 6.98~4.10 (m, 2 H), 7.19 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 10.81 (brs, 1 H).
15 1-사이클로프로필-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(3-플루오르벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00039
 (CDCl3): 1.02 (m, 2 H), 1.13 (m, 2 H), 1.35 (t, 3 H), 1.93 (m, 4 H), 2.89 (m, 4 H), 3.12 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 4.29 (q, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 7.17 (m, 3 H), 7.28 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H).
16 1-메틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(5-디플루오르메틸벤조[d]이미다졸-2-일)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00040
 (DMSO): 1.33 (t, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 2.01 (m, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.31 (q, 2 H), 4.96 (d, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 6.98 (s, 0.25 H), 7.07 (d, 1 H), 7.23 (s, 0.5 H), 7.34 (s, 1 H), 7.48 (s, 0.25 H), 7.54 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 9.32 (brs, 2 H).
17 1-메틸-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00041
 (DMSO): 1.26 (t, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 3.43-3.94 (m, 12 H), 4.19 (m, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 12.25 (s, 2 H).
18 1-에틸-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 디염산염
Figure 112006063573183-pct00042
 (DMSO): 1.22 (t, 3 H), 1.28 (t, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 3.29~3.60 (m, 8 H), 4.20 (m, 2 H), 4.29 (m, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 7.42 (m, 4 H), 8.06 (s, 1 H)，12.05(s, 2 H).
19 1-사이클로프로필-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 디염산염
Figure 112006063573183-pct00043
 (DMSO): 1.04 (s, 2 H), 1.23-1.28 (m, 5 H), 2.77 (m, 3 H), 3.09 (s, 2 H), 3.10~3.41 (m, 9 H), 4.18 (m, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.39 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H).
20 1-사이클로프로필-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-2-[(3,4-디플루오르페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 디염산염
Figure 112006063573183-pct00044
 (DMSO): 1.06 (m, 2 H), 1.26-1.28 (m, 5 H), 2.79 (d, 3 H), 3.17 (m, 1 H), 3.57 (m, 4 H), 3.93 (m, 4 H), 4.23 (q, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 5.0 (br s, 2 H), 7.22 (m, 1 H), 7.13 (q, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 9.88 (br s, 2 H), 11.95 (br s, 1 H).
21 1-에틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00045
 (CDCl3): 1.36 (t, 3 H), 1.41 (t, 3 H), 3.18-3.21 (m, 4 H), 3.87-3.91 (m, 2 H), 4.11 (q, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 4.27-4.36 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 5.27 (d, 2 H), 6.94 (m, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 9.46 (br s, 1 H), 11.20 (br s, 1 H).
22 1-이소프로필-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-(페닐티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00046
 (CDCl3): 1.31 (t, 3 H), 1.67 (d, 2 H), 3.18 (br s, 4 H), 3.87 (m, 2 H), 4.19 (q, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.81 (m, 1 H), 5.19 (d, 2 H), 7.26 (m, 5 H), 7.91 (s, 1 H), 11.18 (br s, 1 H).
23 1-사이클로프로필-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(3,4-디메톡시페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00047
 (CDCl3): 0.99 (m, 1 H), 1.17 (m, 2 H), 1.33 (t, 3 H), 2.63 (m, 4 H), 2.85 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.77 (m, 4 H), 3.85 (s, 3 H), 4.18 (m, 4 H), 4.56 (s, 2 H), 6.58 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H).
24 1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(2-피리디닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00048
 (DMSO): 1.30 (s, 3 H), 3.29 (m, 4 H), 3.71 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.96 (m, 2 H), 4.31 (m, 2 H), 4.94 (s, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 7.20 (m, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 9.46 (s, 1 H).
25 1-메틸-4-[(4-모르폴리닐) 메틸]-2-[(5-메톡시벤조[d]이미다졸-2-일) 티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063573183-pct00049
 (DMSO): 1.30 (t, 3 H), 2.49 (m, 4 H), 3.60 (m, 4 H), 3.79 (s, 6 H), 4.12 (s, 2 H), 4.25 (q, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H).
26 1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸] -2-(벤질티오메틸) -5-히드록시 -6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00050
 (CDCl3): 1.34 (t, 3 H), 3.22 (m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 3.78 (s, 2H), 3.87 (m, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 4.23~4.33 (m, 4 H), 5.29 (d, 2 H), 7.25~7.31 (m, 5 H), 7.62 (s, 1 H).
27 1-사이클로프로필-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(3-클로로벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00051
 (CDCl3): 1.04 (m, 2 H), 1.18 (m, 2 H), 1.36 (t, 3 H), 3.14 (m, 1 H), 3.24 (m, 4 H), 3.88 (m, 2 H), 4.01 (m, 2 H), 4.29 (m, 6 H), 5.24 (d, 2 H), 7.18 (m, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H).
28 1-사이클로프로필-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(5-메틸-4-이미다졸릴메틸)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063573183-pct00052
 (DMSO): 1.02 (m, 2 H), 1.10 (m, 2 H), 1.31 (t, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.45 (m, 4 H), 3.16 (m, 1 H), 3.59 (m, 4 H), 3.69 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 4.25 (m, 4 H), 7.40 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 11.77 (brs, 1 H).
29 1-메틸-4-[(4-모르폴리닐) 메틸]-2-[(1-아다만틸) 티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00053
 (CDCl3): 1.44 (t, 3 H), 1.73 (m, 6 H), 1.95 (m, 6 H), 2.09 (m, 3 H), 2.67 (m, 4 H), 3.72 (s, 3 H), 3.78 (m, 4 H), 4.20 (s, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 4.40 (q, 2 H), 7.44 (s, 1 H).
30 1-사이클로프로필-4-[(1-피페리디닐)메틸]-2-[(3,4-디플루오르페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00054
 (DMSO): 1.06 (m, 2 H), 1.23-1.28 (m, 5 H), 1.52 (m, 2 H), 1.69 (m, 4 H), 2.99 (m, 4 H), 3.19 (m, 1 H), 4.19 (q, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 4.77 (s, 2 H,), 7.21 (m, 1 H), 7.37-7.53 (m, 2 H), 7.92 (s, 1 H).
31 1-메틸-4-[(1-피페리디닐)메틸]-2-[(4-플루오르-3-클로로페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00055
 (CDCl3): 1.36 (t, 3 H), 1.77 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 2.28 (m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 3.70 (s,3 H), 4.21 (q, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 5.15 (d, 2 H), 7.02 (m, 2 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.68 (s, 1 H).
32 1-메틸-4-[(1-피페리디닐) 메틸]-2-[(벤조[d]이미다졸-2-일)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00056
 (DMSO): 1.31 (t, 3 H), 1.47 (m, 2 H), 1.58 (m, 4 H), 2.61 (m, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 4.24 (s, 2 H), 4.27 (q, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.37 (m, 1 H), 7.56 (ms, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 12.64 (brs, 1 H).
제조방법2(경로B)
절차A: 치환된 티오아세토아세테이트(B-1)의 제조
수산화나트륨 4.7g(0.12 mol)을 무수 에탄올 80 mL에 용해시키고 Q1SH(0.11 mol)을 적가한 후, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 클로로아세토아세테이트 (0.1 mol)를 적가하고 실온에서 6시간동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하고 에틸에테르로 추출하였다. 10% 탄산나트륨용액으로 세척하고 건조, 증발시켜 아릴티오아세토아세테이트를 얻었다. 수율은 60-80%이다.
절차B：3-탄화수소기아미노(아미노)-4-치환된티오-2-크로톤산에스테르(B-2)의 제조
기체발생장치를 설치하고 암모니아 기체 또는 메틸아민 또는 에틸아민 기체(약0.14 mol)를 화합물B-1(0.07 mol)의 1, 2-디클로로에탄 150 mL 용액에 첨가(C3-C4아민인 경우에는 직접 적가 가능)하고，50-60℃에서 12-24 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물로 세척하고 건조, 증발시켜 3-탄화수소기아미노(아미노)-4-치환된티오-2-크로톤산에스테르(B-2)를 얻었다. 수율 은65-85%이다.
절차C：1-탄화수소기-2-치환된 티오메틸-5-히드록시-6-치환기(수소)-1H- 인 돌-3-카르복시산에스테르(B-3)의 제조
화합물B-2(0.1mol)의 1, 2-디클로로에탄용액 100 mL를 치환된 p-벤조퀴논(0.11 mol)의 60 mL 1,2-디클로로에탄용액에 적가하였다. 적가 과정에서 용액이 가벼운 비등상태를 유지하도록 제어하였다. 적가 완료후, 6-12시간동안 환류반응시켰다. 반응이 완료된 후, 냉각시켜 결정을 석출시켰다. 감압하에서 여과하고 건조시켜 1-탄화수소기-2-치환된 티오메틸-5-히드록시-6-치환기(수소)-1H-인돌-3-카르복시산에스테르(B-3)를 얻었다. 수율은 40-70%이다.
절차D：1-메틸-4-[(지방족아미노)메틸]-2-(치환된 티오메틸)-5-히드록시-6-치환기(수소)-1H-인돌- 3-카르복시산에스테르(B-4)의 제조
제조방법1의 절차H에 따라 화합물B-3과 적합한 지방족아민, 37% 포름알데히드 용액을 반응시켜 목표생성물인 B-4를 얻었다.
제조방법2를 통하여 각각 실시예 33-47의 화합물을 얻었다(표2).
표 2:
실시예번호 화합물의 명칭 구조식 1 H－ NMR 데이터(300 Hz) δ( ppm )
33 1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-(페닐티오메틸)-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00057
 (DMSO): 1.25 (t, 3 H), 2.76 (d, 6 H), 3.69 (s, 3 H), 4.20 (m, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 7.04 (d, 1 H), 7.29-7.41 (m, 5 H), 7.56 (d, 1 H), 8.69 (s, 1 H).
34 1-사이클로프로필-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)티오메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00058
 (CDCl3): 1.07 (m, 2 H), 1.16 (m, 2 H), 1.32 (t, 3 H), 2.34 (s, 6 H), 3.03 (m, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 4.18 (q, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 6.85 (d, 1 H), 6.89 (t, 2 H), 7.26 (t, 2 H), 7.39 (d, 2 H).
35 1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(3,4-디메톡시페닐) 티오메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00059
 (CDCl3): 1.38 (t, 3 H), 2.84 (d, 6 H), 3.50 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 3.86 (s,3 H), 4.21 (q, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 5.09 (d, 2 H), 6.60 (d, 1 H), 6.72 (d, 2 H), 6.90 (dd, 1 H), 7.28 (d,1 H), 7.36 (d, 1 H), 10.30 (brs, 1 H).
36 4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(4-메틸페닐)티오메틸]-5-히드록 시-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00060
 (CDCl3): 1.40 (t, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.54 (s, 6 H), 4.32 (q, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 7.06 (d, 2 H), 7.13 (d, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 8.92 (brs, 1 H).
37 1-사이클로프로필-4-[(N-메틸사이클로프로필아미노)메틸]-2-(페닐티오메틸) -5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸 옥살산염
Figure 112006063193833-pct00061
 (DMSO): 0.72 (m, 2 H), 0.85 (m, 2 H), 1.09 (m, 2 H), 1.23 (m, 2 H), 1.30 (t, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 2.74 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 4.24 (q, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 4.84 (d, 2 H), 7.00 (d, 2 H), 7.32-7.43 (m, 5 H), 7.65 (d, 1 H), 8.50 (br s, 2 H).
38 1-사이클로프로필-4-[(N-메틸이소부틸아미노)메틸]-2-(페닐티오메틸) -5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸옥살산염
Figure 112006063193833-pct00062
 (DMSO): 0.97 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.04 (m, 2 H), 1.22-1.27 (m, 5 H), 2.13 (m, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 3.10 (m, 3 H), 4.20 (m, 2 H), 4.61 (m, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 7.02 (d, 1 H), 7.31-7.41 (m, 5 H), 7.67 (d, 1 H), 10.08 (s, 1 H).
39 1-메틸-4-[(4-카르복시산-1-피페리디닐)메틸]-2-(페닐티오메틸) -5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00063
 (DMSO): 1.24 (t, 3 H), 1.77 (m, 2 H), 2.06 (m, 2 H), 3.15 (m, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 4.19 (q, 2 H), 4.77 (m, 4 H), 7.02 (d, 1H), 7.30-7.42 (m, 4 H), 7.56 (d, 1 H), 8.46 (br s, 1 H), 8.65 (br s, 1 H), 10.02 (d, 1 H), 12.46 (br s, 1 H).
40 1-메틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-(페닐티오메틸)-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00064
 (DMSO): 1.24 (t, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 2.03 (s, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 3.39 (m, 4 H), 3.69 (s, 3 H), 4.20 (m, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 4.83 (d, 2 H), 7.04 (d, 1 H), 7.30-7.42 (m, 5 H), 7.54 (d, 1 H), 9.07 (s, 1 H).
41 1-사이클로프로필-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-(페닐티오메틸) -5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00065
 (DMSO): 1.06 (m, 2 H), 1.20 (m, 2 H), 1.25 (t, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 3.25 (m, 2 H), 3.39 (m, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 4.79 (d, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 7.29~7.43 (m, 5 H), 7.65 (d, 1 H), 9.09 (br s, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
42 4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(4-메틸페닐)티오메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00066
 (CDCl3): 1.40 (s, 3 H), 1.77 (m, 4 H), 2.12 (s, 3 H), 2.30 (s,3 H), 3.27 (m, 2 H), 3.54 (m, 2 H), 4.32 (q, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 7.09 (m, 3 H), 7.21 (m, 2 H), 10.19 (brs, 1 H).
43 1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(3-메톡시페닐)티오메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00067
 (CDCl3): 1.36 (t, 3 H), 3.22 (m, 4 H), 3.65 (s, 3 H), 3.92 (m, 2 H), 4.22 (m, 4 H), 4.58 (s, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.32 (s, 2 H).
44 1-사이클로프로필-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[3,4-디플루오르페닐]티오메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00068
 (CDCl3): 1.10 (m, 2 H), 1.27 (m, 2 H), 1.34 (t, 2 H), 3.09 (m, 1 H), 3.24 (m, 4 H), 3.94 (m, 2H), 4.23 (m, 4 H), 4.73 (s, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 7.02~7.12 (m, 3 H), 7.31 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 10.88 (brs, 1 H).
45 4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(4-메틸페닐)티오메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00069
 (CDCl3): 1.40 (t, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.65 (m, 4 H), 3.76 (m, 4 H), 4.31 (s, 2 H), 4.34 (q, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 6.79 (d, 1 H), 7.06 (d, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 8.76 (brs, 1 H).
46 1-사이클로프로필-4-[(1-피페리디닐)메틸]-2-[(2-피페리디닐)티오메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00070
 1(H2O): 0.93 (m, 2 H), 1.13~1.18 (m, 5 H), 1.38~1.63 (m, 4 H), 1.77 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 3.07 (m, 1 H), 3.29 (m, 2 H), 4.16 (q, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.92 (s, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.87 (t, 1 H), 8.39 (d, 1 H).
47 1-사이클로프로필-4-[(1-피페리디닐)메틸]-2-[(3,4-디메톡시페닐)티오메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00071
 (CDCl3): 1.01 (m, 2 H), 1.21 (m, 2 H), 1.39 (t, 3 H), 1.59~2.18 (m, 4 H), 2.81 (m, 1 H), 3.02 (m, 2 H), 3.46 (m, 5 H), 3.86 (s, 3 H), 4.20 (s, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H). 9.43 (brs, 1 H).
제조방법3:
절차A：1-탄화수소기-2-치환된 티오메틸-5-히드록시-6-치환기(수소)-1H-인돌 -3-카르복시산에틸(C-1)의 제조
화합물C-1은 제조방법1과 2의 합성방법에 근거하여 제조할 수 있다.
절차B：1-탄화수소기-2-치환된 설피닐메틸-5-히드록시-6-치환기(수소)-1H-인돌-3-카르복시산에틸(C-2)의 제조
빙초산50 mL에 화합물C-1(0.01 mol)과 과붕산나트륨4수화물 (NaBO3.4H2O) 1.85g(0.012 mol)을 첨가하고 교반하여 반응액 온도를 40-60℃까지 높히고 1-2 시간동안 반응시켰다. 박층크로마토그래피로 반응시간을 측정하였다. 반응이 완료된 후, 증발건조시키고 물 25 mL를 첨가하고 NaOH(10%) 용액으로 pH치를 10으로 조절하였다. 디클로로메탄으로 추출하고 추출액을 합병한 후, 물로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후 증발건조시키고 나서 에틸에테르를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 에틸에테르/아세톤으로 재결정시켜 화합물C-2를 얻었다. 수율은 60-80 %이다.
절차C：1-탄화수소기-2-치환된 설포닐메틸-5-히드록시-6-치환기(수소)-1H-인 돌-3-카르복시산에틸(C-3)의 제조
빙초산50 mL에 화합물C-1(0.01 mol)과 과붕산나트륨4수화물 (NaBO3.4H2O) 3.85g(0.025 mol)을 첨가하고 교반하여 반응액 온도를 40-60℃까지 높히고 24-36 시간동안 반응시켰다. 박층크로마토그래피로 반응시간을 측정하였다. 반응이 완료된 후, 증발건조시키고 물 25 mL를 첨가하고 NaOH(10%)용액으로 pH치를 10으로 조절하였다. 디클로로메탄으로 추출하고 추출액을 합한 후, 포화 염화나트륨수용액으로 수세하고 물로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후 증발건조시키고 나서 메탄올로 재결정시켜 화합물C-3을 얻었다. 수율은 50-80 %이다.
절차D：1-탄화수소기-4-치환된 아미노메틸-2-치환된 설피닐메틸(치환된 설포닐메틸)-5-히드록시-6-치환기(수소)-1H-인돌-3-카르복시산에틸(C-4 또는 C-5)의 제조
제조방법1의 절차H에 근거하여，화합물C-2 또는 C-3을 적합한 지방족아민, 37% 포름알데히드 용액과 반응시켜 목표생성물인 C-4 또는 C-5를 얻었다.
제조방법3에 근거하여 각각 실시예 48-87의 화합물을 얻었다(표3, 표4).
표 3:
실시예번호 화학명칭 구조식 1 H- NMR 데이터(300 Hz) δ( ppm )
48 1-메틸-4-[(디메틸아미노)]메틸-2-[(3-메틸페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00072
 (DMSO): 1.32 (t, 3 H), 2.28 (m, 9 H), 4.10 (d, 2 H), 4.19 (q, 2 H), 4.66 (d, 1 H), 4.74 (d, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.44 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H).
49 1-사이클로프로필-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(4-히드록시페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00073
 (DMSO): 0.88 (m, 1 H), 1.07 (m, 1 H), 1.24 (m, 2 H), 1.39 (t, 3 H), 2.77 (s, 6 H), 4.32 (q, 2 H), 4.73 (d, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.88 (d, 1 H), 6.89 (d, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 10.31 (brs, 1 H).
50 1-사이클로프로필-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(4-아세트아미도페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00074
 (DMSO): 0.88 (m, 1 H), 1.06 (m, 1 H), 1.24 (m, 2 H), 1.38 (t, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.19 (d, 6 H), 4.32 (q, 2 H), 4.79 (d, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 4.92 (d, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 4.75 (d, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 8.88 (brs, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 10.36 (s, 1 H).
51 1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(2-피페리디닐)설피닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00075
 (DMSO): 1.34 (t, 3 H), 2.29 (s, 6 H), 3.62 (s, 3 H), 4.03 (d, 1 H), 4.14 (d, 1 H), 4.20 (q, 2 H), 4.75 (d, 1 H), 4.98 (d, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 8.01 (t, 1 H), 8.68 (d, 1 H).
52 1-사이클로프로필-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(4-티아졸릴메틸) 설피닐메틸]--5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 디염산염
Figure 112006063193833-pct00076
 (DMSO): 0.88 (m, 1 H), 1.26 (m, 5 H), 2.78 (d, 6 H), 3.22 (m, 1 H), 4.22 (q, 2 H), 4.51 (d, 1 H), 4.63 (d, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 4.85 (m, 2 H), 4.90 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.96 (brs, 1 H), 9.22 (d, 1 H), 9.51 (brs, 1 H).
53 1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(2-페녹시에틸)설피닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸염산염
Figure 112006063193833-pct00077
 (CDCl3): 1.39 (t, 3 H), 2.84 (s, 6 H), 3.23 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 4.40 (q, 2 H), 4.47 (m, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 4.65 (d, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 5.13 (d, 1 H), 5.37 (d, 1 H), 6.94 (d, 2 H), 7.00 (t, 1 H), 7.32 (d, 2 H), 7.66 (s, 1 H).
54 1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(2-푸라닐메틸)설포닐메틸] -5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00078
 (DMSO): 1.22 (t, 3 H), 2.78 (d, 6 H), 3.82 (s, 3 H), 4.18 (q, 2 H), 4.69 (d, 2 H), 4.82 (d, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 6.57 (m, 1 H), 6.64 (t, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.81 (dd, 1 H), 10.19 (s, 1 H).
55 1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(3-메톡시페닐)설포닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00079
 (DMSO): 1.29 (t, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 3.62-3.68 (m, 9 H), 4.05 (q, 2 H), 5.27 (s, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 7.27 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H).
56 1-사이클로프로필-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(4-티아졸릴메틸) 설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00080
 (DMSO): 0.98 (m, 2 H), 1.14 (m, 2 H), 1.23 (t, 3 H), 2.27 (s, 6 H), 3.15 (m, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 4.16 (q, 2 H), 4.95 (s, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H).
57 1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(2-메틸페닐) 설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00081
 (DMSO): 1.31 (t, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2.46 (m, 4 H), 3.60 (m, 7 H), 4.07 (d, 2 H), 4.16 (q, 2 H), 4.72 (d, 2 H), 7.25 (d, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.66 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H).
58 1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00082
 (DMSO): 1.31 (t, 3 H), 2.49 (m, 4 H), 3.61 (m, 7 H), 4.05 (d, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 4.17 (q, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.51 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H).
59 1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(3-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00083
 (DMSO): 1.30 (t, 3 H), 2.49 (s, 4 H), 3.59 (s, 7 H), 4.04~4.19 (m, 4 H), 4.81 (s, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H).
60 1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(3,4-디메톡시페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00084
 (CDCl3): 1.44 (t, 3 H), 2.66 (m, 4 H), 3.40 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.79 (m, 4 H), 3.92 (s, 3 H), 4.27 (d, 2 H), 4.32 (q, 2 H), 4.50 (d, 1 H), 4.71 (d, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H).
61 1-사이클로프로필-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(4-메톡시페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸염산염
Figure 112006063193833-pct00085
 (CDCl3): 0.91 (m, 2 H), 1.18 (m, 2 H), 1.51 (t, 3 H), 2.22 (m, 1 H), 3.19 (m, 2 H), 3.31 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.93 (m, 2 H), 4.20 (m, 2 H), 4.42 (q, 2 H), 4.76 (d, 1 H), 5.02 (d, 1 H), 5.18 (m, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.24 (m, 3 H), 7.52 (d, 1 H), 11.04 (brs, 1 H).
62 1-사이클로프로필-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(2-메틸-3-푸라닐)설피닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00086
 (CDCl3): 0.98 (m, 1 H), 1.08 (m, 1 H), 1.28 (m, 2 H), 1.44 (t, 3 H), 1.94 (s, 3 H), 2.64 (m, 4 H), 2.83 (m, 1 H), 3.78 (m, 4 H), 4.21 (dd, 2 H), 4.35 (m, 2 H), 4.82 (d, 1 H), 5.00 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H).
63 1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(1-아다만틸)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00087
 (DMSO): 1.37 (t, 3 H), 1.80 (m, 6 H), 2.02 (m, 6 H), 2.23 (s, 3 H), 3.35 (m, 4 H), 3.76 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.98 (m, 2 H), 4.35 (q, 2 H), 4.58 (q, 2 H), 4.95 (dd, 2 H), 8.13 (s, 1 H).
64 1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00088
 (DMSO): 1.17 (t, 3 H), 3.28 (m, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.73 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.93 (m, 2 H), 4.14 (q, 2 H), 4.31 (d, 1 H), 4.50 (d, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.94 (d, 1 H), 5.01 (d, 1 H), 7.28 (t, 2 H), 7.48 (dd, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 9.42 (br s, 2 H).
65 1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(3-트리플루오르메틸페닐)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00089
 (CDCl3): 1.32 (t, 3 H), 3.16 (m, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.89 (m, 2 H), 4.03 (q, 2 H), 4.29 (m, 2 H), 5.18 (s, 4 H), 7.66 (t, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.82 (t, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H).
66 1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00090
 (CDCl3): 1.42 (t, 3 H), 3.21 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.88 (m, 2 H), 4.30~4.44 (m, 4 H), 4.48 (s, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 5.26 (d, 2 H), 7.08 (t, 2 H), 7.42 (dd, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 11.56 (brs, 1 H).
67 1-사이클로프로필-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-2-[(3,4-디플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸디염산염
Figure 112006063193833-pct00091
 (DMSO): 1.06 (m, 2 H), 1.26-1.28 (m, 5 H), 2.79 (m, 3 H), 3.17 (s, 2 H), 3.56-3.93 (m, 9 H), 4.22 (m, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 7.22 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 11.95 (s, 1 H).
68 1-사이클로프로필-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-2-[(3,4-디플루오르페닐)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00092
 (CDCl3): 0.86 (m, 2 H), 0.99 (m, 2 H), 1.31 (t, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.68 (br s, 8 H), 3.41 (m, 1 H), 4.03-4.09 (m, 4 H), 5.23 (s, 2 H), 7.24 (m, 1 H), 7.38-7.46 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H).
69 1-사이클로프로필-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(3-트리플루오르메틸페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00093
 (CDCl3): 0.92 (m, 1 H), 1.01(m, 1 H), 1.21 (m, 2 H), 1.48 (t, 3 H), 2.10 (m, 2 H), 2.20 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 3.49 (m, 1 H), 3.58 (m, 2 H), 4.38 (q, 2 H), 4.84 (d, 1 H), 5.06 (d, 1 H), 5.26 (d, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H).
70 1-메틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(2-메틸-3-푸라닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00094
 (CDCl3): 1.40 (t, 3 H), 1.88 (m, 4 H), 2.01 (s, 3 H), 2.73 (m, 4 H), 3.61 (s, 3 H), 4.31 (q, 2 H), 4.37 (dd, 2 H), 4.64 (d, 1 H), 4.77 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.44 (s, 1 H).
71 1-메틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(2-푸라닐메틸)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00095
 (CDCl3): 1.38 (t, 3 H), 1.89 (m, 4 H), 2.75 (m, 4 H), 3.72 (s, 3 H), 4.15 (d, 1 H), 4.24~4.37 (m, 5 H), 4.47 (d, 1 H), 4.73 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 7.48 (s, 2 H).
72 1-메틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(3-메톡시페닐)설포닐메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00096
 (DMSO): 1.31 (t, 3 H), 1.90 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 4.15 (q, 2 H), 4.80 (d, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 7.09~7.13 (m, 2 H), 7.31~7.36 (m, 2 H), 7.56 (t, 2 H),9.15 (br s, 1 H), 10.18 (s, 1 H).
73 1-메틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(4-메틸페닐) 설포닐메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00097
 (CDCl3): 1.29 (t, 3 H), 1.88 (s, 4 H), 2.44 (s, 3 H), 2.71 (s, 4 H), 3.78 (s, 3 H), 4.00 (q, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.54 (d, 2 H).
74 1-사이클로프로필-4-[(1-피페리디닐)메틸]-2-[(2-푸라닐메틸)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00098
 (CDCl3): 0.91 (m, 1 H), 1.18 (m, 4 H), 1.37 (t, 3 H), 1.68 (m, 5 H), 2.00~2.50 (brs, 4 H), 3.20 (m, 1 H), 4.20 (dd, 2 H), 4.33 (q, 2 H), 4.58 (d, 1 H), 4.68 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H).
75 1-메틸-4-[(1-피페리디닐)메틸]-2-[(3-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00099
 (CDCl3): 1.29 (t, 3 H), 1.37 (m, 1 H), 1.78 (m, 3 H), 2.21 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.13 (d, 1 H), 4.15~4.35 (m, 3 H), 4.32 (d, 1 H), 4.74 (d, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 7.08~7.20 (m, 3 H), 7.40 (dd, 1H), 7.62 (s, 1 H), 10.26 (brs, 1 H).
76 1-사이클로프로필-4-[(1-피페리디닐)메틸]-2-[(3,4-디메톡시페닐)설피닐메틸] -5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00100
 (CDCl3): 0.88 (m, 2 H), 1.13 (m, 2 H), 1.50~1.55 (m, 5 H), 1.87 (m, 2 H), 2.07 (m, 2 H), 2.77 (m, 1 H), 3.34 (m, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.41 (q, 2 H), 4.76 (d, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 5.06 (m, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 6.82 (s, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 9.78 (brs, 1 H).
77 1-메틸-4-[(1-피페리디닐)메틸]-2-[(3-푸라닐메틸)설피닐메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00101
 (DMSO): 1.25 (t, 3 H), 1.45 (m, 1 H), 1.63~1.79 (m, 5 H), 3.06 (m, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.19 (q, 2 H), 4.42 (d, 1 H), 4.59 (d, 1 H), 4.69~4.86 (m, 4 H), 6.55 (m, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 8.48 (br s, 1 H), 10.13 (d, 1 H).
78 1-사이클로프로필-4-[(1-피페리디닐)메틸]-2-[(3,4-디메톡시페닐) 설포닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00102
 (CDCl3):0.94 (m, 2 H), 1.27 (m, 2 H), 1.32 (t, 3 H), 1.67 (m, 6 H), 2.25~2.45 (brs, 4 H), 3.15 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.90 (d, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.00~4.07 (m, 3 H), 5.20 (s, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H).
표 4:
실시예번호 화학명칭 구조식 MS m/z
79 1-사이클로프로필-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(4-트리플루오르메틸페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00103
 588.8, 586.8 [M+H]
80 1-메틸-4-[(사이클로프로필)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00104
 527.2, 525.3 [M+H]
81 1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(3-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00105
 527.0, 525.0 [M+H]
82 1-메틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(4-트리플루오르메틸페닐)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00106
 605.0, 603.0 [M+H]
83 1-사이클로프로필-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(3-트리플루오르메틸페닐)설포닐메틸]--5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00107
 631.0, 629.0 [M+H]
84 1-메틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00108
 569.1, 567.1 [M+H]
85 1-사이클로프로필-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(1-푸라닐메틸)설포닐메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00109
 487.2 [M+H]
86 1-메틸-4-[(1-피페리디닐)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00110
 567.1, 565.1 [M+H]
87 1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(3-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00111
 569.3, 567.3 [M+H]
제조방법4:
화합물D-1의 제조：
화합물D-1은 제조방법1，2 또는 3에 의하여 제조할 수 있다.
화합물D-2의 제조:
화합물D-1 (0.02 mol)을 에탄올:물(1：1)80mL에 첨가하고, HNR3R4(구아니딘, 방향족아민 또는 질소원자를 함유한 방향족복소환) 또는 HS(CH2)mR8(0.05 mol)을 첨가한 후, 반응액 온도를 80℃까지 높히고 6-8시간 동안 반응시켰다. 감압하에서 농축시키고 디클로로메탄으로 추출한 후 합하여 건조, 증발시켰다. 적당한 양의 용매로 재결정시키거나 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 화합물D-2를 얻었다. 수율은50-80%이다.
제조방법 4에 근거하여 각각 실시예88-194의 화합물을 얻었다(표5, 표6).
표5:
실시예번호 화학명칭 구조식 1 H－ NMR 데이터(300 Hz) δ( ppm )
88 1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2,4-디메틸페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00112
 (CDCl3): 1.27 (t, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 4.15 (q, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 6.90 (d, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.99 (br s, 1 H).
89 1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-니트로페닐) 티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00113
 (CDCl3): 1.25 (t, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.28 (q, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 6.01 (s, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.18 (d, 2 H).
90 1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-티아졸릴메틸)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00114
 (CDCl3): 1.02 (m, 2 H), 1.18 (m, 2 H), 1.31 (t, 3 H), 3.20 (m, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 4.31 (q, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H).
91 1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-(벤질티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00115
 (CDCl3): 1.00 (m, 2 H), 1.07 (m, 2 H), 1.28 (t, 3 H), 3.09 (m, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 4.24 (dd, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 5.91 (s, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.21~7.28 (m, 5 H), 7.75 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H).
92 1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00116
 (DMSO): 1.15 (t, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 4.16 (q, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 5.75 (s, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 7.07 (t, 2 H), 7.29 (dd, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 9.07 (brs, 1 H).
93 1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(3-클로로벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00117
 (CDCl3): 1.01 (m, 2 H), 1.14 (m, 2 H), 1.27 (t, 3 H), 3.14 (m, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 4.25 (m, 4 H), 5.82 (s, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.11 (m, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H).
94 1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-벤조[d]이미다졸릴)티오메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸염산염
Figure 112006063193833-pct00118
 (DMSO): 1.08 (t, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.02 (q, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 5.86 (s, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.64 (m, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H).
95 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴) 메틸]-2-[(3-메톡시페닐)티오메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00119
 (DMSO): 1.30 (t, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 4.19 (q, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 6.82 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 9.85 (br s, 1 H).
96 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴) 메틸]-2-[(3-트리플루오르메틸페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00120
 (DMSO): 1.03 (t, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.97 (q, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.61 (m, 3 H), 7.90 (s, 1 H).
97 1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-티아졸릴메틸)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00121
 (DMSO): 1.06 (m, 2 H), 1.13 (t, 5 H), 2.34 (s, 3 H), 3.21 (m, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 4.09 (q, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 6.34 (d, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H).
98 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴) 메틸]-2-[(2-메틸페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00122
 (CDCl3): 1.16 (t, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 4.06 (q, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 5.62 (s, 2 H), 6.49 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H).
99 1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(3,4-디플루오르페닐)티오메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00123
 (CDCl3): 1.12 (m, 2 H), 1.17 (t, 3 H), 1.29 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 3.13 (m, 1 H), 4.09 (q, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 5.55 (s, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.99~7.05 (m, 2 H), 7.13~7.17 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H).
100 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00124
 (DMSO): 1.07 (t, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.79 (s, 2 H), 4.05 (q, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 6.31 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 7.10 (t, 2 H), 7.31 (dd, 2 H), 7.86 (s, 1 H).
101 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(페녹시에틸)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00125
 (DMSO): 1.12 (t, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.89 (t, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 4.02 (t, 2 H), 4.11 (q, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.85 (d, 2 H), 6.92 (t, 1 H), 7.25 (t, 2 H), 7.89 (s,1 H), 8.90 (brs, 1 H).
102 1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-(페닐티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00126
 (CDCl3): 1.16 (t, 3 H), 2.72 (s, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 4.03 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 6.34 (s, 2 H), 7.12-7.35 (m, 7 H).
103 1-사이클로프로필-4-(구아니디노메틸)-2-[(3-메톡시페닐)티오메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸염산염
Figure 112006063193833-pct00127
 (DMSO): 1.03 (m, 2 H), 1.19 (m, 2 H), 1.24 (t, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 3.14 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 4.19 (q, 2 H), 4.63 (d, 2 H), 4.78 (s, 2 H), 6.87 (m, 3 H), 6.85 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.52 (d, 1 H), 9.89 (s, 1 H).
104 1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-(벤질티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00128
 (DMSO): 1.18 (t, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.81 (s, 2 H), 4.14 (m, 4 H), 4.51 (s, 2 H), 6.71 (brs, 3 H), 7.26 (m, 5 H), 7.45 (s, 1 H).
105 1-사이클로프로필-4-(구아니디노메틸)-2-[(4-트리플루오르메톡시페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00129
 (DMSO): 0.99 (m, 2 H), 1.14 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H), 2.98 (m, 1 H), 4.19 (q, 2 H), 4.51 (d, 2 H), 7.76 (s, 2 H), 6.59 (s, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H).
106 1-사이클로프로필-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-2-[(2-메톡시페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00130
 (CDCl3): 1.06 (m, 2 H), 1.18 (m, 2 H), 1.32 (t, 3 H), 2.93 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 4.20 (q, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 6.04 (s, 2 H), 6.79 (m, 1 H), 6.84 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 9.23 (br s, 1 H).
107 1-메틸-4-[(1H-1, 2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-[(4-메틸페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00131
 (CDCl3): 1.36 (t, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 4.25 (q, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 6.11 (s, 2 H), 7.06 (d, 2 H), 7.19 (d, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.56 (br s, 1 H).
108 1-사이클로프로필-4-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-[(2-피페리디닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00132
 (CDCl3): 1.11 (m, 2 H), 1.26 (m,2 H), 1.37 (t, 3 H), 3.20 (m, 1 H), 4.40 (q, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 6.07 (s, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.48 (brs, 1 H).
109 4-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-[(4-메틸페닐)티오메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00133
 (CDCl3): 1.42 (t, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 4.38 (q, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 6.17 (s, 2 H), 7.00 (d, 1 H), 7.04 (d, 2 H), 7.14 (d, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 9.16 (brs, 1 H).
110 1-사이클로프로필-4-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-(페닐티오메틸)-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00134
 (CDCl3): 1.05 (m, 2 H), 1.16 (m, 2 H), 1.35 (t, 3 H), 2.92 (m, 1 H), 4.25 (q, 4 H), 4.75 (s, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 7.04 (d, 1 H), 7.32 (m, 5 H), 7.52 (d, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 9.45 (br s, 1 H).
111 1-메틸-4-[(1H-테트라졸-1-일)메틸]-2-[(4-메톡시페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00135
 (CDCl3): 1.24 (t, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.10 (q, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 6.07 (br s, 1 H), 6.32 (s, 2 H), 6.75 (d, 2 H), 7.16 (d, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H).
112 1-사이클로프로필-4-[(1H-테트라졸-1-일)메틸]-2-[(4-메틸페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00136
 (CDCl3): 1.09 (m, 2 H), 1.24 (m, 2 H), 1.26 (t, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 4.15 (q, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 6.30 (s, 2 H), 7.06 (d, 2 H), 7.18 (d, 2 H), 7.83 (s, 2 H), 8.61 (s, 1 H).
113 1-메틸-4-[(1H-테트라졸-1-일)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00137
 (CDCl3): 1.25 (t, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 4.15 (q, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 6.34 (s, 2 H), 6.96 (t, 2 H), 7.24 (d, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H).
114 1-사이클로프로필-4-[(1H-테트라졸-1-일)메틸]-2-(페닐티오메틸)-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00138
 (CDCl3): 1.08 (m, 2 H), 1.19 (m, 2 H), 1.29 (t, 3 H), 2.97 (m, 1 H), 4.20 (q, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 6.25 (s, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 7.28 (m, 5 H), 7.55 (d, 1 H), 8.97 (s, 1 H).
115 1-메틸-4-[(4,5-디시아노-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(3-메톡시페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00139
 (CDCl3): 1.27 (t, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 4.13 (q, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 5.94 (s, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.87 (m, 2 H), 7.19 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H).
116 1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-(페닐설피닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00140
 (DMSO): 1.23 (t, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 4.15 (q, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 5.79 (s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 7.30-7.57 (m, 5 H), 7.79 (s, 1 H).
117 1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00141
 (DMSO): 1.00 (m, 1 H), 1.00 (m, 1 H), 1.20 (m, 2 H), 1.36 (t, 3 H), 2.47 (m, 1 H), 3.32 (q, 2 H), 4.73 (d, 1 H), 4.94 (d, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.94 (d, 1 H), 6.95 (s, 2 H), 7.12 (t, 2 H), 7.38~7.42 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 h), 7.71 (s, 1 H).
118 1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(3-메톡시페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00142
 (DMSO): 1.22 (t, 3 H), 3.51 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 4.13 (q, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 5.78 (s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H).
119 1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴) 메틸]-2-[(3, 4-디플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00143
 (DMSO): 0.95 (m, 1 H), 1.04 (m, 1 H), 1.16 (m, 2 H), 1.23 (t, 3 H), 2.77 (m, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 5.74 (s, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.54~7.69 (m, 2 H), 7.72 (s, 1 H).
120 1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-피페리디닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00144
 (CDCl3): 0.97 (m,1 H), 1.13 (m, 1 H)1.28 (m, 2 H), 1.36 (t, 3 H), 3.06 (m, 1 H), 4.29 (q, 2 H), 4.90 (d, 1 H), k5.16 (d, 1 H), 5.89 (dd, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 6.96 (s,1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.79 (m, 2 H), 7.88 (t, 1 H), 8.60 (d, 1 H).
121 1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(3,4-디플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00145
 (DMSO): 1.19 (t, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 4.08 (q, 2 H), 4.82 (d, 1 H), 4.87 (d, 1 H), 5.72 (s, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.53~7.64 (m, 2 H), 7.72 (s, 1 H).
122 1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00146
 (DMSO): 1.20 (t, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 4.11 (q, 2 H), 4.83 (s, 2H), 5.75 (s, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.33~7.39 (m, 3 H), 7.46~7.51 (dd, 2 H), 7.88 (s, 1 H).
123 1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2,4-디메틸페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00147
 (DMSO): 1.19 (t, 3 H), 1.99 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 4.09 (q, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 5.71 (s, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H).
124 1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-니트로페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00148
 (DMSO): 1.17 (t, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 4.07 (q, 2 H), 4.90 (d, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 5.68 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.71 (d, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.34 (d, 2 H).
125 1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-플루오르페닐)설피닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00149
 (DMSO): 1.16 (t, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.05 (q, 2 H), 4.94 (d, 1 H), 5.09 (d, 1 H), 5.86 (s, 2 H), 7.32~7.44 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 6.04 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 14.55 (br s, 1 H).
126 1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-(벤질설피닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00150
 (DMSO): 0.82 (m, 1 H), 1.03 (m, 3 H), 1.17 (t, 3 H), 3.05 (m, 1 H), 4.10 (q, 2 H), 4.16 (d, 1 H), 4.34 (d, 1 H), 4.58 (dd, 2 H), 5.74 (s, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.41 (m, 6 H), 7.67 (s, 1 H).
127 1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00151
 (CDCl3): 0.84 (m, 1 H), 1.14 (m, 3 H), 1.24 (t, 3 H), 3.20 (m, 1 H), 4.12~4.26 (m, 4 H), 4.62 (dd, 2 H), 5.87 (dd, 2 H), 6.92 (d, 2 H), 7.16 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H).
128 1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-티아졸릴메틸)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 디염산염
Figure 112006063193833-pct00152
 (CDCl3): 0.90 (m, 1 H), 1.17 (m, 3 H), 1.28 (t, 3 H), 3.24 (m, 1 H), 4.28 (q, 2 H), 4.36 (dd, 2 H), 4.62 (d, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 5.87 (dd, 2 H), 6.64 (d, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H).
129 1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-푸라닐메틸)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00153
 (CDCl3): 1.14 (t, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 4.14 (q, 2 H), 4.36 (d, 1 H), 4.56 (d, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 5.90 (s, 2 H), 6.53 (s, 2 H), 7.26 (s, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.30 (s, 2 H).
130 1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-푸라닐메틸)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00154
 (CDCl3): 0.91 (m, 1H), 1.21~1.29 (m, 5 H), 3.26 (m, 1 H), 4.16~4.31 (m, 4 H), 4.64 (d, 1 H), 4.75 (d, 1 H), 5.85 (d, 1H), 5.94 (d, 1 H), 6.46 (t, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H).
131 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴) 메틸]-2-(페닐설피닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00155
 (DMSO): 1.14 (t, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 4.05 (q, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 5.56 (s, 2 H), 6.29 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 7.44-7.64 (m, 5 H), 7.87 (s, 1 H), 9.13 (br s, 1 H).
132 1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-플루오르페닐)설피닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00156
 (CDCl3): 1.06 (m, 1 H), 1.16 (m, 1 H), 1.26 (t, 3 H), 1.30 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 3.09 (m, 1 H), 4.18 (q, 2 H), 4.98 (d, 1 H), 5.07 (d, 1 H), 5.65 (d, 2 H), 6.48 (d, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H).
133 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴) 메틸]-2-[(3，4-디플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00157
 (DMSO): 1.09 (t, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.98 (q, 2 H), 4.86 (d, 1 H), 4.92 (d, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.50~7.61 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H).
134 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴) 메틸]-2-[(3-메틸페닐)설피닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00158
 (DMSO): 1.15 (t, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 3.49 (s, 3 H), 4.05 (q, 2 H), 4.72 (d, 1 H), 4.79 (d, 1 H), 5.56 (s, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 7.21~7.25 (m, 2 H), 7.37~7.39 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H).
135 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴) 메틸]-2-[(2-메톡시페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00159
 (DMSO): 1.17 (t, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 4.02 (q, 2 H), 4.81 (d, 1 H), 4.98 (d, 1 H), 5.69 (s, 2 H), 6.82 (d, 1 H), 7.09 ~7.15 (m, 2 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 14.17 (br s, 1 H).
136 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴) 메틸]-2-[(4-플루오르-3-클로로페닐)설피닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00160
 (CDCl3)：1.21 (t, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 4.19 (q, 2 H), 4.62 (d, 1 H), 4.75 (d, 1 H), 5.66 (s, 2 H), 6.52 (s, 1 H), 6.71 (s, 1H), 7.28 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H).
137 1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2,6-디클로로페닐)설피닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00161
 (CDCl3): 1.09 (m, 1 H), 1.16 (m, 1 H), 1.22 (t, 3 H), 1.39 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.13 (m, 1 H), 4.13 (q, 2 H), 5.21 (d, 1 H), 5.56 (s, 2 H), 5.62 (d, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 7.30~7.35 (m, 3 H), 7.80 (s, 1 H).
138 1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00162
 (DMSO): 0.99 (m, 2 H), 1.20 (m, 2 H), 1.34 (t, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.82 (m, 1 H), 4.22 (q, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 5.54 (s, 2 H), 7.38-7.43 (m, 3 H), 7.54-7.60 (m, 3 H), 7.71 (s, 1 H), 9.98 (br s, 1 H).
139 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴) 메틸]-2-[(페녹시에틸)설피닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00163
 (DMSO): 1.13 (t, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 3.31 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.11 (q, 2 H), 4.34 (m, 2 H), 4.45 (m, 2 H), 4.76 (dd, 2 H), 5.61 (dd, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.98 (m, 3 H), 7.31 (t, 2 H), 7.95 (s, 1 H).
140 1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-푸라닐메틸) 설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00164
 (CDCl3): 0.92 (m, 1 H), 1.15~1.24 (m, 6 H), 2.44 (s, 3 H), 3.26 (m, 1 H), 4.15~4.28 (m, 4 H), 4.62 (d, 1 H), 4.75 (d, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 6.46 (m, 4 H), 7.48 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H).
141 1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-메틸-3-푸라닐)설피닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00165
 (CDCl3): 1.04 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.29 (t, 3 H), 1.34 (m, 2 H), 1.84 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.91 (m, 1 H), 4.24 (m, 2 H), 4.88 (d, 1 H), 5.04 (d, 1 H), 5.63 (dd, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.80 (s, 1 H).
142 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴) 메틸]-2-[(4-메틸페닐)설피닐메틸] -5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00166
 (DMSO): 1.12 (t, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 4.05 (q, 2 H), 4.71 (d, 1 H), 4.76 (d, 1 H), 5.47 (s, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.29~7.38 (m, 5 H).
143 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴) 메틸]-2-[(2-푸라닐메틸)설피닐메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00167
 (DMSO): 1.12 (t, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 4.08 (q, 2 H), 4.36 (d, 1 H), 4.54 (d, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 5.65 (s, 2 H), 6.53 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H).
144 1-메틸-4-[(1H-1, 2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-[(4-트리플루오르메틸페닐)설피닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00168
 (CDCl3): 1.41 (t, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 4.33 (q, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 6.15 (s, 2 H), 7.58~7.63 (m, 4 H), 7.75 (s, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 8.64 (br s, 1 H).
145 1-메틸-4-[(1H-1, 2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00169
 (DMSO): 1.15 (t, 3 H), 3.52 (s, 3 H), 4.04 (q, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 5.99 (dd, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.48 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 9.17 (br s, 1 H).
146 1-메틸-4-[(1H-1, 2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-(페닐설피닐메틸) -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00170
 (DMSO): 1.18 (t, 3 H), 3.49 (s, 3 H), 4.09 (q, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 5.97 (dd, 2 H), 7.46~7.57 (m, 5 H), 7.81 (s, 2 H), 8.07 (s, 1 H).
147 1-메틸-4-[(1H-1, 2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-[(4-트리플루오르메톡시페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00171
 (CDCl3): 1.43 (t, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 4.36 (q, 2 H), 4.60 (d, 1 H), 4.77 (d, 1 H), 6.09 (s, 2 H), 7.30 (d, 2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.47 (br s, 1 H).
148 1-메틸-4-[(1H-1, 2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-[(3-메틸페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00172
 (DMSO): 1.11 (t, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.99 (q, 2 H), 4.58 (d, 1 H), 4.68 (d, 1 H), 5.75 (d, 2 H), 7.21 (s, 1 H, ) 7.26 (d, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H).
149 1-메틸-4-[(1H-1, 2,4-트리아졸-1-일)메틸-2-[(4-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00173
 (DMSO): 1.08 (t, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.06 (q, 2 H), 4.18 (d, 1 H), 4.38 (d. 1 H), 4.55 (d, 1 H), 4.64 (d, 1 H), 5.94 (d, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 7.24 (t, 2 H), 7.41 (dd, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H).
150 1-사이클로프로필-4-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-2-[(2-푸라닐메틸)설피닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00174
 (CDCl3): 0.91 (m, 1 H), 1.25 (m, 3 H), 1.34 (t, 3 H), 3.27 (m, 1 H), 4.22 (dd, 2 H), 4.33 (dd, 2 H), 4.73 (dd, 2 H), 6.03 (d, 1 H), 6.17 (d, 1 H), 6.47 (t, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.96(s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 9.39 (brs, 1 H).
151 1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-[(2-메톡시페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00175
 (DMSO): 1.29 (t, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.41 (q, 2 H), 4.70 (d, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.94 (d, 1 H), 6.65 (br s, 1 H), 7.12~7.19 (m, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 9.18 (br s, 1 H).
152 1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-[(4-메틸페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00176
 (DMSO): 1.31 (t, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 4.23 (q, 2 H), 4.76 (s, 4 H), 6.74 (br s , 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H).
153 1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00177
 (DMSO): 1.36 (t, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 4.26 (q, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.67 (d, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 6.68 (br s, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 7.01 (m, 2 H), 7.10 (d, 2 H), 7.43 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H).
154 1-사이클로프로필-4-(구아니디노메틸)-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00178
 (DMSO): 0.78(m, 1 H)，0.96 (m, 1 H), 1.10 (m, 2 H), 1.37 (t, 3 H), 2.29 (m, 1 H), 4.31 (q, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 4.70 (d, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.16 (s, 2 H), 7.41 (m, 3 H), 7.49-7.54 (m, 3 H), 12.5 (br s, 1 H).
155 1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-[(1-아다만틸)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00179
 (DMSO): 1.32 (t, 3 H), 1.76 (m, 6 H), 1.98 (m, 6 H), 2.18 (m, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 4.28 (q, 2 H), 4.43 (d, 2 H), 4.61 (dd, 2 H), 6.65 (s, 2 H), 6.98 (brs, 1 H), 7.55 (s, 1 H).
156 1-사이클로프로필-4-[(2-아미노에틸티오)메틸]-2-[(4-플루오르페닐) 설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00180
 (DMSO): 0.97 (m, 1 H), 1.05 (m, 1 H), 1.23 (m, 2 H), 1.32 (t, 3 H), 2.72 (m, 1 H), 2.99 (t, 2 H), 3.10 (t, 2 H), 4.20 (q, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 4.76 (d, 1 H), 4.82 (d, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 7.54 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H).
157 1-메틸-4-[(2-아미노에틸티오)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00181
 (DMSO): 1.29 (t, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.98 (t, 2 H), 3.11 (t, 2 H), 4.14 (q, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 4.80 (d, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.52 (m, 2 H), 8.18 (br s, 1 H).
158 1-메틸-4-[(2-아미노에틸티오)메틸]-2-[(2-피페리디닐)설피닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00182
 (DMSO): 1.33 (t, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.99 (t, 2 H), 3.10 (t, 2 H), 4.17 (q, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 4.77 (d, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.76 (m, 2 H), 8.18 (m, 1 H), 8.69 (s, 1 H).
159 1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-(페닐설포닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00183
 (DMSO): 1. 16 (t, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 3.98 (q, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 5.70 (s, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.56-7.67 (m, 5 H), 7.76 (s, 1 H).
160 1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(3, 4-디플루오르페닐)설포닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00184
 (CDCl3): 1.02 (m, 2 H), 1.22 (t, 3 H), 1.39 (m, 2 H), 3.40 (m, 1 H), 4.02 (q, 4 H), 5.27 (s, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H).
161 1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-티아졸릴메틸)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00185
 (DMSO): 1.02 (m, 2 H), 1.17 (m, 5 H), 3.17 (m, 1 H), 4.13 (q, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 5.76 (s, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.88 (s, 2 H), 9.24 (d, 1 H).
162 1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-푸라닐메틸)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00186
 (DMSO): 1.03 (m, 2 H), 1.18 (m, 5 H), 3.12 (m, 1 H), 4.14 (q, 2 H), 4.93 (s, 2 H), 5.17 (s, 2 H), 5.78 (s, 2 H), 6.57 (s, d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H).
163 1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설포닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00187
 (DMSO): 1.02 (t, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.04 (q, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 5.76 (s, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.28 (t, 2 H), 7.50 (dd, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 9.18 (brs, 1 H).
164 1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-메틸페닐)설포닐메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00188
 (CDCl3): 0.94 (m, 2 H), 1.19-1.27 (m, 5 H), 2.40 (s, 3 H), 3.16 (m, 1 H), 3.99 (q, 2 H), 5.27 (s, 2 H), 5.79 (s, 2 H), 6.92-7.06 (m, 3 H), 7.21 (d, 2 H), 7.43-7.46 (m, 3 H), 7.64 (s, 1 H).
165 1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-플루오르벤질)설포닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00189
 (DMSO): 1.01~1.06 (m, 5 H), 1.15 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 3.21 (m, 1 H), 3.97 (q, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 9.22 (brs, 1 H).
166 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴) 메틸]-2-(페닐설포닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00190
 (DMSO): 1.13 (t, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.96 (q, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 5.65 (s, 2 H), 6.78 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.57~7.74 (m, 4 H), 7.78 (t, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 14.17 (brs, 1 H).
167 1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(3-트리플루오르메틸페닐)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00191
 (CDCl3): 1.09 (m, 5 H), 1.40 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 3.40 (m, 1 H), 3.84 (q, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 6.33 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H).
168 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴) 메틸]-2-(벤질설포닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00192
 (DMSO): 0.95 (t, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.95 (q, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 5.68 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.40~7.47 (m, 6 H), 8.07 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 14.09 (br s, 1 H).
169 1-사이클로프로필-4-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)설포닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00193
 (CDCl3): 0.97 (m, 2 H), 1.34 (t, 3 H), 1.61 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 5.94 (s, 2 H), 7.06-7.15 (m, 3 H), 7.53-7.60 (m, 3 H), 7.97 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.54 (br s, 1 H).
170 1-메틸-4-[(1H-1, 2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-[(4-트리플루오르페닐)설포닐메틸] -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00194
 (CDCl3): 1.24 (t, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.15 (q, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 5.97 (s, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.75 (s, 4 H), 7.96 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 9.08 (br s, 1 H).
171 1-메틸-4-[(1H-1，2，4-트리아졸-1-일)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00195
 (DMSO): 1.00 (t, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.00 (q, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 5.95 (s, 2 H), 7.27 (t, 2 H), 7.50 (dd, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 9.19 (brs, 1 H).
172 1-사이클로프로필-4-(구아니디노메틸)-2-[(4-플루오르페닐)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00196
 (CDCl3): 0.98 (m, 2 H), 1.30 (m, 5 H), 3.11 (m, 1 H), 4.16 (fq, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 5.28 (brs, 1 H), 7.21 (m, 4 H), 7.49 (s, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.78 (s, 1 H).
173 1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-(벤질설포닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00197
 (DMSO): 1.04 (t, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.04 (q, 2 H), 4.51 (dd, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 6.62 (s, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.41~7.48 (m, 6 H), 7.57 (s, 1 H).
174 1-사이클로프로필-4-(구아니디노메틸)-2-[(4-메톡시페닐)설포닐메틸] -5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00198
 (CDCl3): 0.91 (m, 2 H), 1.22 (m, 2 H), 1.38 (t, 3 H), 2.84 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.14 (q, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 6.89 (m, 3 H), 7.41 (m, 3 H).
표 6:
실시예번호 화학명칭 구조식 MS m/z
175 1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(3-플루오르페닐)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00199
 519.8, 517.7 [M+H］
176 1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-(벤질티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00200
 515.1, 513.1[M+H]
177 1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-트리플루오르메틸페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00201
 586.0, 583.9[M+H]
178 1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-(벤질설포닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00202
 588.0, 586.2[M+H]
179 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(1-아다만틸)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00203
 606.3, 604.2[M+H]
180 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-트리플루오르메틸페닐)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00204
 615.7, 613.7[M+H]
181 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(벤조[d]이미다졸-2-일)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063193833-pct00205
 556.4, 554.4[M+H]
182 1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-티아졸릴메틸)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 디염산염
Figure 112006063193833-pct00206
 579.1, 577.1[M+H]
183 1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00207
 590.2, 588.3[M+H]
184 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00208
 564.3, 562.3[M+H]
185 1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00209
 580.4, 578.4[M+H]
186 1-사이클로프로필-4-[(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)메틸]-2-[(2-플루오르벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00210
 583.1, 581.1[M+H]
187 1-메틸-4-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-[(4-플루오르벤질) 티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00211
 535.5, 533.4[M+H]
188 1-사이클로프로필-4-(구아니디노메틸)-2-(벤질티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00212
 533.2, 531.1[M+H]
189 1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-[(벤조[d]이미다졸-2-일)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00213
 533.7, 531.7[M+H]
190 1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(5-메틸-4-이미다졸릴메틸)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00214
 546.4, 544.4[M+H]
191 1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(5-메틸-4-이미다졸릴메틸)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00215
 558.2, 560.2[M+H]
192 1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-(페네틸티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00216
 530.4, 528.4[M+H]
193 1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-(페네틸설피닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00217
 546.3, 544.3 [M+H]
194 1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-(페네틸티오메틸) -5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063193833-pct00218
 556.1, 554.1 [M+H]
기타 화합물 195-205는 제조방법1-4중의 적합한 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
실시예번호 화학명칭 구조식 MS m/z
195 1-사이클로프로필-4-[(1-피페리디닐)메틸]-2-(페닐프로필티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063573183-pct00219
 587.2, 585.2 [M+H]
196 1-사이클로프로필-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-(페닐프로필티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063573183-pct00243
 589.2, 587.2[M+H]
197 1-사이클로프로필-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-2-(페닐프로필티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063573183-pct00221
 602.5, 600.5 [M+H]
198 1-사이클로프로필-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-(페네틸티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00222
 533.1, 531.1 [M+H]
199 1-사이클로프로필-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-(페네틸티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염
Figure 112006063573183-pct00223
 559.7, 557.7,[M+H]
200 1-사이클로프로필-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-(페네틸티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063573183-pct00224
 575.2, 573.3 [M+H]
201 1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-(페네틸티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063573183-pct00225
 533.1, 531.1 [M+H]
202 1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-(페네틸설피닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063573183-pct00226
 549.1, 547.1 [M+H]
203 1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-(페네틸설포닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063573183-pct00227
 539.3, 537.3 [M+H]
204 1-메틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-(페네틸설포닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063573183-pct00228
 565.2, 563.2 [M+H]
205 1-사이클로프로필-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(5-메틸-4-이미다졸릴메틸) 설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸
Figure 112006063573183-pct00229
 581.3, 579.3[M+H]
본 발명의 생성물의 약리학적 연구
본 발명의 상기 식I 또는 식II의 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체에 대하여 체외에서 항B형간염 바이러스 활성과 항HIV-1프로테아제 활성을 평가하였다.
1. 체외 항B형간염바이러스 활성평가실험
2.2.15세포를 B형간염 바이러스의 담체로 하여 샘플화합물이 B형간염바이러스의 DNA복제와 HBsAg, HbeAg의 생산을 억제하는 능력을 측정하였다.
측정재료와 방법
(1) 세포주:2.2.15 세포
(2) 샘플의 처리: 샘플을 DMSO에 용해시켜 적당한 농도의 용액을 조제한 후 각 샘플을 배양액을 이용하여 3배로 희석하여 8개의 희석농도로 조제하였다.
(3) 양성대조약: 라미부딘(Lamivudine) (GlaxoWellcome Co.)
(4) 주요시약: B형간염바이러스 e항원 및 s항원의 SPRIA키트는 북경북방생물기술연구소에서 제공하고, α32PdCTP는 중국복서생물공정유한회사에서 제공하였다.
(5) 측정방법: 2.2.15 세포를 96홀 배양플레이트에 심고 36시간이 지난 후, 상기 희석농도에 따라 각각 샘플과 양성대조약을 첨가하였다. 동시에 세포대조홀을 설정하고 96시간이 지난 후 각각 상이한 희석농도의 샘플배양액으로 갱신하였다. 배양플레이트에 심어서 8일이 지난 후, 각각 세포 상청액과 2.2.15 세포를 수집하였다. RIA법으로 세포 상청액중의 HBsAg, HbeAg의 분비량을 측정하였다. 도트 하이브리다이제이션(dot hybridization) 방법으로 세포중의 HBV DNA의 복제 정도를 측정하고 각각 IC50 와 SI를 계산하였다.
측정결과를 표7에 나타내었다.
표 7: 화합물의 체외 항B형간염 바이러스 활성평가결과
화합물 TC50 (ug/ml) HBsAg HBeAg DNA 복제
IC50 (ug/ml) SI IC50 (ug/ml) SI IC50 (ug/ml) SI
실시예17 62.50 - - - - 17.82 3.5
실시예19 37.04 - - - - 13 2.85
실시예52 64.15 4.79 13.39 - - 3.51 18.27
실시예55 21.56 - - - - 2.2 9.7
실시예57 51.53 - - - - 17 3.03
실시예58 >500 - - - - 57.6 >8.7
실시예59 288.68 - - - - 26.64 10.8
실시예64 24.69 - - - - 0.76 32.48
실시예67 34.35 - - - - 5.4 6.35
실시예71 38.32 18.36 2.09 - 23.88 1.60
실시예72 106.83 - - 15.41 6.9 15.41 6.9
실시예77 74.07 - - - - 18.09 4.09
실시예79 17.12 2.72 - - 4.47 3.83
실시예80 <0.91 - - - - 0.27 3.37
실시예81 35.61 - - - - 0.715 49.8
실시예82 14.25 1.82 - - 2.34
실시예83 35.61 1.94 - - 5.58
실시예84 24.69 - - - - 0.58 42.57
실시예85 14.26 - - - - 1.52 9.38
실시예86 7.13 - - - - 0.64 11.14
실시예87 21.39 - - - - 0.53 40.35
실시예94 53.42 7.37 7.25 - - - -
실시예116 8.12 - - - - 2.56 3.17
실시예117 55.56 - - - - 11.4 4.87
실시예119 21.11 - - - - 3.6 5.8
실시예122 48.1 11.37 4.23 - - 13.61 3.54
실시예125 48.1 - - - - 8.76 5.49
실시예126 35.61 - - - - 6.36 5.60
실시예128 53.42 7.23 7.39 8.06 6.63 - -
실시예130 24.69 - - - - 5.94 4.16
실시예133 40.0 - -- -- -- 6.37 6.28
실시예134 53.42 - - - - 3.8 19.1
실시예135 53.42 - - - - 2.4 22.3
실시예137 160.2 - - - - 35.48 4.51
실시예138 18.52 - - - - 5 3.74
실시예142 106.83 - - - - 23.78 4.49
실시예146 40.0 - - - - 13.08 3.06
실시예149 95.45 - - - - 3.41 27.99
실시예151 64.15 - - - - 1.8 35.6
실시예152 192.45 - - - - 10.2 18.8
실시예153 125 62.16 2.01 - - 29.30 4.27
실시예154 18.52 - - - - 5.2 3.63
실시예158 125 - - - - 26.84 4.66
실시예162 128.30 - - 51.72 2.48
실시예163 21.39 - - - - 0.68 31.45
실시예164 17.7 - - - - 2.0 8.9
실시예165 7.76 - - - - 3.14 2.47
실시예166 53.42 - - - - 7.53 7.09
실시예168 35.61 - - - - 7.04 5.06
실시예173 24.69 - - - - 5.04 4.90
실시예175 35.61 14.53 - - 7.66
실시예177 106.83 3.39 - - - 15.89 6.72
실시예179 10.69 1.88 5.69 1.91 5.60 - -
실시예180 51.36 - - - - 14.43
실시예181 21.38 1.55 13.79 - - - -
실시예182 64.15 4.66 13.77 7.69 8.34 - -
실시예183 37.04 - - - - 3.45 10.74
실시예184 53.42 - - - - 0.94 56.83
실시예185 12.35 - - - - 1.30 9.5
실시예189 258.69 12.52 20.66 27.96 9.25 12.37 20.91
3TC 1600 - - - - 228.0 7.0
2. 샘플의 항HIV-1 프로테아제 활성평가실험
HIV-1 프로테아제는 가장 적합한 반응조건 및 반응시스템중에서 형광표기 기질을 베여내어 효소반응 생성물의 형광강도를 측정하므로써 효소의 활성을 평가할 수 있다. 반응시스템에 샘플을 첨가한 후 상기 효소의 억제제를 선별해 낼 수 있다.
측정재료와 방법:
(1) HIV-1 프로테아제: -85℃에서 보존
(2) 샘플의 처리: 사용하기 직전에 샘플을 DMSO 또는 이중 증류수에 용해시켜 적당한 농도의 용액을 조제하고 5배로 희석하여 각각 5개의 희석농도로 조제하였다.
(3) 양성대조약: 인디나비어(Indinavir) (Glaxo Co.)
(4) 기질(substrate): MP회사 제공
(5) 측정방법: 샘플을 희석한 후 형광표기된 기질을 함유한 반응완충액에 첨가하고 유전자공정 표적효소를 첨가하고나서 가장 적합한 조건하에서 배양하였다. FLUO star Galaxy 형광기로 형광강도를 측정하였다.
측정결과를 표8에 나타내었다.
표 8: 초기농도가 250μg/mL인 샘플의 각 실험농도 억제율 및 IC50
농도 화합물 250 ( ug /ml) 50 ( ug /ml) 10 ( ug /ml) 2.0 ( ug /ml) 0.5 ( ug /ml) IC 50 ( ug /ml)
실시예17 27.6 -17.3 -13.0 -8.3 -6.1 ---
실시예19 63.9 20.7 -8.9 -8.9 -5.6 133.7
실시예138 75.7 12.7 6.4 -2.3 6.8 63.5
실시예57 41.0 15.5 1.9 9.2 6.4 ---
실시예58 37.4 22.9 15.9 11.6 11.7 ---
실시예67 19.3 0.5 9.4 10.5 3.2 ---
실시예55 98.0 30.5 0.1 6.7 2.1 26.43
실시예131 55.1 7.7 7.1 14.6 4.6 156.07
실시예153 75.3 24.1 11.2 14.7 7.2 70.11
실시예116 37.5 11.1 -1.5 -2.4 0.4 ---
실시예154 109.3 19.8 4.8 13.2 3.2 23.96
실시예158 30.1 8.9 -3.7 3.6 5.2 ---
실시예160 97.8 71.8 29.1 11.7 6.1 12.69
3. 항인플루엔자 바이러스 활성평가실험
MDCK 세포를 바이러스 숙주로 하여 샘플이 A형 인플루엔자 바이러스로 인한 MDCK 세포의 병리적 변화를 억제하는 효과를 측정하였다.
측정재료와 방법:
(1) 바이러스주: A3형 바이러스 90-15주
(2) 샘플의 처리: 샘플을 사용하기 직전에 DMSO에 용해시켜 적당한 농도의 용액을 조제하고 측정시 배양액으로 2배로 희석하여 각각 8개의 희석농도로 조제하였다.
(3) 양성대조약: 리보비린(Ribovirin) (Hubei KeYi pharmaceutical factory)
(4) 측정방법: MDCK 세포를 96홀 배양플레이트에 심어 24시간이 지난후, A/jifang/90-15주 10-3 감염시켰다. 3시간 동안 흡착시키고 바이러스액을 버렸다. 상기 희석농도에 따라 각각 샘플과 양성대조약을 첨가하였다. 동시에 세포 대조홀 과 바이러스 대조홀을 설정하여 30시간이 지난 후 세포의 병리적 변화정도(CPE)를 관찰하였다. Reed and Muench법으로 샘플의A형 인플루엔자 바이러스에 대한 반수억제농도(IC50)를 각각 측정하였다.
측정결과를 표9에 나타내었다.
표 9: 화합물의 체외 항인플루엔자 바이러스
화합물 TC 50 (mg/ml) Influenza A/ jifang /90-15
IC 50 (mg/ml) SI
실시예3 12.4 7.81 1.59
실시예5 49.51 7.81 6.34
실시예14 2.48 0.92 2.7
실시예25 125.0 22.10 5.66
실시예91 293.37 15.63 18.77
실시예92 18.34 7.81 2.35
실시예100 49.61 22.10 2.24
실시예104 148.65 13.32 11.16
실시예126 44.19 11.05 4.0
실시예176 125 15.63 8.0
실시예178 78.75 7.81 10.08
실시예186 62.5 9.17 6.82
실시예187 44.19 26.63 1.66
실시예188 39.37 9.85 4.0
아비돌(Abidol) 62.5 23.2 2.69
리보비린(Ribovirin) >1000 >33.81 >29.57

Claims (18)

  1. 하기 일반식I로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물:
    <화학식 1>
    Figure 112006063193833-pct00230
    I
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬이고, 상기 알킬과 사이클로알킬은 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 트리플루오르메틸, 및 트리플루오르메톡시 중에서 선택되는 1-2개의 치환기에 의해 치환될 수도 있고;
    R2는 C1-C6알킬이고, 상기 알킬은 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 트리플루오르메틸, 및 트리플루오르메톡시 중에서 선택되는 1-2개의 치환기에 의해 치환될 수도 있고;
    X는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오르메틸, 또는 트리플루오르메톡시이고;
    Y는 -NR3R4이고;
    Z는
    Figure 112006063193833-pct00231
    이고, n,p는 0-4의 정수이며, q는 0 또는 1이고 n, p가 0일 경우 q는 0이며 n, p가 1-4의 정수일 경우 q는 0 또는 1이고;
    R3과 R4는 동일하거나 상이할수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 아미노, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C10알케닐, 또는 C2-C10알키닐에서 선택되며 이들은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
    또는 R3과 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 구아니디노기(guanidino), 5-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수도 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 R3과 R4가 결합되어 있는 질소원자외에 N, O 및 S에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, R3과 R4가 결합되어 있는 질소원자외에 상기 헤테로사이클릴은 하나 또는 둘의 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
    R5는 C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, C2-C10알케닐, 또는 C2-C10알키닐이고 이들은 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있고;
    n이 0일 경우, Ar1은 N,O 및 S에서 선택되는 2-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로아릴이고 Ar1은 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있고;
    n=1-4일 경우, Ar1은 C6-C10아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 5-10원 헤테로사이클릴이고 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, Ar1은 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있고;
    Ar2는 C6-C10아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 5-10원 헤테로사이클릴이고 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, Ar2은 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있고;
    R8는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 히드록시, 니트릴, 카르복시, 에스테르기, 또는 니트로이고;
    R9는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 또는 히드록시, 아미노 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C1-C6알킬설파이드기, 카르복시 라디칼, 염을 형성한 카르복시, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시, 할로겐, C1-C6알킬아실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬아미도, 또는 모노 또는 디(C1-C6알킬)치환된 아미노이고;
    단,
    Z가 -CH2-S-R5-, Y 는 디메틸아미노이고，R1가 메틸, R2는 에틸이며, X가 브롬일 경우, R5는 사이클로헥실이 아니고;
    Z가 -CH2-S-(CH2)n-(O)q-Ar1, n=0，q=0, Y 는 디메틸아미노, R1이 메틸，R2는 에틸，X가 브롬일 경우，Ar1은 2-벤조[d]티아졸릴이 아니고;
    Z가 -CH2-S-(CH2)n-(O)q-Ar1, n=1，q=0, Y 는 디메틸아미노, R1이 메틸，R2는 에틸，X가 브롬일 경우，Ar1은 페닐이 아니고;
    Z가
    Figure 112006063193833-pct00232
    , p=0，q=0, Y 는 디메틸아미노, R1이 메틸，R2는 에틸，X가 브롬일 경우，Ar2는 페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 치환기가 하기 조건을 만족시키는 일반식I로 나타내어지는　화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물:
    R1은 수소, C1-C6알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬이고;
    R2는 C1-C6알킬이고;
    X는 수소, 또는 할로겐이고;
    Y는 -NR3R4이고;
    Z는
    Figure 112006063193833-pct00233
    이고， n, p는 0-4의 정수, q는 0 또는 1이며，n,p가 0일 경우，q는 0이며，n,p가 1-4의 정수일 경우，q는 0 또는 1이고;
    R3과 R4는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬에서 선택되고, 이들은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
    또는 R3과 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 구아니디노기(guanidino), 5-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수도 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 R3과 R4가 결합되어 있는 질소원자외에 N, O 및 S에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
    R5는 C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬이고 이들은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
    n이 0일 경우, Ar1은 N, O 및 S에서 선택되는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로아릴이고 Ar1은 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있 고;
    n=1-4일 경우, Ar1은 C6-C10아릴, 5-10원 헤테로아릴이고 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, Ar1은 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있고;
    Ar2는 C6-C10아릴, 5-10원 헤테로아릴이고 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, Ar2은 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있다.
  3. 제2항에 있어서, 치환기가 하기 조건을 만족시키는 일반식I로 나타내어지는　화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물:
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C4알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬이고;
    R2는 C1-C4알킬이고;
    X는 수소, 또는 할로겐이고;
    Y는 -NR3R4이고;
    Z는
    Figure 112006063193833-pct00234
    이고，n는 1-4의 정수이며，p는 0-4의 정수이고, q는 0 또는 1이며，p가 0일 경우，q는0이고;
    R3과 R4는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬에서 선택되고, 이들은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
    또는 R3과 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 구아니디노기(guanidino), 5-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수도 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 R3과 R4가 결합되어 있는 질소원자외에 N, O 및 S에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
    Ar1, Ar2는 C6-C10아릴, 5-10원 헤테로아릴이고 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, Ar1, Ar2은 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있다.
  4. 제3항에 있어서, 치환기가 하기 조건을 만족시키는 일반식I로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가 능한 염 및/또는 수화물:
    상기 식에서,
    R1은 C1-C4알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬이고;
    R2는 C1-C4알킬이고;
    X는 수소 또는 할로겐이고;
    Y는 -NR3R4이고;
    Z는
    Figure 112006063193833-pct00235
    이고， n는 1-4의 정수이며，p는 0-4의 정수이고, q는 0 또는 1이며，p가 0일 경우，q는 0이고;
    R3과 R4는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬에서 선택되고;
    또는 R3과 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 구아니디노기(guanidino), 5-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수도 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 R3과 R4가 결합되어 있는 질소원자외에 N, O 및 S에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
    Ar1, Ar2는 페닐, 치환된 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴이고 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, Ar1, Ar2은1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있다.
  5. 제4항에 있어서, 치환기가 하기 조건을 만족시키는 일반식I로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물:
    상기 식에서,
    R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필이고;
    R2는 C1-C4알킬이고;
    X는 수소, 또는 할로겐이고;
    Y는 -NR3R4이고;
    Z는
    Figure 112006063193833-pct00236
    이고，p는 0-2의 정수이고, q는 0 또는 1이며，p가 0일 경우，q는 0이고;
    R3과 R4는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬에서 선택되고;
    또는 R3과 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 구아니디노기, 4-모르폴리닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1-이미다졸릴, 2-메틸-1-이미다졸릴, 또는 1H-테트라졸-1-일을 형성할 수도 있고;
    Ar2는 페닐, 치환된 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴이고 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, Ar2는 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있다.
  6. 제5항에 있어서, 치환기가 하기 조건을 만족시키는 일반식I로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물:
    상기 식에서,
    R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필이고;
    R2는 C1-C4알킬이고;
    X는 수소, 또는 할로겐이고;
    Y는 -NR3R4이고;
    Z는
    Figure 112006063193833-pct00237
    이고，p는 0-2의 정수이고, q는 0이고;
    R3과 R4는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 C1-C4알킬에서 선택되고;
    또는 R3과 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 구아니디노기, 4-모르폴리닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1-이미다졸릴, 2-메틸-1-이미다졸릴, 또는 1H-테트라졸-1-일을 형성할 수도 있고;
    Ar2는 페닐, 또는 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수도 있는 페닐이다.
  7. 제1항에 있어서, Z는
    Figure 112006063193833-pct00238
    인 것을 특징으로 하는 일반식I로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물.
  8. 제7항에 있어서, Ar2는 페닐, 치환된 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴과 헤테로사이클릴은 N, O 및 S에서 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, Ar2는 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 일반식I로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성 체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물.
  9. 제8항에 있어서, Ar2가 페닐 또는 1-3개의 할로겐에 의해 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 일반식I로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물.
  10. 제1항에 있어서, X가 수소, 또는 브롬 원자인 것을 특징으로 하는 일반식I로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물.
  11. 하기의 일반식I로 나타내어지는 화합물의 유도체, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물:
    1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(벤조[d]이미다졸-2-일)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(2-플루오르벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(5-메톡시-벤조[d]이미다졸-2-일)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(4-티아졸릴메틸)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(3-메톡시페닐)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(2-메틸페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(3-클로로페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-2-[(3,4-디플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 디염산염;
    1-메틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(2-푸라닐메틸)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(3-메톡시페닐)설포닐메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(1-피페리디닐)메틸]-2-[(3-푸라닐메틸)설피닐메틸]-5-히드록시 -1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(4-트리플루오르메틸페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(3-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(4-트리플루오르메틸페닐)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(3-트리플루오르메틸페닐)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-[(2-푸라닐메틸)설포닐메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(1-피페리디닐)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(4-모르폴리닐)메틸]-2-[(3-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시 -6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-(벤질티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-벤조[d]이미다졸릴)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-(벤질티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-(1-이미다졸릴)메틸-2-(페닐설피닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(3,4-디플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-(벤질설피닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-티아졸릴메틸)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-푸라닐메틸)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(3,4-디플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(3-메틸페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-메톡시페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2,6-디클로로페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-메틸페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-2-(페닐설피닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-2-[(4-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-[(2-메톡시페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-[(4-메틸페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-(구아니디노메틸)-2-[(4-플루오르페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(2-아미노에틸티오)메틸]-2-[(2-피리디닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-푸라닐메틸)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-메틸페닐)설포닐메틸]-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-플루오르벤질)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-(페닐설포닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-(벤질설포닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-(벤질설포닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-트리플루오르메틸페닐)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-(벤질설포닐메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(2-메틸-이미다졸릴)메틸]-2-[(1-아다만틸)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-트리플루오르메틸페닐)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-티아졸릴메틸)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸 염산염;
    1-사이클로프로필-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(2-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설피닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(2-메틸-1-이미다졸릴)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)설포닐메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-[(2-플루오르벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-[(4-플루오르벤질)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-사이클로프로필-4-(구아니디노메틸)-2-(벤질티오메틸)-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸;
    1-메틸-4-(구아니디노메틸)-2-[(벤조[d]이미다졸-2-일)티오메틸]-5-히드록시-6-브롬-1H-인돌-3-카르복시산에틸.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물의 활성성분; 및 약학적으로 수용 가능한 부형제를 함유하는, 바이러스 감염으로 인한 질병의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 제12항에 있어서, 상기 바이러스가 B형 간염 바이러스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 바이러스가 인류면역부전 바이러스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 상기 바이러스가 인플루엔자 바이러스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 하기 일반식 II로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 라세미체 또는 광학적이성체, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및/또는 수화물의 활성성분; 및 약학적으로 수용 가능한 부형제를 함유하는, B형 간염 바이러스 또는 인류면역부전 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물:
    <화학식 2>
    Figure 112007081826343-pct00239
    II
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C6알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬이고 상기 알킬과 사이클로알킬은 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 트리플루오르메틸 및 트리플루오르메톡시에서 선택되는 1-2개의 치환기에 의해 치환될 수도 있고;
    R2는 C1-C6알킬이고, 상기 알킬은 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 트리플루오르메틸, 및 트리플루오르메톡시중에서 선택되는 1-2개의 치환기에 의해 치환될 수도 있고;
    X는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시이고;
    Y는 -NR3R4, -S(CH2)mR8이고, m는 1-4의 정수이고;
    Z는
    Figure 112007081826343-pct00240
    이고, n, p는 0-4의 정수이며，n, p가 0일 경우, q가 0이며, n,p가 1-4의 정수일 경우, q는 0 또는 1이고;
    R3과 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소, 아미노, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C10알케닐, 또는C2-C10알키닐에서 선택되며 이들은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
    또는 R3과 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 구아니디노기(guanidino), 5-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수도 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 R3과 R4가 결합되어 있는 질소원자외에도 N, O 및 S에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, R3과 R4가 결합되어 있는 질소원자외에 상기 헤테로사이클릴은 하나 또는 둘의 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합을 함유할 수 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
    R5는 C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, C2-C10알케닐, 또는 C2-C10알키닐이고 이들은 1-3개의 동일하거나 상이한 R8에 의해 치환될 수 있고;
    Ar1, Ar2는 C6-C10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로사이클릴이고 상기 헤테로아릴과 헤테로사이클릴은 N, O 및 S에서 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, Ar1, Ar2은 1-3개의 동일하거나 상이한 R9에 의해 치환될 수 있고;
    R8는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 히드록시, 니트릴, 카르복시, 에스테르기, 또는 니트로이고;
    R9는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 또는 히드록시, 아미노 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C1-C6알킬설파이드기, 카르복시 라디칼, 염을 형성한 카르복시, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시, 할로겐, C1-C6알킬아실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬아미도, 또는 모노 또는 디(C1-C6알킬)치환된 아미노이다.
  18. 제17항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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