JP4728483B2 - 肥満の予防または治療のための医薬の製造のための多環２−アミノチアゾール系の使用 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、肥満の予防または治療のための医薬の製造のための、多環２−アミノチアゾール系および生理学的に許容されるその塩および生理学的に機能性のある誘導体の使用に関する。
【０００２】
２−アミノチアゾール系はR. Gupta et al., Indian J. Pharm.. Sci. 1991, 53, 245-248において抗炎症性物質として記載されている。
本発明は治療上有用な食欲減退作用を示す化合物を提供するという目的に基づいていた。
【０００３】
従って本発明は下記式Ｉ：
【化２】
［式中、Ｙは直接結合、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2であり；
ＸはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６、Ｓであり；
Ｒ１、Ｒ１′は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素１つがＯＨ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2またはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ)2で置き換えられていることができるもの；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
【０００４】
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、ビフェニリル、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル、ただしｎ＝０〜６であることができるもの、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニルまたは２−または３−チエニル、ただし、ここでフェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＮＨ2で３回まで置換されていることができるもの；
１,２,３−トリアゾール−５−イル、ただしトリアゾール環はメチルまたはベンジルで１−、２−または３−位で置換されていることができるもの；
テトラゾール−５−イル、ただしテトラゾール環はメチルまたはベンジルで１−または２−位で置換されていることができるものであり；
Ｒ２はＮＨ2、ＮＨＲ３、ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＨ＝ＮＨ、Ｃ（Ｓ）−ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ(（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
フェニル、ＣＨ2−フェニル、ただしここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ(（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で３回まで置換されていることができるもの；
ビフェニリル、１−または２−ナフチル、４−ピリジル、２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、５−テトラゾリル、ただし、ここでビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
【０００５】
ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−２−ピリジルまたはＣＨ2−４−ピリジル、ただし、ここでフェニルまたはピリジル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
Ｒ４はＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、フェニル、ＣＨ2−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
Ｒ５はＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、フェニル、ＣＨ2−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるものであるか；または、
Ｒ４とＲ５は一緒になって以下の基：ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2−フェニル）−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2の１つを形成し；
Ｒ６は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、−ＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−ナフチルである］
の化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性のある誘導体の肥満の予防または治療のための医薬の製造のための使用に関する。
【０００６】
式Ｉにおいて、１つまたは２つ以上の基の意味として、Ｙは直接結合、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2であり；
ＸはＣＨ2、Ｏであり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素１つがＯＨ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2またはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ)2で置き換えられていることができるもの；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
フェニル、Ｏ−フェニル、ただしここでフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
【０００７】
Ｒ１′はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素１つがＯＨ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2またはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ)2で置き換えられていることができるもの；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
フェニル、Ｏ−フェニル、ただしここでフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
Ｒ２はＮＨ2、ＮＨＲ３、ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＨ＝ＮＨ、Ｃ（Ｓ）−ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ(（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
【０００８】
フェニル、ＣＨ2−フェニル、ただしここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ(（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で３回まで置換されていることができるもの；
Ｒ４はＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、フェニル、ＣＨ2−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
Ｒ５はＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、フェニル、ＣＨ2−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるものであるか；または、
Ｒ４とＲ５は一緒になって以下の基：ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2−フェニル）−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2
の１つを形成する式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性のある誘導体の肥満の予防または治療のための医薬の製造のための使用が好ましい。
【０００９】
更に式Ｉにおいて、１つまたは２つ以上の基の意味として、
Ｙは直接結合であり；
ＸはＣＨ2であり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるもの；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
フェニル、−Ｏ−フェニル、ただしここでフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで２回まで置換されていることができるもの；
ピリジルであり；
Ｒ１′はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるもの；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
フェニル、ただしここでフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで２回まで置換されていることができるもの；
ピリジルであり；
Ｒ２はＮＨ2、ＮＨＲ３、ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＨ＝ＮＨ、Ｃ(Ｓ)−ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−フェニル、ただしここでフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2で２回まで置換されていることができるものであり;
Ｒ４はＣ1−Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ５はＣ1−Ｃ6−アルキルであるか；または、
Ｒ４とＲ５は一緒になって基ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2
を形成する式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩の肥満の予防または治療のための医薬の製造のための使用が好ましい。
【００１０】
本発明はまたラセミ体、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマーの形態の式Ｉの化合物およびそのジアステレオマーおよびその混合物の使用に関する。置換基Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖または分枝鎖であってよい。
【００１１】
製薬上許容しうる塩は本来の化合物と比較して水溶性が高いため医薬用途に特に適している。これらの塩は製薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有することが必要である。式Ｉの化合物の適当な製薬上許容しうる酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、シュウ酸および硫酸のような無機酸、および、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。医療用途のためには塩酸塩を使用することが特に好ましい。適当な製薬上許容しうる塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウム塩）である。
【００１２】
製薬上許容しえないアニオンの塩もまた、製薬上許容しうる塩の調製または精製のための有用な中間体として、および／または、非治療用途、例えばin vitroの用途で使用するために、本発明の範囲に包含される。
【００１３】
「生理学的に機能性のある誘導体」という用語は、本明細書においては、例えばヒトのような哺乳類に投与された場合に（直接または間接的に）本発明の化合物またはその活性代謝産物を形成することのできる、例えばエステルのような、本発明の化合物のいずれかの生理学的に忍容性のある誘導体である。
【００１４】
本発明の別の特徴は式Ｉの化合物のプロドラッグの使用である。このようなプロドラッグはin vivoで代謝されて式Ｉの化合物となることができる。これらのプロドラッグはそれ自体は活性であってもなくてもよい。
【００１５】
式Ｉの化合物はまた種々の多形で存在してよく、例えば不定形および結晶多形の形態で存在してよい。本発明の化合物の全ての多形相が本発明の範囲に包含され、そして本発明の別の特徴を構成する。
【００１６】
以下、「式（Ｉ）の化合物」という表現は全て、上記した式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能性のあるその誘導体を指すものとする。
【００１７】
所望の生物学的作用を得るために必要な式（Ｉ）の化合物の量は、多くの要因、例えば選択された特定の化合物、使用用途、投与方法、および、患者の臨床症状に応じて変化する。一般的に、一日当たり用量は０.３mg〜１００mg（典型的には３mg〜５０mg)／日／kg体重、例えば３〜１０mg／kg／dayである。静脈内投与の場合の用量は例えば０.３mg〜１.０mg／kgであり、これを１０ng〜１００ng／kg／分の静注速度で適宜投与することができる。上記目的のための適当な静注液は例えば０.１ng〜１０mg、典型的には１ng〜１０mg／mlを含有することができる。単回の用量は例えば活性成分１mg〜１０ｇを含有することができる。即ち注射用のアンプルは例えば１mg〜１００mgを含有することができ、そして経口投与用の単回用量の剤型、例えば錠剤またはカプセルは例えば１.０〜１０００mg、典型的には１０〜６００mgを含有してよい。製薬上許容しうる塩の場合は、上記した重量の詳細は塩から誘導されるアミノチアゾールイオンの重量に基づく。上記した症状の予防または治療のためには、式（Ｉ）の化合物は化合物自体として使用できるが、好ましくは適合性のある担体との薬学的組成物の形態で存在する。担体は当然ながら組成物の他の成分と適合性があり、そして、患者の健康に対し害を及ぼさないという意味において、適合性を有さなければならない。担体は固体または液体または双方であることができ、そして、好ましくは、例えば活性化合物０.０５％〜９５重量％を含有することのできる錠剤として、単回の用量としての化合物とともに製剤される。他の薬学的に活性のある物質もまた存在してよく、それには別の式（Ｉ）の化合物も含まれる。本発明の薬学的組成物は知られた薬学的方法の１つにより調製でき、それは本質的には、製薬上許容しうる担体および／または賦形剤と成分を混合することよりなる。
【００１８】
個々の症例における最も適する投与様式は治療すべき症状の性質および重症度および各症例において使用される式(I)の化合物の性質により異なるが、本発明の薬学的組成物は経口、経腸、局所、経口腔(例えば舌下）および非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内)投与に適するものである。コーティングされた製剤およびコーティングされた遅延放出製剤もまた本発明の範囲に包含される。酸耐性および胃液耐性の製剤が好ましい。適当な胃液耐性コーティングにはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸とメチルメタクリレートのアニオン系重合体が包含される。
【００１９】
経口投与のための適当な薬学的化合物は例えば各々の場合式（Ｉ）の化合物の特定の量を含有するカプセル、カシェ剤、サブロー錠剤または錠剤のような単回の単位剤型として；粉末または顆粒として：水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；または水中油または油中水のエマルジョンとして存在することができる。既に記載したとおりこれらの組成物は化合物および担体（これは更に別の成分１つまたは２つ以上よりなることができる）を接触させる工程を含む何れかの適当な薬学的方法により調製できる。一般的に組成物は活性化合物を液体および／または微細分散固体担体と均質に混合し、その後、生成物を必要に応じて成形することにより調製する。即ち例えば錠剤は化合物の粉末または顆粒を適宜別の成分１つまたは２つ以上とともに圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、適当な機械で、バインダー、滑沢剤、不活性希釈剤および／または１種（または２種以上）の界面活性剤／分散剤と適宜混合した化合物を錠剤化することにより自由流動形態、例えば粉末または顆粒として調製することができる。成型された錠剤は適当な機械で不活性の液体希釈剤で湿潤させた粉体の化合物を成形することにより調製することができる。
【００２０】
経口腔（舌下）投与に適する薬学的組成物はフレーバー剤、慣用的にはスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントとともに式（Ｉ）の化合物を含有するキャンディータイプの錠剤および、ゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含有するサブロー錠剤を包含する。
【００２１】
非経口投与に適する薬学的組成物は好ましくは意図する投与対象の血液に対して好ましくは等張である式（Ｉ）の化合物の滅菌水性製剤を包含する。これらの製剤は、皮下、筋肉内または皮内注射として投与することもできるが、好ましくは静脈内に投与する。これらの製剤は好ましくは、化合物と水を混合し、得られた溶液を滅菌し血液と等張とすることにより調製することができる。本発明の注射用組成物は一般的に活性化合物０.１〜５重量％を含有する。
【００２２】
経腸投与に適する薬学的組成物は好ましくは単回用量の坐薬として存在する。これらは式（Ｉ）の化合物を１種または２種以上の従来の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、得られた混合物を成形することにより調製することができる。
【００２３】
皮膚への局所投与に適する薬学的組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾールまたは油状物として存在する。使用できる担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質２種以上の組合せである。活性化合物は一般的に組成物の０.１〜１５重量％、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
【００２４】
経皮投与も可能である。経皮投与のための適当な薬学的組成物は患者の表皮に長時間密着するのに適する単回用パッチ剤として存在することができる。このようなパッチ剤は適宜接着剤に溶解および／または分散するか、または重合体中に分散させた、場合により緩衝剤を添加した水溶液中に活性成分を含有する。適当な活性化合物濃度は約１〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特別の選択肢として、活性化合物は例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986）に記載のエレクトロトランスポートまたはイオン導入法により放出することができる。
【００２５】
以下の製剤は本発明を説明するものであり、これを限定する意図は無い。
【００２６】
【００２７】
【００２８】
【００２９】
【００３０】
【００３１】
【００３２】
本発明は以下の反応スキームに従って式Ｉの化合物を調製することを包含する式Ｉの化合物の調製方法にも関する。
【化３】
【００３３】
Ｒ１、Ｒ１′、ＸおよびＹが記載した意味を有する式IIの２環式ケトンは市販のものを用いるか、または、文献既知の方法を用いて調製することができる。
【００３４】
Ｒ１またはＲ１′がアリール基である式Ｉの２環式ケトンはＲ１および／またはＲ１′が臭素、ヨウ素またはトリフルオロメチルスルホニルオキシである式Ｉの化合物へのボロン酸エステルのＰｄ(０)触媒付加により得ることができる（例えばN. Myyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457-83 (1995)または T. Oh-3, N. Miyaura and A. Suzuki, J. Org. Chem.58, 2201-08(1993)参照）。
【００３５】
Ｒ１および／またはＲ１′がアルキニル基またはアルケニル基である式IIの２環式ケトンは例えばK. Sonagashira et al., Tetrahedron Lett. 4467 (1975) および S. Takahashi et al., Synthesis 627 (1980）（例えばトリメチルシリルアセチレンまたはアルキンのパラジウム触媒反応）、またはE. Negishi et al., J. Org. Chem. 62, 8957-60(1997）（臭化アルキニル亜鉛）、または、A. Hassner et al., J. Org. Chem. 49, 2546 (1984）（トリアルキルスズアルキン、トリアルキルスズビニルまたはアリル化合物、１−アルケニルホウ素化合物またはビニル化合物）による報告と類似の方法により調製することができる。
【００３６】
式Ｉの２環式ケトンは最も簡単には臭素との反応により活性化し、式III（Ｚ＝Ｂｒ）のαブロモケトンを得る。しかしながら式IIIの活性化化合物におけるＺは好都合にはＣｌ、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6Ｈ4−４−ＮＯ2、Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3、Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−４−ＣＨ3またはＯ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ5であることもできる。式Ｉ×ＺＨの化合物はＲ２＝ＮＨ2、ＮＨＲ３またはＲ２＝ＮＲ４Ｒ５であり、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前記した意味を有する式IVａまたはIVｂのチオ尿素を反応させることにより得られる。このための操作法は、化合物IIIが式IVａまたはIVｂのチオ尿素と１：１〜１：１.５のモル比で反応する場合に好都合である。反応は不活性溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラフドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテル中で好都合に行なう。しかしながら。特に好都合であることがわかっている溶媒は酢酸メチルおよび酢酸エチル、短鎖アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよび低級ジアルキルケトン類、例えばアセトン、２−ブタノンまたは２−ヘキサノンである。上記した反応媒体の混合物を使用することも可能であり、即ち、上記した溶媒とそれ自体は適性の低い溶媒との混合物、例えばメタノールとベンゼン、エタノールとトルエン、メタノールとジエチルエーテルまたはｔ−ブチルメチルエーテル、エタノールとテトラクロロメタン、アセトンとクロロホルム、ジクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンとの混合物を使用することも可能であるが、より極性の高い溶媒は各場合において過剰量で使用することが有利である。反応体は特定の反応媒体中の懸濁液または溶液の何れかで存在することができる。原則として、特定のチオアミドが低融点を有する場合には特に、反応体を溶媒の不存在下に反応させることも可能である。反応は僅かに発熱反応となり、−１０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１００℃の温度で行うことができる。通常は５０℃〜８０℃の温度範囲が特に好ましい。
【００３７】
反応時間は反応温度により大きく異なり、高温および低温ではそれぞれ２分および３日間である。好ましい温度範囲において、反応時間は一般的に５分〜４８時間である。
【００３８】
得られる式Ｉａ×ＨＺおよびＩｂ×ＨＺの化合物の塩は有機または無機の塩基を用いて、式Ｉ（Ｉａ：Ｒ２＝ＮＨ2、ＮＨＲ３；Ｉｂ：Ｒ２＝ＮＲ４Ｒ５）の遊離の塩基性化合物に変換することができる。式Ｉの化合物は式ＨＢの有機または無機の酸との反応により式Ｉ×ＨＢの酸付加塩に変換することができる。適当な無機酸の例はハロゲン化水素酸、例えば塩酸および臭化水素酸、および硫酸、リン酸およびスルファミン酸である。有機酸ＨＢの例は、ギ酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、Ｌ−アスコルビン酸、サリチル酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１,２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン、６−メチル−１,２,３−オキサチアジン−４（３Ｈ）−オン２,２−ジオキシドである。
【００３９】
実施例に記載した誘導体以外に、以下の表に含まれる式Ｉの化合物およびその酸付加生成物が本発明により得られる。
【００４０】
【表１】
【００４１】
【表２】
【００４２】
式Ｉの化合物は脂質の代謝に対して好ましい作用を示すという特徴を有し、これらは食欲減退剤として特に適している。化合物はそれ自体で、または、別の食欲減退活性成分と組合せて使用することができる。この種の別の食欲減退活性剤は例えばRote Liste,の０１章、体重減少剤／食欲抑制剤に記載されている。化合物は肥満の予防、特に治療のために適している。化合物の活性は以下の通り試験した。
【００４３】
生物学的試験モデル
食欲減退作用をＮＭＲＩマウスで試験した。２４時間絶食後、被験製剤を胃管栄養法により投与した。個別に飼育し、飲料水は自由摂取させ、製剤投与後３０分に練乳を与えた。７時間に渡り３０分おきに練乳の消費量を測定し、動物の全身症状を観察した。測定した練乳消費量を未投与の対照動物の消費量と比較した。
【００４４】
【表３】
【００４５】
以下に記載する実施例は本発明を説明するためのものであり、限定する意図は無い。記載された分解温度は補正しておらず、一般的に加熱速度に依存している。
【００４６】
操作実施例１：
２−ジメチルアミノ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル臭化水素酸塩（実施例０２の化合物）
ａ) １−オキソインダンー５−カルボニトリル：
５−ブロモインダン−１−オン９.５ｇおよびCuCN ４.９３ｇをジメチルホルムアミド１０mlに懸濁し、４時間還流下に煮沸する。濃塩酸５ml中の塩化鉄(III）１８ｇの溶液を、水３０mlとともに、冷却した暗茶色の粘稠な懸濁液に攪拌しながら滴加し、次に３０分間７０℃で攪拌する。反応混合物をトルエン５０mlとともに３回振とうすることにより抽出し、そして合わせた有機層を２Ｎ塩酸５０mlおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０mlとともに振とうすることにより抽出し、次に、中性となるまで水で洗浄する。トルエン抽出液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮し、残留物をｎ−ヘプタンから再結晶させる。融点１２３〜１２５℃の１−オキソインダン−５−カルボニトリルが得られる。
【００４７】
ｂ) ２−ブロモ−１−オキソインダン−５−カルボニトリル：
１−オキソインダン−５−カルボニトリルを水中４８％濃度のＨＢｒ溶液触媒量を添加しながら氷酢酸中臭素で臭素化し、融点１１５〜１１８℃の２−ブロモ−１−オキソインダン−５−カルボニトリルを得る。
【００４８】
ｃ) ２−ジメチルアミノ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル臭化水素酸塩
２−ブロモ−１−オキソインダン−５−カルボニトリル２３６mgを３時間トリアセトン１０ml中Ｎ,Ｎ−ジメチルチオ尿素１５６mgと共に還流下に加熱する。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物を少量のアセトンと共に攪拌し、吸引濾過し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥する。融点が３００℃より高温の２−ジメチルアミノ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル臭化水素酸塩が得られる。
【００４９】
操作実施例２：
Ｎ−（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）ホルムアミド（実施例６の化合物）
ａ) ２−ブロモ−５−クロロ−１−インダノン：
臭素を用い、水中４８％濃度のＨＢｒ溶液触媒量を添加しながら、氷酢酸中５−クロロ−１−インダノンを臭素化し、融点９４〜９６℃の２−ブロモ−５−クロロ−１−インダノンを得る。少量の相当するジブロモ化合物が副生成物として得られる。
【００５０】
ｂ) ６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン：
２−ブロモ−５−クロロ−１−インダノン１０ｇを室温で乾燥メタノール３００mlに溶解し、チオ尿素４.６ｇを添加する。５時間室温で攪拌した後、溶媒を真空下に除去し、残留物をアセトン中で攪拌し、吸引濾過し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥する。酢酸エチル中の塩の懸濁液をトリエチルアミンで中和する。有機層を水で２回、次ぎに飽和ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に真空下に濃縮する。得られた６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンを更に精製することなく反応させる。
【００５１】
ｃ) Ｎ−（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）ホルムアミド
遊離の塩基１.１ｇを無水酢酸１９mlおよびギ酸７.５mlの混合物中、６０℃で３時間攪拌する。反応混合物を室温で一夜攪拌し、次ぎに氷水を添加し、短時間攪拌した後、沈殿を吸引濾過し、水で数回洗浄する。真空下に乾燥後、融点２９５℃のＮ−（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル)ホルムアミドが得られる。
【００５２】
操作実施例３：
Ｎ−(６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ′−フェニルグアニジン（実施例７の化合物）
ａ) （６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオ尿素臭化水素酸塩
２−ブロモ−５−クロロ−１−インダノン１０ｇを室温で乾燥エタノール４００mlに溶解し、チオ尿素１１ｇを添加する。室温で５時間の後、（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオ尿素の臭化水素酸塩の黄色沈殿を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、更に精製することなく次ぎの段階に使用する。
【００５３】
ｂ) ６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル−シアナミド：
上記化合物３.６３ｇを還流下２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５００ml中に溶解する。この溶液に水５０mlに溶解した酢酸鉛（II）３水和物４.２ｇを２０分かけてゆっくり滴加する。１時間後、沈殿（硫化鉛）を吸引濾過する。濾液を氷酢酸で酸性化し、形成した沈殿を０℃で吸引濾過する。硫化鉛沈殿をメタノールと共に沸騰させることにより更に生成物が得られる。融点２２５℃の６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル−シアナミドが得られる。
【００５４】
ｃ) Ｎ−（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ′−フェニルグアニジン：
６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル−シアナミド０.２６ｇを室温でエタノール１０mlに懸濁し、アニリン０.１ｇを添加した後、６時間還流下に加熱する。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物をジクロロメタン／酢酸エチル ５／１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。２１０℃で分解しながら融解するＮ−（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ′−フェニルグアニジンが得られる。
【００５５】
操作実施例４：
５−メタンスルホニル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン塩酸塩（実施例１３の化合物）
【００５６】
ａ) ２−アミノ−５−メタンスルホニル−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オール塩酸塩：
２−ブロモ−６−メタンスルホニル−１−インダノン２.３ｇをアセトン５０mlに溶解し、攪拌しながらチオ尿素０.６７ｇを添加する。溶液は最初は透明であるが、数分後、閉環化合物の臭化水素酸塩が晶出する。４時間室温で攪拌した後、固体を吸引濾過し、メタノール約３０mlに溶解し、トリエチルアミン１mlを添加する。数分後析出が再度開始する。１５分後、水１５０mlを添加し、室温で攪拌することにより生成物の形成を完了させる。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、風乾する。酢酸エチルに溶解し、エーテル性塩酸を添加し、形成した生成物を吸引濾過し、真空下に乾燥することにより、分解温度２４１℃の２−アミノ−５−メタンスルホニル−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オールの塩酸塩が得られる。
【００５７】
ｂ) ５−メタンスルホニル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン塩酸塩
ａ）で得られた化合物１ｇを１０時間室温で５０％濃度の塩酸１００ml中で攪拌し、生成物を吸引濾過し、冷水で簡単に洗浄する。融点２３０℃の５−メタンスルホニル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン塩酸塩が得られる。
【００５８】
操作実施例５：
６−クロロ−５−メタンスルホニル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン塩酸塩（実施例１５の化合物）
融点が２６０℃の６−クロロ−５−メタンスルホニル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン塩酸塩を前述した方法により、２−ブロモ−５−クロロ−６−メタンスルホニル−１−インダノンから得る。
【００５９】
操作実施例６：
メチル［６−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル］アミン塩酸塩（実施例１８の化合物）
ａ) ５−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−１−インダノン：
５−フルオロ−１−インダノン６.５ｇを乾燥ジメチルアセトアミド５０mLに溶解し、無水粉砕炭酸カリウム３６.５ｇおよび２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロパノール１２.９ｇを添加した後、１０時間９５〜１００℃で攪拌する。次ぎに溶媒を真空下に蒸留し、水３００mlを残留物に添加し、水層を酢酸エチルで数回抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に濃縮する。シリカゲル上の精製により茶色の油状物として得られる５−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−１−インダノンは後に結晶化し、融点は５２〜５４℃である。
【００６０】
ｂ) ２−ブロモ−５−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−１−インダノン：
５−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−１−インダノン６.９ｇを酢酸エチル１００mlに溶解し、酢酸エチル１５ml中の臭素３.９mgの溶液を滴加する。溶液を短時間還流下に加熱した後、臭素溶液の残りを滴加する。次ぎにこれを２時間室温で攪拌する。反応溶液を真空下に濃縮し、油状物として得られた２−ブロロ−５−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−１−インダノンは更に精製することなく次の段階に使用する。
【００６１】
ｃ) メチル［６−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル］アミン塩酸塩
２−ブロモ−５−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−１−インダノン１.７９ｇを酢酸エチル６０mlに溶解し、酢酸エチル２０ml中のＮ−メチルチオ尿素４５０mgの懸濁液を添加する。反応溶液を室温で７時間攪拌し、淡色の沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥する。得られた臭化水素酸塩をメタノール６０mlに溶解し、トリエチルアミン１.５３ｇを添加した後、５時間室温で攪拌する。溶液を濃縮し、水を添加することにより残留物を結晶化させる。乾燥した遊離の塩基を酢酸エチルに溶解し、反応混合物が酸性となるまでエーテル性ＨＣｌ溶液を添加する。室温で３時間の後、形成した結晶を吸引濾過し、真空下に乾燥する。不飽和の系を調製するために、乾燥した結晶を２時間氷酢酸３５ml中還流下に加熱する。溶媒を真空下に蒸留し、固体の残留物をジイソプロピルエーテルと共に攪拌し、吸引濾過し、真空下に乾燥する。融点２５８℃のメチル［６−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル］アミン塩酸塩が得られる。
【００６２】
操作実施例７：
メチル（６−ピリジン−３−イル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）アミン塩酸塩（実施例２６の化合物）
ａ) ５−ピリジン−３−イル−１−インダン
３−ブロモピリジン１３.２６ｇをジエチルエーテル１６０mlに溶解し、−６０℃に冷却する。この溶液に３０分かけてｎ−ヘキサン中１.６モルの濃度のｎ−ブチルリチウムの溶液５２mlを滴加する。溶液を−３０℃に戻し、この温度でホウ酸トリメチル９.５mlを攪拌しながら滴加する。次ぎに反応混合物を３時間還流下に加熱し、次ぎに０℃に冷却し、１,３−プロパンジオール６.１mlを滴加する。この混合物を３０分間０℃で攪拌した後、メタンスルホン酸５.４６mlを滴加し、更に３０分間攪拌する。セライト２０ｇを添加し、混合物を室温に戻し、濾過し、濾液を濃縮し、残留物をトルエン７００mlと共に攪拌し、新たに濾過し、溶媒を真空下に留去する。残留物（３−［１,２,３］ジオキサボリナンー２−イルピリジン）４.１ｇを更に精製することなく５−ブロモ−１−インダノン４.２２ｇおよび炭酸ナトリウム４.２４ｇと共にトルエン１００mlとエタノール２０mlおよび水２０mlの混合物に溶解する。溶液をアルゴンでパージし、次ぎに酢酸パラジウム（II）１１２mgおよびトリフェニルホスフィン２６２mgを添加する。反応混合物を４時間還流下に沸騰させ、室温に戻し、混合物中のエタノール分を真空下に留去する。次ぎに０.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０mlを攪拌しながら添加し、有機層を除去し、水層をトルエンと共に振とうして抽出する。合わせた有機層を順次、水、および、飽和ブラインと共に振とうすることにより抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮し、そして１／１ 酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。融点１０３〜１０６℃の５−ピリジン−３−イル−１−インダノンが得られる。
【００６３】
ｂ) ２−クロロ−５−ピリジン−３−イル−１−インダノン：
５−ピリジン−３−イル−１−インダノン３.２２ｇをジクロロメタン１６０mlに溶解し、そして０℃で、ジクロロメタン４０ml中の塩化スルフリル１.３４mlの溶液を１５分間かけて滴加する。３０分間０℃で、次ぎに６０分間室温で攪拌した後、重炭酸ナトリウム飽和溶液５０mlをゆっくり添加する。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮し、５０／１ ジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。融点１０３〜１０５℃の２−クロロ−５−ピリジン−３−イル−１−インダノンが得られる（融点１０９℃の２,２−ジクロロ−５−ピリジン−３−イル−１−インダノンも得られる）。
【００６４】
ｃ) メチル−（６−ピリジン−３−イル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）アミン塩酸塩
２−クロロ−５−ピリジン−３−イル−１−インダノン３６６mgをＮ−メチルチオ尿素２０３mgとともにメタノール５ml中に溶解し、７時間還流下に加熱する。反応混合物を冷却し、アセトン２０mlを添加した後、沈殿を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥する。融点２２５℃のメチル−（６−ピリジン−３−イル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）アミン塩酸塩が得られる。
【００６５】
操作実施例８：
６−ｍ−トリルオキシ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル−アミン塩酸塩（実施例２７の化合物）
ａ) ５−ｍ−トリルオキシ−１−インダノン；
５−フルオロ−１−インダノン５ｇを乾燥ジメチルホルムアミド５０mlに溶解し、無水粉末炭酸カリウム１８.２ｇおよびｍ−クレゾール３.５７ｇを添加する。反応混合物を６時間１１０℃で攪拌する。溶媒を真空下に留去し、残留物を水１００mlと混合し、２時間攪拌する。水性の残留物を酢酸エチルで抽出し、有機性の抽出液を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。茶色の油状物として得られた５−ｍ−トリルオキシ−１−インダノンは更に精製することなく更に反応させる。
【００６６】
ｂ) ２−ブロモ−５−ｍ−トリルオキシ−１−インダノン：
５−ｍ−トリルオキシ−１−インダノンの臭素化は、５−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−１−インダノンの臭素化（実施例６）と同様に行い、淡茶色の油状物として２−ブロモ−５−ｍ−トリルオキシ−１−インダノンを得る。
【００６７】
ｃ) ６−ｍ−トリルオキシ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル−アミン塩酸塩
上記したブロモケトン１.４ｇをアセトン１４mlに溶解し、アセトン２０ml中のチオ尿素３４０mgを添加した後、７時間室温で攪拌する。分離してきた結晶（２−アミノ−６−ｍ−トリルオキシ−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オール臭化水素酸塩）を吸引濾過し、真空下に乾燥する。実施例４に記載の通り、この臭化水素酸塩を遊離の塩基に変換し、更に塩酸塩に変換する。２−アミノ−６−ｍ−トリルオキシ−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オールの塩酸塩を氷酢酸３０mlに懸濁し、攪拌しながら還流下に加熱する。２時間後、溶液を真空下に濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルと共に攪拌し、吸引濾過し、真空下に乾燥する。融点１７４℃の６−ｍ−トリルオキシ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン塩酸塩が得られる。
本発明は、肥満の予防または治療のための医薬の製造のための、多環２−アミノチアゾール系および生理学的に許容されるその塩および生理学的に機能性のある誘導体の使用に関する。
【０００２】
２−アミノチアゾール系はR. Gupta et al., Indian J. Pharm.. Sci. 1991, 53, 245-248において抗炎症性物質として記載されている。
本発明は治療上有用な食欲減退作用を示す化合物を提供するという目的に基づいていた。
【０００３】
従って本発明は下記式Ｉ：
【化２】
ＸはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６、Ｓであり；
Ｒ１、Ｒ１′は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素１つがＯＨ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2またはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ)2で置き換えられていることができるもの；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
【０００４】
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、ビフェニリル、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル、ただしｎ＝０〜６であることができるもの、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニルまたは２−または３−チエニル、ただし、ここでフェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＮＨ2で３回まで置換されていることができるもの；
１,２,３−トリアゾール−５−イル、ただしトリアゾール環はメチルまたはベンジルで１−、２−または３−位で置換されていることができるもの；
テトラゾール−５−イル、ただしテトラゾール環はメチルまたはベンジルで１−または２−位で置換されていることができるものであり；
Ｒ２はＮＨ2、ＮＨＲ３、ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＨ＝ＮＨ、Ｃ（Ｓ）−ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ(（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
フェニル、ＣＨ2−フェニル、ただしここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ(（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で３回まで置換されていることができるもの；
ビフェニリル、１−または２−ナフチル、４−ピリジル、２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、５−テトラゾリル、ただし、ここでビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
【０００５】
ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−２−ピリジルまたはＣＨ2−４−ピリジル、ただし、ここでフェニルまたはピリジル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
Ｒ４はＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、フェニル、ＣＨ2−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
Ｒ５はＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、フェニル、ＣＨ2−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるものであるか；または、
Ｒ４とＲ５は一緒になって以下の基：ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2−フェニル）−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2の１つを形成し；
Ｒ６は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、−ＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−ナフチルである］
の化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性のある誘導体の肥満の予防または治療のための医薬の製造のための使用に関する。
【０００６】
式Ｉにおいて、１つまたは２つ以上の基の意味として、Ｙは直接結合、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2であり；
ＸはＣＨ2、Ｏであり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素１つがＯＨ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2またはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ)2で置き換えられていることができるもの；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
フェニル、Ｏ−フェニル、ただしここでフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
【０００７】
Ｒ１′はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素１つがＯＨ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2またはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ)2で置き換えられていることができるもの；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
フェニル、Ｏ−フェニル、ただしここでフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
Ｒ２はＮＨ2、ＮＨＲ３、ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＨ＝ＮＨ、Ｃ（Ｓ）−ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ(（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
【０００８】
フェニル、ＣＨ2−フェニル、ただしここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ(（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で３回まで置換されていることができるもの；
Ｒ４はＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、フェニル、ＣＨ2−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
Ｒ５はＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、フェニル、ＣＨ2−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるものであるか；または、
Ｒ４とＲ５は一緒になって以下の基：ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2−フェニル）−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2
の１つを形成する式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性のある誘導体の肥満の予防または治療のための医薬の製造のための使用が好ましい。
【０００９】
更に式Ｉにおいて、１つまたは２つ以上の基の意味として、
Ｙは直接結合であり；
ＸはＣＨ2であり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるもの；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
フェニル、−Ｏ−フェニル、ただしここでフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで２回まで置換されていることができるもの；
ピリジルであり；
Ｒ１′はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるもの；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；
フェニル、ただしここでフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで２回まで置換されていることができるもの；
ピリジルであり；
Ｒ２はＮＨ2、ＮＨＲ３、ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＨ＝ＮＨ、Ｃ(Ｓ)−ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−フェニル、ただしここでフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2で２回まで置換されていることができるものであり;
Ｒ４はＣ1−Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ５はＣ1−Ｃ6−アルキルであるか；または、
Ｒ４とＲ５は一緒になって基ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2
を形成する式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩の肥満の予防または治療のための医薬の製造のための使用が好ましい。
【００１０】
本発明はまたラセミ体、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマーの形態の式Ｉの化合物およびそのジアステレオマーおよびその混合物の使用に関する。置換基Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖または分枝鎖であってよい。
【００１１】
製薬上許容しうる塩は本来の化合物と比較して水溶性が高いため医薬用途に特に適している。これらの塩は製薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有することが必要である。式Ｉの化合物の適当な製薬上許容しうる酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、シュウ酸および硫酸のような無機酸、および、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。医療用途のためには塩酸塩を使用することが特に好ましい。適当な製薬上許容しうる塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウム塩）である。
【００１２】
製薬上許容しえないアニオンの塩もまた、製薬上許容しうる塩の調製または精製のための有用な中間体として、および／または、非治療用途、例えばin vitroの用途で使用するために、本発明の範囲に包含される。
【００１３】
「生理学的に機能性のある誘導体」という用語は、本明細書においては、例えばヒトのような哺乳類に投与された場合に（直接または間接的に）本発明の化合物またはその活性代謝産物を形成することのできる、例えばエステルのような、本発明の化合物のいずれかの生理学的に忍容性のある誘導体である。
【００１４】
本発明の別の特徴は式Ｉの化合物のプロドラッグの使用である。このようなプロドラッグはin vivoで代謝されて式Ｉの化合物となることができる。これらのプロドラッグはそれ自体は活性であってもなくてもよい。
【００１５】
式Ｉの化合物はまた種々の多形で存在してよく、例えば不定形および結晶多形の形態で存在してよい。本発明の化合物の全ての多形相が本発明の範囲に包含され、そして本発明の別の特徴を構成する。
【００１６】
以下、「式（Ｉ）の化合物」という表現は全て、上記した式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能性のあるその誘導体を指すものとする。
【００１７】
所望の生物学的作用を得るために必要な式（Ｉ）の化合物の量は、多くの要因、例えば選択された特定の化合物、使用用途、投与方法、および、患者の臨床症状に応じて変化する。一般的に、一日当たり用量は０.３mg〜１００mg（典型的には３mg〜５０mg)／日／kg体重、例えば３〜１０mg／kg／dayである。静脈内投与の場合の用量は例えば０.３mg〜１.０mg／kgであり、これを１０ng〜１００ng／kg／分の静注速度で適宜投与することができる。上記目的のための適当な静注液は例えば０.１ng〜１０mg、典型的には１ng〜１０mg／mlを含有することができる。単回の用量は例えば活性成分１mg〜１０ｇを含有することができる。即ち注射用のアンプルは例えば１mg〜１００mgを含有することができ、そして経口投与用の単回用量の剤型、例えば錠剤またはカプセルは例えば１.０〜１０００mg、典型的には１０〜６００mgを含有してよい。製薬上許容しうる塩の場合は、上記した重量の詳細は塩から誘導されるアミノチアゾールイオンの重量に基づく。上記した症状の予防または治療のためには、式（Ｉ）の化合物は化合物自体として使用できるが、好ましくは適合性のある担体との薬学的組成物の形態で存在する。担体は当然ながら組成物の他の成分と適合性があり、そして、患者の健康に対し害を及ぼさないという意味において、適合性を有さなければならない。担体は固体または液体または双方であることができ、そして、好ましくは、例えば活性化合物０.０５％〜９５重量％を含有することのできる錠剤として、単回の用量としての化合物とともに製剤される。他の薬学的に活性のある物質もまた存在してよく、それには別の式（Ｉ）の化合物も含まれる。本発明の薬学的組成物は知られた薬学的方法の１つにより調製でき、それは本質的には、製薬上許容しうる担体および／または賦形剤と成分を混合することよりなる。
【００１８】
個々の症例における最も適する投与様式は治療すべき症状の性質および重症度および各症例において使用される式(I)の化合物の性質により異なるが、本発明の薬学的組成物は経口、経腸、局所、経口腔(例えば舌下）および非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内)投与に適するものである。コーティングされた製剤およびコーティングされた遅延放出製剤もまた本発明の範囲に包含される。酸耐性および胃液耐性の製剤が好ましい。適当な胃液耐性コーティングにはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸とメチルメタクリレートのアニオン系重合体が包含される。
【００１９】
経口投与のための適当な薬学的化合物は例えば各々の場合式（Ｉ）の化合物の特定の量を含有するカプセル、カシェ剤、サブロー錠剤または錠剤のような単回の単位剤型として；粉末または顆粒として：水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；または水中油または油中水のエマルジョンとして存在することができる。既に記載したとおりこれらの組成物は化合物および担体（これは更に別の成分１つまたは２つ以上よりなることができる）を接触させる工程を含む何れかの適当な薬学的方法により調製できる。一般的に組成物は活性化合物を液体および／または微細分散固体担体と均質に混合し、その後、生成物を必要に応じて成形することにより調製する。即ち例えば錠剤は化合物の粉末または顆粒を適宜別の成分１つまたは２つ以上とともに圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、適当な機械で、バインダー、滑沢剤、不活性希釈剤および／または１種（または２種以上）の界面活性剤／分散剤と適宜混合した化合物を錠剤化することにより自由流動形態、例えば粉末または顆粒として調製することができる。成型された錠剤は適当な機械で不活性の液体希釈剤で湿潤させた粉体の化合物を成形することにより調製することができる。
【００２０】
経口腔（舌下）投与に適する薬学的組成物はフレーバー剤、慣用的にはスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントとともに式（Ｉ）の化合物を含有するキャンディータイプの錠剤および、ゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含有するサブロー錠剤を包含する。
【００２１】
非経口投与に適する薬学的組成物は好ましくは意図する投与対象の血液に対して好ましくは等張である式（Ｉ）の化合物の滅菌水性製剤を包含する。これらの製剤は、皮下、筋肉内または皮内注射として投与することもできるが、好ましくは静脈内に投与する。これらの製剤は好ましくは、化合物と水を混合し、得られた溶液を滅菌し血液と等張とすることにより調製することができる。本発明の注射用組成物は一般的に活性化合物０.１〜５重量％を含有する。
【００２２】
経腸投与に適する薬学的組成物は好ましくは単回用量の坐薬として存在する。これらは式（Ｉ）の化合物を１種または２種以上の従来の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、得られた混合物を成形することにより調製することができる。
【００２３】
皮膚への局所投与に適する薬学的組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾールまたは油状物として存在する。使用できる担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質２種以上の組合せである。活性化合物は一般的に組成物の０.１〜１５重量％、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
【００２４】
経皮投与も可能である。経皮投与のための適当な薬学的組成物は患者の表皮に長時間密着するのに適する単回用パッチ剤として存在することができる。このようなパッチ剤は適宜接着剤に溶解および／または分散するか、または重合体中に分散させた、場合により緩衝剤を添加した水溶液中に活性成分を含有する。適当な活性化合物濃度は約１〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特別の選択肢として、活性化合物は例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986）に記載のエレクトロトランスポートまたはイオン導入法により放出することができる。
【００２５】
以下の製剤は本発明を説明するものであり、これを限定する意図は無い。
本発明は以下の反応スキームに従って式Ｉの化合物を調製することを包含する式Ｉの化合物の調製方法にも関する。
【化３】
Ｒ１、Ｒ１′、ＸおよびＹが記載した意味を有する式IIの２環式ケトンは市販のものを用いるか、または、文献既知の方法を用いて調製することができる。
【００３４】
Ｒ１またはＲ１′がアリール基である式Ｉの２環式ケトンはＲ１および／またはＲ１′が臭素、ヨウ素またはトリフルオロメチルスルホニルオキシである式Ｉの化合物へのボロン酸エステルのＰｄ(０)触媒付加により得ることができる（例えばN. Myyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457-83 (1995)または T. Oh-3, N. Miyaura and A. Suzuki, J. Org. Chem.58, 2201-08(1993)参照）。
【００３５】
Ｒ１および／またはＲ１′がアルキニル基またはアルケニル基である式IIの２環式ケトンは例えばK. Sonagashira et al., Tetrahedron Lett. 4467 (1975) および S. Takahashi et al., Synthesis 627 (1980）（例えばトリメチルシリルアセチレンまたはアルキンのパラジウム触媒反応）、またはE. Negishi et al., J. Org. Chem. 62, 8957-60(1997）（臭化アルキニル亜鉛）、または、A. Hassner et al., J. Org. Chem. 49, 2546 (1984）（トリアルキルスズアルキン、トリアルキルスズビニルまたはアリル化合物、１−アルケニルホウ素化合物またはビニル化合物）による報告と類似の方法により調製することができる。
【００３６】
式Ｉの２環式ケトンは最も簡単には臭素との反応により活性化し、式III（Ｚ＝Ｂｒ）のαブロモケトンを得る。しかしながら式IIIの活性化化合物におけるＺは好都合にはＣｌ、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6Ｈ4−４−ＮＯ2、Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3、Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−４−ＣＨ3またはＯ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ5であることもできる。式Ｉ×ＺＨの化合物はＲ２＝ＮＨ2、ＮＨＲ３またはＲ２＝ＮＲ４Ｒ５であり、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前記した意味を有する式IVａまたはIVｂのチオ尿素を反応させることにより得られる。このための操作法は、化合物IIIが式IVａまたはIVｂのチオ尿素と１：１〜１：１.５のモル比で反応する場合に好都合である。反応は不活性溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラフドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテル中で好都合に行なう。しかしながら。特に好都合であることがわかっている溶媒は酢酸メチルおよび酢酸エチル、短鎖アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよび低級ジアルキルケトン類、例えばアセトン、２−ブタノンまたは２−ヘキサノンである。上記した反応媒体の混合物を使用することも可能であり、即ち、上記した溶媒とそれ自体は適性の低い溶媒との混合物、例えばメタノールとベンゼン、エタノールとトルエン、メタノールとジエチルエーテルまたはｔ−ブチルメチルエーテル、エタノールとテトラクロロメタン、アセトンとクロロホルム、ジクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンとの混合物を使用することも可能であるが、より極性の高い溶媒は各場合において過剰量で使用することが有利である。反応体は特定の反応媒体中の懸濁液または溶液の何れかで存在することができる。原則として、特定のチオアミドが低融点を有する場合には特に、反応体を溶媒の不存在下に反応させることも可能である。反応は僅かに発熱反応となり、−１０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１００℃の温度で行うことができる。通常は５０℃〜８０℃の温度範囲が特に好ましい。
【００３７】
反応時間は反応温度により大きく異なり、高温および低温ではそれぞれ２分および３日間である。好ましい温度範囲において、反応時間は一般的に５分〜４８時間である。
【００３８】
得られる式Ｉａ×ＨＺおよびＩｂ×ＨＺの化合物の塩は有機または無機の塩基を用いて、式Ｉ（Ｉａ：Ｒ２＝ＮＨ2、ＮＨＲ３；Ｉｂ：Ｒ２＝ＮＲ４Ｒ５）の遊離の塩基性化合物に変換することができる。式Ｉの化合物は式ＨＢの有機または無機の酸との反応により式Ｉ×ＨＢの酸付加塩に変換することができる。適当な無機酸の例はハロゲン化水素酸、例えば塩酸および臭化水素酸、および硫酸、リン酸およびスルファミン酸である。有機酸ＨＢの例は、ギ酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、Ｌ−アスコルビン酸、サリチル酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１,２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン、６−メチル−１,２,３−オキサチアジン−４（３Ｈ）−オン２,２−ジオキシドである。
【００３９】
実施例に記載した誘導体以外に、以下の表に含まれる式Ｉの化合物およびその酸付加生成物が本発明により得られる。
【００４０】
【表１】
【表２】
式Ｉの化合物は脂質の代謝に対して好ましい作用を示すという特徴を有し、これらは食欲減退剤として特に適している。化合物はそれ自体で、または、別の食欲減退活性成分と組合せて使用することができる。この種の別の食欲減退活性剤は例えばRote Liste,の０１章、体重減少剤／食欲抑制剤に記載されている。化合物は肥満の予防、特に治療のために適している。化合物の活性は以下の通り試験した。
【００４３】
生物学的試験モデル
食欲減退作用をＮＭＲＩマウスで試験した。２４時間絶食後、被験製剤を胃管栄養法により投与した。個別に飼育し、飲料水は自由摂取させ、製剤投与後３０分に練乳を与えた。７時間に渡り３０分おきに練乳の消費量を測定し、動物の全身症状を観察した。測定した練乳消費量を未投与の対照動物の消費量と比較した。
【００４４】
【表３】
以下に記載する実施例は本発明を説明するためのものであり、限定する意図は無い。記載された分解温度は補正しておらず、一般的に加熱速度に依存している。
【００４６】
操作実施例１：
２−ジメチルアミノ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル臭化水素酸塩（実施例０２の化合物）
ａ) １−オキソインダンー５−カルボニトリル：
５−ブロモインダン−１−オン９.５ｇおよびCuCN ４.９３ｇをジメチルホルムアミド１０mlに懸濁し、４時間還流下に煮沸する。濃塩酸５ml中の塩化鉄(III）１８ｇの溶液を、水３０mlとともに、冷却した暗茶色の粘稠な懸濁液に攪拌しながら滴加し、次に３０分間７０℃で攪拌する。反応混合物をトルエン５０mlとともに３回振とうすることにより抽出し、そして合わせた有機層を２Ｎ塩酸５０mlおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０mlとともに振とうすることにより抽出し、次に、中性となるまで水で洗浄する。トルエン抽出液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮し、残留物をｎ−ヘプタンから再結晶させる。融点１２３〜１２５℃の１−オキソインダン−５−カルボニトリルが得られる。
【００４７】
ｂ) ２−ブロモ−１−オキソインダン−５−カルボニトリル：
１−オキソインダン−５−カルボニトリルを水中４８％濃度のＨＢｒ溶液触媒量を添加しながら氷酢酸中臭素で臭素化し、融点１１５〜１１８℃の２−ブロモ−１−オキソインダン−５−カルボニトリルを得る。
【００４８】
ｃ) ２−ジメチルアミノ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル臭化水素酸塩
２−ブロモ−１−オキソインダン−５−カルボニトリル２３６mgを３時間トリアセトン１０ml中Ｎ,Ｎ−ジメチルチオ尿素１５６mgと共に還流下に加熱する。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物を少量のアセトンと共に攪拌し、吸引濾過し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥する。融点が３００℃より高温の２−ジメチルアミノ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル臭化水素酸塩が得られる。
【００４９】
操作実施例２：
Ｎ−（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）ホルムアミド（実施例６の化合物）
ａ) ２−ブロモ−５−クロロ−１−インダノン：
臭素を用い、水中４８％濃度のＨＢｒ溶液触媒量を添加しながら、氷酢酸中５−クロロ−１−インダノンを臭素化し、融点９４〜９６℃の２−ブロモ−５−クロロ−１−インダノンを得る。少量の相当するジブロモ化合物が副生成物として得られる。
【００５０】
ｂ) ６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン：
２−ブロモ−５−クロロ−１−インダノン１０ｇを室温で乾燥メタノール３００mlに溶解し、チオ尿素４.６ｇを添加する。５時間室温で攪拌した後、溶媒を真空下に除去し、残留物をアセトン中で攪拌し、吸引濾過し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥する。酢酸エチル中の塩の懸濁液をトリエチルアミンで中和する。有機層を水で２回、次ぎに飽和ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、次に真空下に濃縮する。得られた６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンを更に精製することなく反応させる。
【００５１】
ｃ) Ｎ−（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）ホルムアミド
遊離の塩基１.１ｇを無水酢酸１９mlおよびギ酸７.５mlの混合物中、６０℃で３時間攪拌する。反応混合物を室温で一夜攪拌し、次ぎに氷水を添加し、短時間攪拌した後、沈殿を吸引濾過し、水で数回洗浄する。真空下に乾燥後、融点２９５℃のＮ−（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル)ホルムアミドが得られる。
【００５２】
操作実施例３：
Ｎ−(６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ′−フェニルグアニジン（実施例７の化合物）
ａ) （６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオ尿素臭化水素酸塩
２−ブロモ−５−クロロ−１−インダノン１０ｇを室温で乾燥エタノール４００mlに溶解し、チオ尿素１１ｇを添加する。室温で５時間の後、（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオ尿素の臭化水素酸塩の黄色沈殿を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、更に精製することなく次ぎの段階に使用する。
【００５３】
ｂ) ６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル−シアナミド：
上記化合物３.６３ｇを還流下２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５００ml中に溶解する。この溶液に水５０mlに溶解した酢酸鉛（II）３水和物４.２ｇを２０分かけてゆっくり滴加する。１時間後、沈殿（硫化鉛）を吸引濾過する。濾液を氷酢酸で酸性化し、形成した沈殿を０℃で吸引濾過する。硫化鉛沈殿をメタノールと共に沸騰させることにより更に生成物が得られる。融点２２５℃の６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル−シアナミドが得られる。
【００５４】
ｃ) Ｎ−（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ′−フェニルグアニジン：
６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル−シアナミド０.２６ｇを室温でエタノール１０mlに懸濁し、アニリン０.１ｇを添加した後、６時間還流下に加熱する。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物をジクロロメタン／酢酸エチル ５／１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。２１０℃で分解しながら融解するＮ−（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ′−フェニルグアニジンが得られる。
【００５５】
操作実施例４：
５−メタンスルホニル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン塩酸塩（実施例１３の化合物）
【００５６】
ａ) ２−アミノ−５−メタンスルホニル−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オール塩酸塩：
２−ブロモ−６−メタンスルホニル−１−インダノン２.３ｇをアセトン５０mlに溶解し、攪拌しながらチオ尿素０.６７ｇを添加する。溶液は最初は透明であるが、数分後、閉環化合物の臭化水素酸塩が晶出する。４時間室温で攪拌した後、固体を吸引濾過し、メタノール約３０mlに溶解し、トリエチルアミン１mlを添加する。数分後析出が再度開始する。１５分後、水１５０mlを添加し、室温で攪拌することにより生成物の形成を完了させる。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、風乾する。酢酸エチルに溶解し、エーテル性塩酸を添加し、形成した生成物を吸引濾過し、真空下に乾燥することにより、分解温度２４１℃の２−アミノ−５−メタンスルホニル−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オールの塩酸塩が得られる。
【００５７】
ｂ) ５−メタンスルホニル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン塩酸塩
ａ）で得られた化合物１ｇを１０時間室温で５０％濃度の塩酸１００ml中で攪拌し、生成物を吸引濾過し、冷水で簡単に洗浄する。融点２３０℃の５−メタンスルホニル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン塩酸塩が得られる。
【００５８】
操作実施例５：
６−クロロ−５−メタンスルホニル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン塩酸塩（実施例１５の化合物）
融点が２６０℃の６−クロロ−５−メタンスルホニル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン塩酸塩を前述した方法により、２−ブロモ−５−クロロ−６−メタンスルホニル−１−インダノンから得る。
【００５９】
操作実施例６：
メチル［６−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル］アミン塩酸塩（実施例１８の化合物）
ａ) ５−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−１−インダノン：
５−フルオロ−１−インダノン６.５ｇを乾燥ジメチルアセトアミド５０mLに溶解し、無水粉砕炭酸カリウム３６.５ｇおよび２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロパノール１２.９ｇを添加した後、１０時間９５〜１００℃で攪拌する。次ぎに溶媒を真空下に蒸留し、水３００mlを残留物に添加し、水層を酢酸エチルで数回抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に濃縮する。シリカゲル上の精製により茶色の油状物として得られる５−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−１−インダノンは後に結晶化し、融点は５２〜５４℃である。
【００６０】
ｂ) ２−ブロモ−５−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−１−インダノン：
５−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−１−インダノン６.９ｇを酢酸エチル１００mlに溶解し、酢酸エチル１５ml中の臭素３.９mgの溶液を滴加する。溶液を短時間還流下に加熱した後、臭素溶液の残りを滴加する。次ぎにこれを２時間室温で攪拌する。反応溶液を真空下に濃縮し、油状物として得られた２−ブロロ−５−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−１−インダノンは更に精製することなく次の段階に使用する。
【００６１】
ｃ) メチル［６−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル］アミン塩酸塩
２−ブロモ−５−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−１−インダノン１.７９ｇを酢酸エチル６０mlに溶解し、酢酸エチル２０ml中のＮ−メチルチオ尿素４５０mgの懸濁液を添加する。反応溶液を室温で７時間攪拌し、淡色の沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥する。得られた臭化水素酸塩をメタノール６０mlに溶解し、トリエチルアミン１.５３ｇを添加した後、５時間室温で攪拌する。溶液を濃縮し、水を添加することにより残留物を結晶化させる。乾燥した遊離の塩基を酢酸エチルに溶解し、反応混合物が酸性となるまでエーテル性ＨＣｌ溶液を添加する。室温で３時間の後、形成した結晶を吸引濾過し、真空下に乾燥する。不飽和の系を調製するために、乾燥した結晶を２時間氷酢酸３５ml中還流下に加熱する。溶媒を真空下に蒸留し、固体の残留物をジイソプロピルエーテルと共に攪拌し、吸引濾過し、真空下に乾燥する。融点２５８℃のメチル［６−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル］アミン塩酸塩が得られる。
【００６２】
操作実施例７：
メチル（６−ピリジン−３−イル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）アミン塩酸塩（実施例２６の化合物）
ａ) ５−ピリジン−３−イル−１−インダン
３−ブロモピリジン１３.２６ｇをジエチルエーテル１６０mlに溶解し、−６０℃に冷却する。この溶液に３０分かけてｎ−ヘキサン中１.６モルの濃度のｎ−ブチルリチウムの溶液５２mlを滴加する。溶液を−３０℃に戻し、この温度でホウ酸トリメチル９.５mlを攪拌しながら滴加する。次ぎに反応混合物を３時間還流下に加熱し、次ぎに０℃に冷却し、１,３−プロパンジオール６.１mlを滴加する。この混合物を３０分間０℃で攪拌した後、メタンスルホン酸５.４６mlを滴加し、更に３０分間攪拌する。セライト２０ｇを添加し、混合物を室温に戻し、濾過し、濾液を濃縮し、残留物をトルエン７００mlと共に攪拌し、新たに濾過し、溶媒を真空下に留去する。残留物（３−［１,２,３］ジオキサボリナンー２−イルピリジン）４.１ｇを更に精製することなく５−ブロモ−１−インダノン４.２２ｇおよび炭酸ナトリウム４.２４ｇと共にトルエン１００mlとエタノール２０mlおよび水２０mlの混合物に溶解する。溶液をアルゴンでパージし、次ぎに酢酸パラジウム（II）１１２mgおよびトリフェニルホスフィン２６２mgを添加する。反応混合物を４時間還流下に沸騰させ、室温に戻し、混合物中のエタノール分を真空下に留去する。次ぎに０.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０mlを攪拌しながら添加し、有機層を除去し、水層をトルエンと共に振とうして抽出する。合わせた有機層を順次、水、および、飽和ブラインと共に振とうすることにより抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮し、そして１／１ 酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。融点１０３〜１０６℃の５−ピリジン−３−イル−１−インダノンが得られる。
【００６３】
ｂ) ２−クロロ−５−ピリジン−３−イル−１−インダノン：
５−ピリジン−３−イル−１−インダノン３.２２ｇをジクロロメタン１６０mlに溶解し、そして０℃で、ジクロロメタン４０ml中の塩化スルフリル１.３４mlの溶液を１５分間かけて滴加する。３０分間０℃で、次ぎに６０分間室温で攪拌した後、重炭酸ナトリウム飽和溶液５０mlをゆっくり添加する。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮し、５０／１ ジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。融点１０３〜１０５℃の２−クロロ−５−ピリジン−３−イル−１−インダノンが得られる（融点１０９℃の２,２−ジクロロ−５−ピリジン−３−イル−１−インダノンも得られる）。
【００６４】
ｃ) メチル−（６−ピリジン−３−イル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）アミン塩酸塩
２−クロロ−５−ピリジン−３−イル−１−インダノン３６６mgをＮ−メチルチオ尿素２０３mgとともにメタノール５ml中に溶解し、７時間還流下に加熱する。反応混合物を冷却し、アセトン２０mlを添加した後、沈殿を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥する。融点２２５℃のメチル−（６−ピリジン−３−イル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）アミン塩酸塩が得られる。
【００６５】
操作実施例８：
６−ｍ−トリルオキシ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル−アミン塩酸塩（実施例２７の化合物）
ａ) ５−ｍ−トリルオキシ−１−インダノン；
５−フルオロ−１−インダノン５ｇを乾燥ジメチルホルムアミド５０mlに溶解し、無水粉末炭酸カリウム１８.２ｇおよびｍ−クレゾール３.５７ｇを添加する。反応混合物を６時間１１０℃で攪拌する。溶媒を真空下に留去し、残留物を水１００mlと混合し、２時間攪拌する。水性の残留物を酢酸エチルで抽出し、有機性の抽出液を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。茶色の油状物として得られた５−ｍ−トリルオキシ−１−インダノンは更に精製することなく更に反応させる。
【００６６】
ｂ) ２−ブロモ−５−ｍ−トリルオキシ−１−インダノン：
５−ｍ−トリルオキシ−１−インダノンの臭素化は、５−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）−１−インダノンの臭素化（実施例６）と同様に行い、淡茶色の油状物として２−ブロモ−５−ｍ−トリルオキシ−１−インダノンを得る。
【００６７】
ｃ) ６−ｍ−トリルオキシ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル−アミン塩酸塩
上記したブロモケトン１.４ｇをアセトン１４mlに溶解し、アセトン２０ml中のチオ尿素３４０mgを添加した後、７時間室温で攪拌する。分離してきた結晶（２−アミノ−６−ｍ−トリルオキシ−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オール臭化水素酸塩）を吸引濾過し、真空下に乾燥する。実施例４に記載の通り、この臭化水素酸塩を遊離の塩基に変換し、更に塩酸塩に変換する。２−アミノ−６−ｍ−トリルオキシ−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オールの塩酸塩を氷酢酸３０mlに懸濁し、攪拌しながら還流下に加熱する。２時間後、溶液を真空下に濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルと共に攪拌し、吸引濾過し、真空下に乾燥する。融点１７４℃の６−ｍ−トリルオキシ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン塩酸塩が得られる。
Claims (4)
- 下記式Ｉ：
ＸはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６、Ｓであり、
Ｒ１、Ｒ１′は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素１つがＯＨ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2またはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ)2で置き換えられていることができるもの；ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、ビフェニリル、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル、ただしｎ＝０〜６であることができるもの、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニルまたは２−または３−チエニル、ただし、ここでフェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＮＨ2で３回まで置換されていることができるもの；１,２,３−トリアゾール−５−イル、ただしトリアゾール環はメチルまたはベンジルで１−、２−または３−位で置換されていることができるもの；テトラゾール−５−イル、ただしテトラゾール環はメチルまたはベンジルで１−または２−位で置換されていることができるものであり、
Ｒ２はＮＨ2、ＮＨＲ３、ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ３は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＨ＝ＮＨ、Ｃ（Ｓ）−ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ(（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；フェニル、ＣＨ2−フェニル、ただしここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ(（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で３回まで置換されていることができるもの；ビフェニリル、１−または２−ナフチル、４−ピリジル、２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、５−テトラゾリル、ただし、ここでビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−２−ピリジルまたはＣＨ2−４−ピリジル、ただし、ここでフェニルまたはピリジル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの、
Ｒ４はＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、フェニル、ＣＨ2−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの、
Ｒ５はＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、フェニル、ＣＨ2−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるものであるか、または、
Ｒ４とＲ５は一緒になって以下の基：ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2−フェニル）−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2の１つを形成し、 Ｒ６は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、−ＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−ナフチルである］
の化合物およびその生理学的に許容される塩から選ばれる少なくとも１つの化合物を含有する肥満の予防または治療のための医薬。 - Ｙは直接結合、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2であり、
ＸはＣＨ2、Ｏであり、 Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素１つがＯＨ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2またはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ)2で置き換えられていることができるもの；ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；フェニル、−Ｏ−フェニル、ただしここでフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの、
Ｒ１′はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素１つがＯＨ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2またはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ)2で置き換えられていることができるもの；ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；フェニル、Ｏ−フェニル、ただしここでフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの、
Ｒ２はＮＨ2、ＮＨＲ３、ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ３は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＨ＝ＮＨ、Ｃ（Ｓ）−ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ(（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；フェニル、ＣＨ2−フェニル、ただしここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ(（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で３回まで置換されていることができるもの、
Ｒ４はＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、フェニル、ＣＨ2−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの、
Ｒ５はＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、フェニル、ＣＨ2−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で２回まで置換されていることができるものであるか、または、
Ｒ４とＲ５は一緒になって以下の基：ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2−フェニル）−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2の１つを形成する
ものである、請求項１記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩から選ばれる少なくとも１つの化合物を含有する肥満の予防または治療のための医薬。 - Ｙは直接結合であり、
ＸはＣＨ2であり、
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるもの；ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；フェニル、−Ｏ−フェニル、ただしここでフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、で２回まで置換されていることができるもの；ピリジルであり、
Ｒ１′はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるもの；ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；フェニル、ただしここでフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで２回まで置換されていることができるもの；ピリジルであり、
Ｒ２はＮＨ2、ＮＨＲ３、ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ３は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＨ＝ＮＨ、Ｃ（Ｓ）−ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−フェニル、ただしここでフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2で２回まで置換されていることができるものであり、
Ｒ４はＣ1−Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ５はＣ1−Ｃ6−アルキルであるか、または、
Ｒ４とＲ５は一緒になって基ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2を形成するもの
である、請求項１または２記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩から選ばれる少なくとも１つの化合物を含有する肥満の予防または治療のための医薬。 - 肥満の予防または治療のための医薬であって、食欲減退活性成分１つまたは２つ以上と組み合わせた請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
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