JP4728485B2 - 多環式チアゾール系および食欲抑制剤としてのその使用 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は多環式チアゾール系、それらの生理学的に許容される塩および生理学的に機能性の誘導体に関する。
EP 0749966 はＣＮＳ障害を治療するための活性成分として５−ＨＴ３受容体作動性を有する多環式チアゾール系を開示している。
本発明は治療的に利用できる食欲減退作用を示す化合物を提供することを目的としていた。
【０００２】
したがって、本発明は式Ｉ
【化２】
［式中、ＹはＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2であり；
Ｘは直接結合、ＣＨ2、ＯまたはＳであり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素により置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ)2により置換されうる）、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ)2−フェニル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2により２回まで置換されうる）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、ビフェニリル、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６である）、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、あるいは２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により３回まで置換されうる）、１,２,３−トリアゾール−５−イル（ここで、トリアゾール環は１、２または３位でメチルまたはベンジルにより置換されうる）、テトラゾール−５−イル（ここで、テトラゾール環は１または２位でメチルまたはベンジルにより置換されうる）であり；
Ｒ１′はＨまたはＲ１であり；
【０００３】
Ｒ２は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＣＨ3)2、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ（ＣＨ3)3、（Ｃ4−Ｃ7）−シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素により置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより置換されうる）、（ＣＨ2)n−ＮＲ６Ｒ７（ここで、ｎは１〜６であり、Ｒ６およびＲ７は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＨＯまたはＣＯ−フェニルであり、あるいは−ＮＲ６Ｒ７はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、フタリミジルのような環である）、（ＣＨ2)n−アリール（ここで、ｎは０〜６であり、アリールはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、１−ピラゾリル、３−または５−イソキサゾリル、２−または３−ピロリル、２−または３−ピリダジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１,３,５−トリアジン−２−イル、２−または５−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イルあるいはＮ−メチルイミダゾール−２−、−４−または−５−イルであり、アリール基またはヘテロアリール基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、（ＣＨ2)n−フェニル、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル、Ｓ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜３である）により２回まで置換されうる）である］
の化合物、並びにそれらの生理学的に許容される塩および生理学的に機能性の誘導体に関する。
【０００４】
好ましくは、１個以上の基が次の意味を有する：すなわち
ＹはＣＨ2であり；
Ｘは直接結合、ＣＨ2であり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素により置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2により置換されうる）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６である）、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、あるいは２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により１回〜３回置換されうる）であり；
Ｒ１′はＨまたはＲ１であり；
【０００５】
Ｒ２は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＣＨ3)2、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ（ＣＨ3)3、（Ｃ4−Ｃ7）−シクロアルケニル（ここで、アルキル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素により置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより置換されうる）、（ＣＨ2)n−ＮＲ６Ｒ７（ここで、ｎは１〜６であり、Ｒ６およびＲ７は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＨＯまたはＣＯ−フェニルである）、（ＣＨ2)n−アリール（ここで、ｎは０〜６であり、アリールはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、２−または３−フラニル、あるいは２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により１回〜３回置換されうる）
である化合物、並びにそれらの生理学的に許容される塩および生理学的に機能性の誘導体である。
【０００６】
特に好ましくは、１個以上の基が次の意味を有する：すなわち
Ｙは−ＣＨ2−であり；
Ｘは−ＣＨ2−、直接結合であり；
Ｒ１はＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素により置換されうる）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより３回まで置換されうるフェニルであり；
Ｒ１′はＨまたはＲ１であり；
Ｒ２は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＣＨ3)2、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ（ＣＨ3)3、（ＣＨ2)n−アリール（ここで、ｎは０〜２であり、アリールはフェニル、２−、３−または４−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イルであり、アリール基またはヘテロアリール基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより２回まで置換されうる）
である式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩である。
【０００７】
本発明はまた、それらのラセミ体、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマー形態の式Ｉの化合物、並びにそれらのジアステレオマーおよびその混合物に関する。
置換基Ｒ１、Ｒ１′およびＲ２のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖状または分枝状である。
【０００８】
薬学的に許容しうる塩はそれらの基準である親化合物と比べて水に対する溶解度が非常に大きいため特に医療用途に適している。これらの塩は薬学的に許容しうるアニオンまたはカチオンを持つ必要がある。本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸の塩、並びに例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。医療目的には塩化物を使用するのが特に好ましい。適当な薬学的に許容しうる塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、並びにアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム塩）である。
【０００９】
薬学的に許容されないアニオンの塩もまた、薬学的に許容しうる塩を製造または精製するのに、そして／または例えばインビトロの非治療的用途に使用するのに有用な中間体として本発明の範囲に包含される。
本明細書において使用される「生理学的に機能性の誘導体」なる用語は例えばヒトのような哺乳動物に投与されると（直接的または間接的に）このような化合物またはその活性代謝物質を生成する本発明の化合物の生理学的に許容される誘導体、例えばエステルを意味する。
【００１０】
本発明の別の態様は本発明の化合物のプロドラッグである。このようなプロドラッグは生体内で本発明の化合物に代謝されうる。これらのプロドラッグは自ら活性であるか、またはそうではない。
本発明の化合物はまた、例えば非晶質および結晶質の多形形態のような種々の多形形態で存在してもよい。本発明の化合物の多形形態はすべて本発明の範囲に包含され、本発明の別の態様である。
以後、「式（Ｉ）の化合物（複数可）」なる用語は上記式（Ｉ）の化合物（複数可）と本明細書で開示したその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体を意味する。
【００１１】
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式（Ｉ）の化合物の量は幾つかの要因、例えば選択した特定の化合物、目的用途、投与方法および患者の臨床状態に依存する。１日の投与量は一般に１日あたり体重１kgにつき０.３mg〜１００mg（典型的には３mg〜５０mg）の範囲、例えば３〜１０mg／kg／日である。静脈内投与量は例えば０.３mg〜１.０mg／kgの範囲であり、好適には１分あたり１kgにつき１０ng〜１００ngの注入により投与することができる。これらの目的に適した注入液は例えば１mlにつき０.１ng〜１０mg、典型的には１ng〜１０mgを含有する。単独投与の場合は例えば１mg〜１０ｇの活性成分を含有する。したがって、注射用アンプルは例えば１mg〜１００mgを含有し、経口的に投与することができる単独投与製剤、例えば錠剤またはカプセル剤は例えば１.０〜１０００mg、典型的には１０〜６００mgを含有する。薬学的に許容しうる塩の場合、上記の重量値は塩から誘導されるベンゾチアゼピンイオンの重量に基づく。式（Ｉ）の化合物は単独の化合物として上記症状の予防または治療に使用することができるが、これらは好ましくは適合しうる担体と一緒に医薬組成物の形態をとる。もちろん、担体は本組成物の他の成分との適合性という意味で適合するものであり、また患者の健康状態にとって有害なものであってはならない。担体は固体、液体または両方であるが、好ましくは０.０５〜９５重量％の活性成分を含有する単独投与製剤、例えば錠剤として化合物と一緒に製剤化される。他の薬学的に活性な物質、例えば他の式（Ｉ）の化合物を存在させることもできる。本発明の医薬組成物は本質的に各成分を薬理学的に許容しうる担体および／または賦形剤と混合することからなる既知の製薬方法により製造することができる。
【００１２】
本発明の医薬組成物は経口、経腸、局所、経口腔（例えば舌下）および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適したものであるが、それぞれの場合において最も好適な投与方法は治療する症状の性質および深刻さ、並びにそれぞれの場合で使用される式（Ｉ）の化合物の性質に依存する。被覆製剤および持効性被覆製剤もまた本発明の範囲に包含される。酸および胃液に対して耐性のある製剤が好ましい。適当な胃液耐性コーティングはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーからなる。
【００１３】
経口投与に適した薬用化合物は例えばそれぞれ所定量の式（Ｉ）の化合物を含有するカプセル剤、カシェ剤、サブロー錠剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；水中油型または油中水型乳剤のような個別単位形態である。これらの組成物はすでに述べたように活性成分および担体（１種以上の追加成分を含有してもよい）を接触させる工程を含む適当な製薬方法により製造することができる。一般に、本組成物は活性成分を液状および／または微粉固体状担体と均一かつ均質に混合し、その後生成物を必要に応じて造形することにより製造される。したがって、例えば錠剤は本化合物の粉末または顆粒を場合により１種以上の追加成分と一緒に圧縮または造形して製造することができる。圧縮錠剤はさらさらした形態、例えば粉末または顆粒の本化合物を場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または１種以上の界面活性剤／分散剤と混合して適当な機械で錠剤化することにより製造することができる。付形錠剤は不活性液体の希釈剤で湿らせた粉末形態の化合物を適当な機械で造形して製造することができる。
【００１４】
口腔（舌下）投与に適した医薬組成物には式（Ｉ）の化合物を芳香剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムと一緒に含有する吸引可能な錠剤、並びにゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中で本化合物を含有するトローチ剤がある。
【００１５】
非経口投与に適した医薬組成物は好ましくは対象のレシピエントの血液と等張である式（Ｉ）の化合物の好ましくは無菌の水性製剤である。これらの製剤は好ましくは静脈内的に投与されるが、投与は皮下、筋肉内または皮内注射により行なうこともできる。これらの製剤は好ましくは本化合物を水と混合し、得られる溶液を無菌にし、血液と等張にすることにより製造することができる。本発明の注射剤は一般に０.１〜５重量％の活性化合物を含有する。
【００１６】
経腸投与に適した医薬組成物は好ましくは単独投与座剤の形態である。これらは式（Ｉ）の化合物を１種以上の慣用の固体状担体、例えばカカオ脂と混合し、得られる混合物を造形することにより製造することができる。
【００１７】
皮膚への局所使用に適した医薬組成物は好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、噴霧剤、エアロゾル剤または油剤の形態である。使用できる担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびこれらの物質の２種以上の組み合せである。活性成分は一般に本組成物の０.１〜１５重量％、例えば０.５〜２重量％の濃度で存在する。
【００１８】
経皮投与もまた可能である。経皮投与に適した医薬組成物は患者の表皮と長期間密接に接触させるのに適した単一プラスターの形態である。この種のプラスターは好適には活性成分を場合により接着剤に溶解および／または分散させた、あるいはポリマーに分散させた、緩衝剤で処理した水溶液中で含有する。適当な活性成分濃度は約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。場合により、活性成分は例えば「医薬リサーチ」，2(6)：318（1986）に記載のようなエレクトロトランスポートまたはイオントフォレーシスにより放出させることができる。
【００１９】
本発明はまた、次の反応スキームに従って式Ｉの化合物を製造することからなる式Ｉの化合物の製造法に関する：
【化３】
【００２０】
式II（式中、Ｒ１、Ｒ１′、ＸおよびＹは上記の意味を有する）の二環式ケトンはそれぞれ商業的に入手できるか、または文献で知られている方法により製造することができる。
式II（式中、Ｒ１またはＲ１′はアリール基である）の二環式ケトンは式II（式中、Ｒ１および／またはＲ１′は臭素、沃素またはトリフルオロメチルスルホニルオキシである）の化合物へのボロン酸エステルのＰｄ(０)−触媒付加により得ることができる（例えば N. Miyaura および A. Suzuki の Chem. Rev. 95, 2457-83 (1995) または T. Oh-e, N. Miyaura および A. Suzuki の J. Org. Chem. 58, 2201-08 (1993)）。
【００２１】
式II（式中、Ｒ１および／またはＲ１′はアルキニル基またはアルケニル基である）の二環式ケトンは例えば K. Sonagashira らの Tetrahedron Lett. 4467 (1975）および S. Takahashi らの Synthesis 627 (1980) (例えばトリメチルシリルアセチレンまたはアルキンのパラジウム−触媒反応）または E. Negishi らの J. Org. Chem. 62, 8957-60 (1997) (臭化アルキニル亜鉛）または A. Hassner らの J. Org. Chem. 49, 2546 (1984) (トリアルキルスタニルアルキン、トリアルキルスタニルビニルまたはアリル化合物、１−アルケニルボロン化合物またはビニル化合物）に記載のような方法により製造することができる。
【００２２】
式IIの二環式ケトンを臭素と反応させることにより極めて簡単に活性化して式III（Ｚ＝Ｂｒ）のα−ブロモケトンを得る。しかしながら、式IIIの活性化化合物のＺは有利にはＣｌ、Ｉ、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6Ｈ4−４−ＮＯ2、Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3、Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−４−ＣＨ3またはＯ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ５であってもよい。
【００２３】
式Ｉ×ＨＺの化合物は式IV（式中、Ｒ２は上記の意味を有する）のチオアミドを反応させることにより得られる。これは化合物IIIをチオアミドIVと１：１〜１：１.５のモル比で反応させることにより有利に行なわれる。反応は不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのような極性有機溶媒中で有利に行なわれる。しかしながら、特に有利な溶媒は酢酸メチル、酢酸エチル；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのような短鎖アルコール；および例えばアセトン、２−ブタノンまたは２−ヘキサノンのような低級ジアルキルケトンである。上記反応溶媒の混合物を使用することも可能である；すなわち上記溶媒と単独ではあまり適さない溶媒の混合物、例えばメタノールとベンゼン、エタノールとトルエン、メタノールとジエチルエーテルまたはｔ−ブチルメチルエーテル、エタノールとテトラクロロメタン、アセトンとクロロホルム、ジクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンの混合物を使用することもでき、それぞれより極性の溶媒を過剰に使用することが有利である。反応体は特定の反応溶媒中の懸濁液または溶液として存在する。原則として反応体をとりわけ特定のチオアミドが低い融点を有する場合は溶媒なしで反応させることもまた可能である。反応はほんのわずか発熱し、−１０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１００℃で行なうことができる。通常、５０℃〜８０℃の温度範囲が特に好ましい。
【００２４】
反応時間は実質的に反応温度に依存し、より高い温度およびより低い温度でそれぞれ２分間〜３日間である。好ましい温度範囲において反応時間は一般に５分間〜４８時間である。
得られた式Ｉ×ＨＺの化合物の塩は有機または無機塩基で式Ｉの遊離塩基化合物に変換することができる。
【００２５】
式Ｉの化合物を式ＨＢの有機または無機酸と反応させることにより式Ｉ×ＨＢの酸付加塩に変換することができる。適当な無機酸ＨＢの例は塩酸および臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸である。有機酸ＨＢの例はギ酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、Ｌ−アスコルビン酸、サリチル酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１,２−ベンズイソチアゾール−３(２Ｈ)−オン、６−メチル−１,２,３−オキサチアジン−４(３Ｈ)−オン ２,２−ジオキシドである。
【００２６】
実施例記載の誘導体とは別に、本発明に従って得られた一般式Ｉの化合物およびそれらの酸付加生成物を下記の表１に示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【表２】
【００２９】
式Ｉの化合物は脂質代謝において有益な作用を示し、特に食欲減退剤として適している。本化合物は単独で、または他の食欲減退活性成分と組み合せて使用することができる。さらに、このタイプの食欲減退活性成分は例えば Rote Liste 第１章、「体重減少剤／食欲抑制剤」に記載されている。本化合物は肥満症の予防、特に治療に適している。本化合物はさらにII型糖尿病の予防、特に治療に適している。
【００３０】
本化合物の活性を次のようにして試験した：
生物学的試験モデル：
食欲減退作用を雄のＮＭＲＩマウスにおいて試験した。２４時間の絶食後、試験生成物をガバージュにより投与した。動物を単独で飼育し、水が自由に飲めるようにし、生成物投与の３０分後にコンデンスミルクを与えた。コンデンスミルクの消費量を測定し、動物の一般行動を３０分毎に７時間検査した。測定したミルク消費量を未処置の対照動物のものと比較した。
【００３１】
【表３】
【００３２】
下記の実施例により本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに制限されない。記載した分解点は未補正であり、一般に加熱速度に依存する。
【００３３】
製造例１
６−クロロ−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール塩酸塩 （実施例１の化合物）：
ａ) ２−ブロモ−５−クロロインダン−１−オン
５−クロロインダン−１−オンを室温で触媒量の４８％ＨＢｒ水溶液を使用して氷酢酸中の臭素と反応させた。融点が９４〜９６℃の２−ブロモ−５−クロロインダン−１−オンを得た。
【００３４】
ｂ) ６−クロロ−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール塩酸塩
１２.２５ｇ（０.０５モル）の２−ブロモ−５−クロロインダン−１−オンを７５mlのアセトンに溶解し、攪拌しながら１００mlのアセトン中における４.２ｇ（０.０５５モル）のチオアセトアミドを加えた。溶液は最初は透明であったが、約１０分後、６−クロロ−２−メチル−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オールの臭化水素酸塩が徐々に結晶化した。それを吸引ろ過し、アセトンで洗浄し、自然乾燥した。このようにして得られた１０.９ｇの臭化水素酸塩を１００mlのメタノール中で懸濁し、５.６mlのトリエチルアミンを加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、約４００mlの水を加え、次に混合物を氷浴中で冷却しながら１時間攪拌した。沈殿した６−クロロ−２−メチル−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オール遊離塩基を吸引ろ過し、自然乾燥した後、１３６℃の融点であった。０.９ｇのこの物質を３０mlの５０％濃塩酸と一緒に室温で２時間攪拌した。氷で冷却すると、沈殿物が生成し、それを吸引ろ過し、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥した。融点が２２７℃の６−クロロ−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール塩酸塩を得た。
【００３５】
製造例２
（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）アセトニトリル（実施例６の化合物）：
１ｇ（４ミリモル）の２−ブロモ−５−クロロインダン−１−オンを１０mlの乾燥エタノール中、４５０mg（４.５ミリモル）の２−シアノチオアセトアミドおよび０.５５ml（４ミリモル）のトリエチルアミンと一緒に室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１／１の酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。融点が１３４℃の（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）アセトニトリルを得た。
【００３６】
製造例３
６−クロロ−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール（実施例７の化合物）：
酢酸エチル中における製造例１の化合物の懸濁液を濃重炭酸ナトリウム水溶液と一緒に数回振騰することにより抽出し、次に酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。融点が９４℃の６−クロロ−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾールを得た。
【００３７】
製造例４
６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール（実施例１１の化合物）：
ａ) ５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オン
３ｇ（１４.２ミリモル）の５−ブロモインダン−１−オンを１００mlのトルエン、２０mlのエタノールおよび２０mlの水の混合物中で２.２２ｇ（１４.２ミリモル）の３−クロロフェニルボロン酸および３ｇ（２８.３ミリモル）の炭酸ナトリウムと一緒に懸濁した。アルゴン雰囲気下、１６０mg（７.１ミリモル）の酢酸パラジウム（II）および３７３mg（１４.２ミリモル）のトリフェニルホスフィンを加えた。混合物を３時間加熱還流し、溶媒混合物のエタノール成分を真空下で除去した。４０mlの０.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。沈殿物を吸引ろ過し、ろ液を中性になるまで４０mlの水で洗浄し、濃縮ブライン（３×４０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、２０／１のトルエン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。融点が１１３℃の５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オンを得た。
【００３８】
ｂ) ２−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オン
２.４２ｇ（１０ミリモル）の５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オンを３０mlの氷酢酸に溶解し、１０μlの４８％ＨＢｒ水溶液を加えた後、７mlの氷酢酸中における０.７７ml（１５ミリモル）の臭素の溶液を攪拌しながら滴加処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、１００ｇの氷と７０mlの水および１００mgのＮａＨＳＯ3との混合物に注ぎ、攪拌した。得られた懸濁液を２００mlのジクロロメタンと一緒に振騰することにより抽出し、次に有機相を水（３×１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、５０／１のトルエン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。少量の２,２−ジブロモ−５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オンと共に融点が１１０℃の２−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オンを得た。
【００３９】
ｃ) ６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール
３２１mgの２−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オンを１０mlの乾燥アセトンに８３mgのチオアセトアミドと一緒に溶解し、０℃で５時間攪拌した。６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オール臭化水素酸塩からなる沈殿物を吸引ろ過し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥し、２０mlの乾燥メタノールに溶解した。溶液を室温で２週間放置した。それをトリエチルアミンで塩基性にし、濃縮し、１／１の酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用してシリカゲル上で精製した。融点が８０〜８２℃の６−（３−クロロフェニル）−３ａ−メトキシ−２−メチル−８,８ａ−ジヒドロ−３ａＨ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾールと共に融点が１１１〜１１２℃の６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾールを得た。
【００４０】
製造例５
２−メチル−６−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）インデノ［１,２−ｄ］チアゾール臭化水素酸塩（実施例１３の化合物）
ａ) ５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）インダン−１−オン
２.２mlの２,２,２−トリフルオロエタノールを３.５ｇの５−フルオロインダン−１−オン、２０mlの無水ジメチルホルムアミドおよび４.１ｇの粉砕された無水炭酸カリウムの攪拌混合物に加え、８０℃で１０時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸留により除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、有機相を水で数回洗浄した。溶離剤として等量の酢酸エチルおよびトルエンの混合物を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理してインダノン誘導体を褐色の結晶性固体として得た。融点９３〜９７℃。
【００４１】
ｂ) ２−ブロモ−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)インダン−１−オン
０.９ｇの５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）インダン−１−オンを２５mlの酢酸エチル中で０.２mlの臭素と反応させることにより本化合物を得た。本化合物をさらに精製することなく使用した。
【００４２】
ｃ) ２−メチル−６−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）インデノ［１,２−ｄ］チアゾール臭化水素酸塩
２−ブロモ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）インダン−１−オンをアセトン中で１当量のチオアセトアミドと一緒に室温で５時間攪拌した。２−メチル−６−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オール臭化水素酸塩からなる沈殿物を取り出し、１５mlの氷酢酸中で沸騰させた。溶媒を減圧下で蒸留により除去し、残留物をジイソプロピルエーテル中で結晶させた。無色の結晶、融点２２０〜２２４℃。
【００４３】
製造例６
８−ブロモ−２−フェニル−４,５−ジヒドロナフト［１,２−ｄ］チアゾール（実施例１９の化合物）：
０.３ｇの２,７−ジブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを１０mlのエタノールに溶解し、１４０mgのチオベンズアミドを加えた後、５時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中で懸濁し、室温で１時間攪拌した。懸濁液を吸引ろ過し、水で完全に洗浄し、真空下で乾燥した。融点が８５℃の８−ブロモ−２−フェニル−４，５−ジヒドロナフト［１,２−ｄ］チアゾールを得た。
【００４４】
製造例７
２,５,６−トリメチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール臭化水素酸塩（実施例２０の化合物）：
５,６−ジメチルインダン−１−オンを上記の他のインダン−１−オンのようにして２−ブロモ−５,６−ジメチルインダン−１−オンに変換した。これをアセトン中で１当量のチオアセトアミドと反応させた。２,５,６−トリメチル−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オールの臭化水素酸塩からなる沈殿物を氷酢酸中で加熱し、溶媒を除去し、ジイソプロピルエーテルで処理した後、融点が２９０℃の２,５,６−トリメチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール臭化水素酸塩を得た。
本発明は多環式チアゾール系、それらの生理学的に許容される塩および生理学的に機能性の誘導体に関する。
EP 0749966 はＣＮＳ障害を治療するための活性成分として５−ＨＴ３受容体作動性を有する多環式チアゾール系を開示している。
本発明は治療的に利用できる食欲減退作用を示す化合物を提供することを目的としていた。
【０００２】
したがって、本発明は式Ｉ
【化２】
Ｘは直接結合、ＣＨ2、ＯまたはＳであり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素により置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ)2により置換されうる）、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ)2−フェニル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2により２回まで置換されうる）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、ビフェニリル、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６である）、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、あるいは２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により３回まで置換されうる）、１,２,３−トリアゾール−５−イル（ここで、トリアゾール環は１、２または３位でメチルまたはベンジルにより置換されうる）、テトラゾール−５−イル（ここで、テトラゾール環は１または２位でメチルまたはベンジルにより置換されうる）であり；
Ｒ１′はＨまたはＲ１であり；
【０００３】
Ｒ２は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＣＨ3)2、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ（ＣＨ3)3、（Ｃ4−Ｃ7）−シクロアルキル（ここで、アルキル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素により置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより置換されうる）、（ＣＨ2)n−ＮＲ６Ｒ７（ここで、ｎは１〜６であり、Ｒ６およびＲ７は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＨＯまたはＣＯ−フェニルであり、あるいは−ＮＲ６Ｒ７はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、フタリミジルのような環である）、（ＣＨ2)n−アリール（ここで、ｎは０〜６であり、アリールはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、１−ピラゾリル、３−または５−イソキサゾリル、２−または３−ピロリル、２−または３−ピリダジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１,３,５−トリアジン−２−イル、２−または５−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イルあるいはＮ−メチルイミダゾール−２−、−４−または−５−イルであり、アリール基またはヘテロアリール基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、（ＣＨ2)n−フェニル、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル、Ｓ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜３である）により２回まで置換されうる）である］
の化合物、並びにそれらの生理学的に許容される塩および生理学的に機能性の誘導体に関する。
【０００４】
好ましくは、１個以上の基が次の意味を有する：すなわち
ＹはＣＨ2であり；
Ｘは直接結合、ＣＨ2であり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素により置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2により置換されうる）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６である）、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、あるいは２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により１回〜３回置換されうる）であり；
Ｒ１′はＨまたはＲ１であり；
【０００５】
Ｒ２は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＣＨ3)2、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ（ＣＨ3)3、（Ｃ4−Ｃ7）−シクロアルケニル（ここで、アルキル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素により置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより置換されうる）、（ＣＨ2)n−ＮＲ６Ｒ７（ここで、ｎは１〜６であり、Ｒ６およびＲ７は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＨＯまたはＣＯ−フェニルである）、（ＣＨ2)n−アリール（ここで、ｎは０〜６であり、アリールはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、２−または３−フラニル、あるいは２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により１回〜３回置換されうる）
である化合物、並びにそれらの生理学的に許容される塩および生理学的に機能性の誘導体である。
【０００６】
特に好ましくは、１個以上の基が次の意味を有する：すなわち
Ｙは−ＣＨ2−であり；
Ｘは−ＣＨ2−、直接結合であり；
Ｒ１はＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素により置換されうる）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより３回まで置換されうるフェニルであり；
Ｒ１′はＨまたはＲ１であり；
Ｒ２は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＣＨ3)2、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ（ＣＨ3)3、（ＣＨ2)n−アリール（ここで、ｎは０〜２であり、アリールはフェニル、２−、３−または４−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イルであり、アリール基またはヘテロアリール基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより２回まで置換されうる）
である式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩である。
【０００７】
本発明はまた、それらのラセミ体、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマー形態の式Ｉの化合物、並びにそれらのジアステレオマーおよびその混合物に関する。
置換基Ｒ１、Ｒ１′およびＲ２のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖状または分枝状である。
【０００８】
薬学的に許容しうる塩はそれらの基準である親化合物と比べて水に対する溶解度が非常に大きいため特に医療用途に適している。これらの塩は薬学的に許容しうるアニオンまたはカチオンを持つ必要がある。本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸の塩、並びに例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。医療目的には塩化物を使用するのが特に好ましい。適当な薬学的に許容しうる塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、並びにアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム塩）である。
【０００９】
薬学的に許容されないアニオンの塩もまた、薬学的に許容しうる塩を製造または精製するのに、そして／または例えばインビトロの非治療的用途に使用するのに有用な中間体として本発明の範囲に包含される。
本明細書において使用される「生理学的に機能性の誘導体」なる用語は例えばヒトのような哺乳動物に投与されると（直接的または間接的に）このような化合物またはその活性代謝物質を生成する本発明の化合物の生理学的に許容される誘導体、例えばエステルを意味する。
【００１０】
本発明の別の態様は本発明の化合物のプロドラッグである。このようなプロドラッグは生体内で本発明の化合物に代謝されうる。これらのプロドラッグは自ら活性であるか、またはそうではない。
本発明の化合物はまた、例えば非晶質および結晶質の多形形態のような種々の多形形態で存在してもよい。本発明の化合物の多形形態はすべて本発明の範囲に包含され、本発明の別の態様である。
以後、「式（Ｉ）の化合物（複数可）」なる用語は上記式（Ｉ）の化合物（複数可）と本明細書で開示したその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体を意味する。
【００１１】
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式（Ｉ）の化合物の量は幾つかの要因、例えば選択した特定の化合物、目的用途、投与方法および患者の臨床状態に依存する。１日の投与量は一般に１日あたり体重１kgにつき０.３mg〜１００mg（典型的には３mg〜５０mg）の範囲、例えば３〜１０mg／kg／日である。静脈内投与量は例えば０.３mg〜１.０mg／kgの範囲であり、好適には１分あたり１kgにつき１０ng〜１００ngの注入により投与することができる。これらの目的に適した注入液は例えば１mlにつき０.１ng〜１０mg、典型的には１ng〜１０mgを含有する。単独投与の場合は例えば１mg〜１０ｇの活性成分を含有する。したがって、注射用アンプルは例えば１mg〜１００mgを含有し、経口的に投与することができる単独投与製剤、例えば錠剤またはカプセル剤は例えば１.０〜１０００mg、典型的には１０〜６００mgを含有する。薬学的に許容しうる塩の場合、上記の重量値は塩から誘導されるベンゾチアゼピンイオンの重量に基づく。式（Ｉ）の化合物は単独の化合物として上記症状の予防または治療に使用することができるが、これらは好ましくは適合しうる担体と一緒に医薬組成物の形態をとる。もちろん、担体は本組成物の他の成分との適合性という意味で適合するものであり、また患者の健康状態にとって有害なものであってはならない。担体は固体、液体または両方であるが、好ましくは０.０５〜９５重量％の活性成分を含有する単独投与製剤、例えば錠剤として化合物と一緒に製剤化される。他の薬学的に活性な物質、例えば他の式（Ｉ）の化合物を存在させることもできる。本発明の医薬組成物は本質的に各成分を薬理学的に許容しうる担体および／または賦形剤と混合することからなる既知の製薬方法により製造することができる。
【００１２】
本発明の医薬組成物は経口、経腸、局所、経口腔（例えば舌下）および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適したものであるが、それぞれの場合において最も好適な投与方法は治療する症状の性質および深刻さ、並びにそれぞれの場合で使用される式（Ｉ）の化合物の性質に依存する。被覆製剤および持効性被覆製剤もまた本発明の範囲に包含される。酸および胃液に対して耐性のある製剤が好ましい。適当な胃液耐性コーティングはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーからなる。
【００１３】
経口投与に適した薬用化合物は例えばそれぞれ所定量の式（Ｉ）の化合物を含有するカプセル剤、カシェ剤、サブロー錠剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；水中油型または油中水型乳剤のような個別単位形態である。これらの組成物はすでに述べたように活性成分および担体（１種以上の追加成分を含有してもよい）を接触させる工程を含む適当な製薬方法により製造することができる。一般に、本組成物は活性成分を液状および／または微粉固体状担体と均一かつ均質に混合し、その後生成物を必要に応じて造形することにより製造される。したがって、例えば錠剤は本化合物の粉末または顆粒を場合により１種以上の追加成分と一緒に圧縮または造形して製造することができる。圧縮錠剤はさらさらした形態、例えば粉末または顆粒の本化合物を場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または１種以上の界面活性剤／分散剤と混合して適当な機械で錠剤化することにより製造することができる。付形錠剤は不活性液体の希釈剤で湿らせた粉末形態の化合物を適当な機械で造形して製造することができる。
【００１４】
口腔（舌下）投与に適した医薬組成物には式（Ｉ）の化合物を芳香剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムと一緒に含有する吸引可能な錠剤、並びにゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中で本化合物を含有するトローチ剤がある。
【００１５】
非経口投与に適した医薬組成物は好ましくは対象のレシピエントの血液と等張である式（Ｉ）の化合物の好ましくは無菌の水性製剤である。これらの製剤は好ましくは静脈内的に投与されるが、投与は皮下、筋肉内または皮内注射により行なうこともできる。これらの製剤は好ましくは本化合物を水と混合し、得られる溶液を無菌にし、血液と等張にすることにより製造することができる。本発明の注射剤は一般に０.１〜５重量％の活性化合物を含有する。
【００１６】
経腸投与に適した医薬組成物は好ましくは単独投与座剤の形態である。これらは式（Ｉ）の化合物を１種以上の慣用の固体状担体、例えばカカオ脂と混合し、得られる混合物を造形することにより製造することができる。
【００１７】
皮膚への局所使用に適した医薬組成物は好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、噴霧剤、エアロゾル剤または油剤の形態である。使用できる担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびこれらの物質の２種以上の組み合せである。活性成分は一般に本組成物の０.１〜１５重量％、例えば０.５〜２重量％の濃度で存在する。
【００１８】
経皮投与もまた可能である。経皮投与に適した医薬組成物は患者の表皮と長期間密接に接触させるのに適した単一プラスターの形態である。この種のプラスターは好適には活性成分を場合により接着剤に溶解および／または分散させた、あるいはポリマーに分散させた、緩衝剤で処理した水溶液中で含有する。適当な活性成分濃度は約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。場合により、活性成分は例えば「医薬リサーチ」，2(6)：318（1986）に記載のようなエレクトロトランスポートまたはイオントフォレーシスにより放出させることができる。
【００１９】
本発明はまた、次の反応スキームに従って式Ｉの化合物を製造することからなる式Ｉの化合物の製造法に関する：
【化３】
式II（式中、Ｒ１、Ｒ１′、ＸおよびＹは上記の意味を有する）の二環式ケトンはそれぞれ商業的に入手できるか、または文献で知られている方法により製造することができる。
式II（式中、Ｒ１またはＲ１′はアリール基である）の二環式ケトンは式II（式中、Ｒ１および／またはＲ１′は臭素、沃素またはトリフルオロメチルスルホニルオキシである）の化合物へのボロン酸エステルのＰｄ(０)−触媒付加により得ることができる（例えば N. Miyaura および A. Suzuki の Chem. Rev. 95, 2457-83 (1995) または T. Oh-e, N. Miyaura および A. Suzuki の J. Org. Chem. 58, 2201-08 (1993)）。
【００２１】
式II（式中、Ｒ１および／またはＲ１′はアルキニル基またはアルケニル基である）の二環式ケトンは例えば K. Sonagashira らの Tetrahedron Lett. 4467 (1975）および S. Takahashi らの Synthesis 627 (1980) (例えばトリメチルシリルアセチレンまたはアルキンのパラジウム−触媒反応）または E. Negishi らの J. Org. Chem. 62, 8957-60 (1997) (臭化アルキニル亜鉛）または A. Hassner らの J. Org. Chem. 49, 2546 (1984) (トリアルキルスタニルアルキン、トリアルキルスタニルビニルまたはアリル化合物、１−アルケニルボロン化合物またはビニル化合物）に記載のような方法により製造することができる。
【００２２】
式IIの二環式ケトンを臭素と反応させることにより極めて簡単に活性化して式III（Ｚ＝Ｂｒ）のα−ブロモケトンを得る。しかしながら、式IIIの活性化化合物のＺは有利にはＣｌ、Ｉ、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6Ｈ4−４−ＮＯ2、Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3、Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−４−ＣＨ3またはＯ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ５であってもよい。
【００２３】
式Ｉ×ＨＺの化合物は式IV（式中、Ｒ２は上記の意味を有する）のチオアミドを反応させることにより得られる。これは化合物IIIをチオアミドIVと１：１〜１：１.５のモル比で反応させることにより有利に行なわれる。反応は不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのような極性有機溶媒中で有利に行なわれる。しかしながら、特に有利な溶媒は酢酸メチル、酢酸エチル；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのような短鎖アルコール；および例えばアセトン、２−ブタノンまたは２−ヘキサノンのような低級ジアルキルケトンである。上記反応溶媒の混合物を使用することも可能である；すなわち上記溶媒と単独ではあまり適さない溶媒の混合物、例えばメタノールとベンゼン、エタノールとトルエン、メタノールとジエチルエーテルまたはｔ−ブチルメチルエーテル、エタノールとテトラクロロメタン、アセトンとクロロホルム、ジクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンの混合物を使用することもでき、それぞれより極性の溶媒を過剰に使用することが有利である。反応体は特定の反応溶媒中の懸濁液または溶液として存在する。原則として反応体をとりわけ特定のチオアミドが低い融点を有する場合は溶媒なしで反応させることもまた可能である。反応はほんのわずか発熱し、−１０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１００℃で行なうことができる。通常、５０℃〜８０℃の温度範囲が特に好ましい。
【００２４】
反応時間は実質的に反応温度に依存し、より高い温度およびより低い温度でそれぞれ２分間〜３日間である。好ましい温度範囲において反応時間は一般に５分間〜４８時間である。
得られた式Ｉ×ＨＺの化合物の塩は有機または無機塩基で式Ｉの遊離塩基化合物に変換することができる。
【００２５】
式Ｉの化合物を式ＨＢの有機または無機酸と反応させることにより式Ｉ×ＨＢの酸付加塩に変換することができる。適当な無機酸ＨＢの例は塩酸および臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸である。有機酸ＨＢの例はギ酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、Ｌ−アスコルビン酸、サリチル酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１,２−ベンズイソチアゾール−３(２Ｈ)−オン、６−メチル−１,２,３−オキサチアジン−４(３Ｈ)−オン ２,２−ジオキシドである。
【００２６】
実施例記載の誘導体とは別に、本発明に従って得られた一般式Ｉの化合物およびそれらの酸付加生成物を下記の表１に示す。
【００２７】
【表１】
【表２】
式Ｉの化合物は脂質代謝において有益な作用を示し、特に食欲減退剤として適している。本化合物は単独で、または他の食欲減退活性成分と組み合せて使用することができる。さらに、このタイプの食欲減退活性成分は例えば Rote Liste 第１章、「体重減少剤／食欲抑制剤」に記載されている。本化合物は肥満症の予防、特に治療に適している。本化合物はさらにII型糖尿病の予防、特に治療に適している。
【００３０】
本化合物の活性を次のようにして試験した：
生物学的試験モデル：
食欲減退作用を雄のＮＭＲＩマウスにおいて試験した。２４時間の絶食後、試験生成物をガバージュにより投与した。動物を単独で飼育し、水が自由に飲めるようにし、生成物投与の３０分後にコンデンスミルクを与えた。コンデンスミルクの消費量を測定し、動物の一般行動を３０分毎に７時間検査した。測定したミルク消費量を未処置の対照動物のものと比較した。
【００３１】
【表３】
下記の実施例により本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに制限されない。記載した分解点は未補正であり、一般に加熱速度に依存する。
【００３３】
製造例１
６−クロロ−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール塩酸塩 （実施例１の化合物）：
ａ) ２−ブロモ−５−クロロインダン−１−オン
５−クロロインダン−１−オンを室温で触媒量の４８％ＨＢｒ水溶液を使用して氷酢酸中の臭素と反応させた。融点が９４〜９６℃の２−ブロモ−５−クロロインダン−１−オンを得た。
【００３４】
ｂ) ６−クロロ−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール塩酸塩
１２.２５ｇ（０.０５モル）の２−ブロモ−５−クロロインダン−１−オンを７５mlのアセトンに溶解し、攪拌しながら１００mlのアセトン中における４.２ｇ（０.０５５モル）のチオアセトアミドを加えた。溶液は最初は透明であったが、約１０分後、６−クロロ−２−メチル−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オールの臭化水素酸塩が徐々に結晶化した。それを吸引ろ過し、アセトンで洗浄し、自然乾燥した。このようにして得られた１０.９ｇの臭化水素酸塩を１００mlのメタノール中で懸濁し、５.６mlのトリエチルアミンを加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、約４００mlの水を加え、次に混合物を氷浴中で冷却しながら１時間攪拌した。沈殿した６−クロロ−２−メチル−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オール遊離塩基を吸引ろ過し、自然乾燥した後、１３６℃の融点であった。０.９ｇのこの物質を３０mlの５０％濃塩酸と一緒に室温で２時間攪拌した。氷で冷却すると、沈殿物が生成し、それを吸引ろ過し、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥した。融点が２２７℃の６−クロロ−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール塩酸塩を得た。
【００３５】
製造例２
（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）アセトニトリル（実施例６の化合物）：
１ｇ（４ミリモル）の２−ブロモ−５−クロロインダン−１−オンを１０mlの乾燥エタノール中、４５０mg（４.５ミリモル）の２−シアノチオアセトアミドおよび０.５５ml（４ミリモル）のトリエチルアミンと一緒に室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１／１の酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。融点が１３４℃の（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）アセトニトリルを得た。
【００３６】
製造例３
６−クロロ−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール（実施例７の化合物）：
酢酸エチル中における製造例１の化合物の懸濁液を濃重炭酸ナトリウム水溶液と一緒に数回振騰することにより抽出し、次に酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。融点が９４℃の６−クロロ−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾールを得た。
【００３７】
製造例４
６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール（実施例１１の化合物）：
ａ) ５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オン
３ｇ（１４.２ミリモル）の５−ブロモインダン−１−オンを１００mlのトルエン、２０mlのエタノールおよび２０mlの水の混合物中で２.２２ｇ（１４.２ミリモル）の３−クロロフェニルボロン酸および３ｇ（２８.３ミリモル）の炭酸ナトリウムと一緒に懸濁した。アルゴン雰囲気下、１６０mg（７.１ミリモル）の酢酸パラジウム（II）および３７３mg（１４.２ミリモル）のトリフェニルホスフィンを加えた。混合物を３時間加熱還流し、溶媒混合物のエタノール成分を真空下で除去した。４０mlの０.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。沈殿物を吸引ろ過し、ろ液を中性になるまで４０mlの水で洗浄し、濃縮ブライン（３×４０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、２０／１のトルエン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。融点が１１３℃の５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オンを得た。
【００３８】
ｂ) ２−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オン
２.４２ｇ（１０ミリモル）の５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オンを３０mlの氷酢酸に溶解し、１０μlの４８％ＨＢｒ水溶液を加えた後、７mlの氷酢酸中における０.７７ml（１５ミリモル）の臭素の溶液を攪拌しながら滴加処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、１００ｇの氷と７０mlの水および１００mgのＮａＨＳＯ3との混合物に注ぎ、攪拌した。得られた懸濁液を２００mlのジクロロメタンと一緒に振騰することにより抽出し、次に有機相を水（３×１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、５０／１のトルエン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。少量の２,２−ジブロモ−５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オンと共に融点が１１０℃の２−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オンを得た。
【００３９】
ｃ) ６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール
３２１mgの２−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オンを１０mlの乾燥アセトンに８３mgのチオアセトアミドと一緒に溶解し、０℃で５時間攪拌した。６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オール臭化水素酸塩からなる沈殿物を吸引ろ過し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥し、２０mlの乾燥メタノールに溶解した。溶液を室温で２週間放置した。それをトリエチルアミンで塩基性にし、濃縮し、１／１の酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用してシリカゲル上で精製した。融点が８０〜８２℃の６−（３−クロロフェニル）−３ａ−メトキシ−２−メチル−８,８ａ−ジヒドロ−３ａＨ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾールと共に融点が１１１〜１１２℃の６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾールを得た。
【００４０】
製造例５
２−メチル−６−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）インデノ［１,２−ｄ］チアゾール臭化水素酸塩（実施例１３の化合物）
ａ) ５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）インダン−１−オン
２.２mlの２,２,２−トリフルオロエタノールを３.５ｇの５−フルオロインダン−１−オン、２０mlの無水ジメチルホルムアミドおよび４.１ｇの粉砕された無水炭酸カリウムの攪拌混合物に加え、８０℃で１０時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸留により除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、有機相を水で数回洗浄した。溶離剤として等量の酢酸エチルおよびトルエンの混合物を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理してインダノン誘導体を褐色の結晶性固体として得た。融点９３〜９７℃。
【００４１】
ｂ) ２−ブロモ−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)インダン−１−オン
０.９ｇの５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）インダン−１−オンを２５mlの酢酸エチル中で０.２mlの臭素と反応させることにより本化合物を得た。本化合物をさらに精製することなく使用した。
【００４２】
ｃ) ２−メチル−６−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）インデノ［１,２−ｄ］チアゾール臭化水素酸塩
２−ブロモ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）インダン−１−オンをアセトン中で１当量のチオアセトアミドと一緒に室温で５時間攪拌した。２−メチル−６−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オール臭化水素酸塩からなる沈殿物を取り出し、１５mlの氷酢酸中で沸騰させた。溶媒を減圧下で蒸留により除去し、残留物をジイソプロピルエーテル中で結晶させた。無色の結晶、融点２２０〜２２４℃。
【００４３】
製造例６
８−ブロモ−２−フェニル−４,５−ジヒドロナフト［１,２−ｄ］チアゾール（実施例１９の化合物）：
０.３ｇの２,７−ジブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを１０mlのエタノールに溶解し、１４０mgのチオベンズアミドを加えた後、５時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中で懸濁し、室温で１時間攪拌した。懸濁液を吸引ろ過し、水で完全に洗浄し、真空下で乾燥した。融点が８５℃の８−ブロモ−２−フェニル−４，５−ジヒドロナフト［１,２−ｄ］チアゾールを得た。
【００４４】
製造例７
２,５,６−トリメチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール臭化水素酸塩（実施例２０の化合物）：
５,６−ジメチルインダン−１−オンを上記の他のインダン−１−オンのようにして２−ブロモ−５,６−ジメチルインダン−１−オンに変換した。これをアセトン中で１当量のチオアセトアミドと反応させた。２,５,６−トリメチル−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オールの臭化水素酸塩からなる沈殿物を氷酢酸中で加熱し、溶媒を除去し、ジイソプロピルエーテルで処理した後、融点が２９０℃の２,５,６−トリメチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール臭化水素酸塩を得た。
Claims (3)
- 式Ｉ
Ｘは直接結合、ＣＨ2、ＯまたはＳであり、
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［(Ｃ1−Ｃ6)アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素により置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ)2により置換されうる）；ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ)2−フェニル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2により２回まで置換されうる）；ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、ビフェニリル、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６である）、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、あるいは２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により３回まで置換されうる）；１,２,３−トリアゾール−５−イル（ここで、トリアゾール環は１、２または３位でメチルまたはベンジルにより置換されうる）；テトラゾール−５−イル（ここで、テトラゾール環は１または２位でメチルまたはベンジルにより置換されうる）であり、
Ｒ１′はＨまたはＲ１であり、
Ｒ２は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＣＨ3)2、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ（ＣＨ3)3、（Ｃ4−Ｃ7）−シクロアルケニル（ここで、アルキル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素により置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより置換されうる）；（ＣＨ2)n−ＮＲ６Ｒ７（ここで、ｎは１〜６であり、Ｒ６およびＲ７は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＨＯまたはＣＯ−フェニルであり、あるいは−ＮＲ６Ｒ７はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イルおよびフタリミジルからなる群より選択される環である）；（ＣＨ2)n−アリール（ここで、ｎは０〜６であり、アリールはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチル、２−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、１−ピラゾリル、３−または５−イソキサゾリル、２−または３−ピロリル、２−または３−ピリダジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１,３,５−トリアジン−２−イル、２−または５−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イルあるいはＮ−メチルイミダゾール−２−、−４−または−５−イルであり、アリール基またはヘテロアリール基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、（ＣＨ2)n−フェニル、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル、Ｓ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜３である）により２回まで置換されうる）である］
の化合物またはその生理学的に許容される塩。 - ＹはＣＨ2であり、
Ｘは直接結合、ＣＨ2であり、
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［(Ｃ1−Ｃ6)アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素により置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2により置換されうる）；ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６である）、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、あるいは２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により１回〜３回置換されうる）であり、
Ｒ１′はＨまたはＲ１であり、
Ｒ２は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＣＨ3)2、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ（ＣＨ3)3、（Ｃ4−Ｃ7）−シクロアルケニル（ここで、アルキル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素により置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより置換されうる）；（ＣＨ2)n−ＮＲ６Ｒ７（ここで、ｎは１〜６であり、Ｒ６およびＲ７は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＨＯまたはＣＯ−フェニルである）；（ＣＨ2)n−アリール（ここで、ｎは０〜６であり、アリールはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチル、２−または４−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、２−または３−フラニル、あるいは２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により１回〜３回置換されうる）
である、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。 - Ｙは−ＣＨ2−であり、
Ｘは−ＣＨ2−、直接結合であり、
Ｒ１はＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素により置換されうる）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより３回まで置換されうるフェニルであり、
Ｒ１′はＨまたはＲ１であり、
Ｒ２は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＣＨ3)2、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ（ＣＨ3)3；（ＣＨ2)n−アリール（ここで、ｎは０〜２であり、アリールはフェニル、２−または４−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イルであり、アリール基またはヘテロアリール基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより２回まで置換されうる）である、請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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