JP4658332B2 - 多環2−アミノジヒドロチアゾール系、その製造方法および医薬としての使用 - Google Patents
多環2−アミノジヒドロチアゾール系、その製造方法および医薬としての使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は多環2−アミノジヒドロチアゾール系および生理学的に許容性のあるその塩および生理学的に機能性のある誘導体に関する。
【0002】
食欲減退作用を有するチアゾリジン誘導体は従来技術として記載されている(オーストリア国特許365181号)。
本発明は治療上有用な食欲減退作用を示す別の化合物を提供するという目的に基づいていた。
【0003】
従って本発明は下記式I:
【化2】
[式中、Yは直接結合、−CH2−、−CH2−CH2−であり;
XはCH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)、CH(C6H5)であり;
R1、R1′は相互に独立してH、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2 、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル基において1つ、2つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素1つがOH、OC(O)CH3、OC(O)H、O−CH2−Ph、NH2またはNH−CO−CH3またはN(COOCH2Ph)2で置き換えられていることができるもの;
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜6であることができ、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルまたはNH2で2回まで置換されていることができるもの;NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、ビフェニリル、O−(CH2)n−フェニル、ただしn=0〜6であることができるもの、1−または2−ナフチル、2−、3−または4−ピリジル、2−または3−フラニルまたは2−または3−チエニル、ただし、ここでフェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキルまたはCONH2で3回まで置換されていることができるもの;
1,2,3−トリアゾール−5−イル、ただしトリアゾール環はメチルまたはベンジルで1−、2−または3−位で置換されていることができるもの;
テトラゾール−5−イル、ただしテトラゾール環はメチルまたはベンジルで1−または2−位で置換されていることができるものであり;
【0004】
R2はH、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−チエニル、(CH2)n−ピリジル、(CH2)n−フリル、C(O)−(C1−C6)−アルキル、C(O)−(C3−C6)−シクロアルキル、C(O)−(CH2)n−フェニル、C(O)−(CH2)n−チエニル、C(O)−(CH2)n−ピリジル、C(O)−(CH2)n−フリル、ただしn=0〜5であることができ、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合においてCl、F、CN、CF3、(C1−C3)−アルキル、OH、O−(C1−C6)−アルキルで2回まで置換されていることができるもの;
R3はH、(C1−C6)−アルキル、F、CN、N3、O−(C1−C6)−アルキル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−チエニル、(CH2)n−ピリジル、(CH2)n−フリル、ただしn=0〜5であることができ、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合において、Cl、F、CN、CF3、(C1−C3)−アルキル、OHまたはO−(C1−C6)−アルキルで2回まで置換されていることができるもの、または(C2−C6)−アルキニル、(C2−C6)−アルケニル、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3であり;
R4はNR6R7であり;
ここでR6およびR7は相互に独立してH、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、ただしここでフェニル環はCl、F、CN、CF3、(C1−C3)−アルキル、OHまたはO−(C1−C6)−アルキルにより2回まで置換されていることができるもの;
CO−(C1−C6)−アルキル、CHO、CO−フェニル、−NH2、−N=C(CH3)2、−(ピロリジン−1−イル)、−(ピペリジン−1−イル)、−(モルホリン−4−イル)、−(ピペラジン−1−イル)、−(4−メチルピペラジン−1−イル)であるか;
または、
NR6R7はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、4−メチルピペラジン−1−イル、4−ベンジルピペラジン−1−イル、フタルイミジルのような環である]の化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性のある誘導体に関する。
【0005】
式Iにおいて、Yが直接結合であり;
XはCH2であり;
R1、R1′は相互に独立してH、F、Cl、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2 、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル基において1つ、2つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素1つがOH、OC(O)CH3、OC(O)H、O−CH2−Ph、NH2またはNH−CO−CH3またはN(COOCH2Ph)2で置き換えられていることができるもの;
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2 、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜6であることができ、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルまたはNH2で置換されていることができるもの;NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、ビフェニリル、O−(CH2)n−フェニル、ただしn=0〜6であることができるもの、1−または2−ナフチル、2−、3−または4−ピリジル、2−または3−フラニルまたは2−または3−チエニル、ただし、ここでフェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキルまたはCONH2で1回または2回まで置換されていることができるもの;
1,2,3−トリアゾール−5−イル、ただしトリアゾール環はメチルまたはベンジルで1−、2−または3−位で置換されていることができるもの;
テトラゾール−5−イル、ただしテトラゾール環はメチルまたはベンジルで1−または2−位で置換されていることができるものであり;
【0006】
R2はH、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−チエニル、(CH2)n−ピリジル、(CH2)n−フリル、C(O)−(C1−C6)−アルキル、C(O)−(C3−C6)−シクロアルキル、C(O)−(CH2)n−フェニル、C(O)−(CH2)n−チエニル、C(O)−(CH2)n−ピリジル、C(O)−(CH2)n−フリル、ただしn=0〜5であることができ、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合においてCl、F、CN、CF3、(C1−C3)−アルキル、OH、O−(C1−C6)−アルキルで2回まで置換されていることができるもの;
R3はH、(C1−C6)−アルキル、F、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−チエニル、(CH2)n−ピリジル、(CH2)n−フリル、ただしn=0〜5であることができ、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合において、Cl、F、CN、CF3、(C1−C3)−アルキル、OHまたはO−(C1−C6)−アルキルで2回まで置換されていることができるも、または(C2−C6)−アルキニル、(C2−C6)−アルケニル、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3であり;
R4はNR6R7であり;
ここでR6およびR7は相互に独立してH、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、ただしここでフェニル環はCl、F、CN、CF3、(C1−C3)−アルキル、OHまたはO−(C1−C6)−アルキルにより2回まで置換されていることができるもの;
CO−(C1−C6)−アルキル、CHO、CO−フェニル、−NH2、−NH=C(CH3)2、−(ピロリジン−1−イル)、−(ピペリジン−1−イル)、−(モルホリン−4−イル)、−(ピペラジン−1−イル)、−(4−メチルピペラジン−1−イル)であるか;
または、
NR6R7はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、4−メチルピペラジン−1−イル、4−ベンジルピペラジン−1−イル、フタルイミジルのような環
である化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性のある誘導体が好ましい。
【0007】
更に式Iにおいて、Yが直接結合であり;
XはCH2であり;
R1、R1′は相互に独立してH、F、Cl、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル基において1つ、2つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素1つがOH、OC(O)CH3、OC(O)H、O−CH2−Ph、NH2またはNH−CO−CH3またはN(COOCH2Ph)2で置き換えられていることができるもの;
SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜3であることができ、そしてフェニル基はF、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルまたはNH2で置換されていることができるもの;NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、ビフェニリル、O−(CH2)n−フェニル、ただしn=0〜6であることができるもの、1−または2−ナフチル、2−、3−または4−ピリジル、2−または3−フラニルまたは2−または3−チエニル、ただし、ここでフェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N((C1−C4)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C4)−アルキルまたはCONH2で1回または2回まで置換されていることができるもの;
1,2,3−トリアゾール−5−イル、ただしトリアゾール環はメチルまたはベンジルで1−、2−または3−位で置換されていることができるもの;
テトラゾール−5−イル、ただしテトラゾール環はメチルまたはベンジルで1−または2−位で置換されていることができるものであり;
【0008】
R2はH、(C1−C6)−アルキル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−チエニル、(CH2)n−ピリジル、(CH2)n−フリル、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合においてCl、F、CN、CF3、(C1−C3)−アルキル、OH、O−(C1−C6)−アルキルで2回まで置換されていることができるもの;
R3はH、F;(C1−C4)−アルキルであり;
R4はNR6R7であり;
ここでR6およびR7は相互に独立してH、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、ただしここでフェニル環はCl、F、CN、CF3、(C1−C3)−アルキル、OHまたはO−(C1−C6)−アルキルにより2回まで置換されていることができるもの;
CO−(C1−C6)−アルキル、CHO、CO−フェニル、−NH2、−NH=C(CH3)2、−(ピロリジン−1−イル)、−(ピペリジン−1−イル)、−(モルホリン−4−イル)、−(ピペラジン−1−イル)、−(4−メチルピペラジン−1−イル)であるか;
または、
NR6R7はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、4−メチルピペラジン−1−イル、4−ベンジルピペラジン−1−イル、フタルイミジルのような環
である化合物およびその生理学的に許容される塩が特に好ましい。
【0009】
本発明はまたラセミ体、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマーの形態の式Iの化合物およびそのジアステレオマーおよびその混合物にも関する。置換基R1、R1′、R2、R3、R4、R6およびR7におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖または分枝鎖であってよい。
【0010】
製薬上許容しうる塩は本来の化合物と比較して水溶性が高いため医薬用途に特に適している。これらの塩は製薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有することが必要である。本発明の化合物の適当な製薬上許容しうる酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、シュウ酸および硫酸のような無機酸、および、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。医療用途のためには塩酸塩を使用することが特に好ましい。適当な製薬上許容しうる塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩(ナトリウムおよびカリウム塩)およびアルカリ土類金属塩(マグネシウムおよびカルシウム塩)である。
【0011】
製薬上許容しえないアニオンの塩もまた、製薬上許容しうる塩の調製または精製のための有用な中間体として、および/または、非治療用途、例えばin vitroの用途で使用するために、本発明の範囲に包含される。
【0012】
「生理学的に機能性のある誘導体」という用語は、本明細書においては、例えばヒトのような哺乳類に投与された場合に(直接または間接的に)式Iの化合物またはその活性代謝産物を形成することのできる、例えばエステルのような、本発明の式Iの化合物のいずれかの生理学的に許容される誘導体である。
【0013】
生理学的に機能性のある誘導体にはまた本発明の化合物のプロドラッグが包含される。このようなプロドラッグはin vivoで代謝されて本発明の化合物となることができる。これらのプロドラッグはそれ自体は活性であってもなくてもよい。
【0014】
本発明の化合物はまた種々の多形で存在してよく、例えば不定形および結晶多形の形態で存在してよい。本発明の化合物の全ての多形相が本発明の範囲に包含され、そして本発明の別の特徴を構成する。
以下、「式(I)の化合物」という表現は全て、上記した式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能性のあるその誘導体を指すものとする。
【0015】
所望の生物学的作用を得るために必要な式(I)の化合物の量は、多くの要因、例えば選択された特定の化合物、使用用途、投与方法、および、患者の臨床症状に応じて変化する。一般的に、一日当たり用量は0.3mg〜100mg(典型的には3mg〜50mg)/日/kg体重、例えば3〜10mg/kg/dayである。静脈内投与の場合の用量は例えば0.3mg〜1.0mg/kgであり、これを10ng〜100ng/kg/分の静注速度で適宜投与することができる。上記目的のための適当な静注液は例えば0.1ng〜10mg、典型的には1ng〜10mg/mlを含有することができる。単回の用量は例えば活性成分1mg〜10gを含有することができる。即ち注射用のアンプルは例えば1mg〜100mgを含有することができ、そして経口投与用の単回の剤型、例えば錠剤またはカプセルは例えば1.0〜1000mg、典型的には10〜600mgを含有してよい。製薬上許容しうる塩の場合は、上記した重量の詳細は塩から誘導されるジヒドロチアゾリウムイオンの重量に基づく。上記した症状の予防または治療のためには、式(I)の化合物は化合物自体として使用できるが、好ましくは適合性のある担体との薬学的組成物の形態で存在する。担体は当然ながら組成物の他の成分と適合性があり、そして、患者の健康に対し害を及ぼさないという意味において、適合性を有さなければならない。担体は固体または液体または双方であることができ、そして、好ましくは、例えば活性化合物0.05%〜95重量%を含有することのできる錠剤として、単回の用量としての化合物とともに製剤される。他の薬学的に活性のある物質もまた存在してよく、それには別の式(I)の化合物も含まれる。本発明の薬学的組成物は知られた薬学的方法の1つにより調製でき、それは本質的には、製薬上許容しうる担体および/または賦形剤と成分を混合することよりなる。
【0016】
個々の症例における最も適する投与様式は治療すべき症状の性質および重症度および各症例において使用される式(I)の化合物の性質により異なるが、本発明の薬学的組成物は経口、経腸、局所、経口腔(例えば舌下)および非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内)投与に適するものである。コーティングされた製剤およびコーティングされた遅延放出製剤もまた本発明の範囲に包含される。酸耐性および胃液耐性の製剤が好ましい。適当な胃液耐性コーティングにはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸とメチルメタクリレートのアニオン系重合体が包含される。
【0017】
経口投与のための適当な薬学的化合物は例えば各々の場合式(I)の化合物の特定の量を含有するカプセル、カシェ剤、サブロー錠剤または錠剤のような個別の単位剤型として;粉末または顆粒として:水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液として;または水中油または油中水のエマルジョンとして存在することができる。既に記載したとおりこれらの組成物は化合物および担体(これは更に別の成分1つまたは2つ以上よりなることができる)を接触させる工程を含む何れかの適当な薬学的方法により調製できる。一般的に組成物は活性化合物を液体および/または微細分散固体担体と均質に混合し、その後、生成物を必要に応じて成形することにより調製する。即ち例えば錠剤は化合物の粉末または顆粒を適宜別の成分1つまたは2つ以上とともに圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、適当な機械で、バインダー、滑沢剤、不活性希釈剤および/または1種(または2種以上)の界面活性剤/分散剤と適宜混合した化合物を錠剤化することにより自由流動形態、例えば粉末または顆粒として調製することができる。成型された錠剤は適当な機械で不活性の液体希釈剤で湿潤させた粉体の化合物を成形することにより調製することができる。
【0018】
経口腔(舌下)投与に適する薬学的組成物はフレーバー剤、慣用的にはスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントとともに式(I)の化合物を含有するキャンディータイプの錠剤および、ゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含有するサブロー錠剤を包含する。
【0019】
非経口投与に適する薬学的組成物は好ましくは意図する投与対象の血液に対して好ましくは等張である式(I)の化合物の滅菌水性製剤を包含する。これらの製剤は、皮下、筋肉内または皮内注射として投与することもできるが、好ましくは静脈内に投与する。これらの製剤は好ましくは、化合物と水を混合し、得られた溶液を滅菌し血液と等張とすることにより調製することができる。本発明の注射用組成物は一般的に活性化合物0.1〜5重量%を含有する。
【0020】
経腸投与に適する薬学的組成物は好ましくは単回用量の坐薬として存在する。これらは式(I)の化合物を1種または2種以上の従来の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、得られた混合物を成形することにより調製することができる。
【0021】
皮膚への局所投与に適する薬学的組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、エアゾールまたは油状物として存在する。使用できる担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質2種以上の組合せである。活性化合物は一般的に組成物の0.1〜15重量%、例えば0.5〜2%の濃度で存在する。
【0022】
経皮投与も可能である。経皮投与のための適当な薬学的組成物は患者の表皮に長時間密着するのに適する単回用パッチ剤として存在することができる。このようなパッチ剤は適宜接着剤に溶解および/または分散するか、または重合体中に分散させた、場合により緩衝剤を添加した水溶液中に活性成分を含有する。適当な活性化合物濃度は約1〜35%、好ましくは約3%〜15%である。特別の選択肢として、活性化合物は例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載のエレクトロトランスポートまたはイオン導入法により放出することができる。
【0023】
本発明は以下の反応スキームに示す操作法により式Iの化合物を得ることを包含する、式Iの化合物の調製方法にも関する。
【化3】
【0024】
この目的のためには、式II:
【化4】
[式中R1、R1′、R3およびXおよびYは記載した意味を有する]の化合物を活性化し、Zが無機または有機の酸の活性エステルの残基である式IIの化合物に変換する。式IIの化合物を更に下記式IV:
【化5】
[式中R4は記載した意味を有する]のチオ尿素と反応させ、式I′×HZまたはI′の化合物とし、適切には式I′の化合物を有機または無機の酸H−Bを用いて式I′×HBのその酸付加塩に変換するか、または、有機または無機の塩基を用いて式I′×HZの得られた塩を式I′の遊離の塩基性化合物に変換する。
【0025】
適当な無機酸の例はハロゲン化水素酸、例えば塩酸および臭化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸である。
例示できる有機酸の例はギ酸、酢酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、L−アスコルビン酸、サリチル酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、1,2−ベンズイソチアゾール−3(2H)−オン、6−メチル−1,2,3−オキサチアジン−4(3H)−オン2,2−ジオキシドである。
【0026】
上記した操作法は1:1〜1:1.5のモル比で化合物IIIをチオ尿素IVと反応させることにより好都合に行なう。反応は不活性溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテル中で好都合に行なう。しかしながら。特に好都合であることがわかっている溶媒は酢酸メチルおよび酢酸エチル、短鎖アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよび低級ジアルキルケトン類、例えばアセトン、2−ブタノンまたは2−ヘキサノンである。上記した反応媒体の混合物を使用することも可能であり、即ち、上記した溶媒とそれ自体は適性の低い溶媒との混合物、例えばメタノールとベンゼン、エタノールとトルエン、メタノールとジエチルエーテルまたはt−ブチルメチルエーテル、エタノールとテトラクロロメタン、アセトンとクロロホルム、ジクロロメタンまたは1,2−ジクロロエタンとの混合物を使用することも可能であるが、より極性の高い溶媒は各場合において過剰量で使用することが有利である。反応体は特定の反応媒体中の懸濁液または溶液の何れかで存在することができる。原則として、特定のチオアミドが低融点を有する場合には特に、反応体を溶媒の不存在下に反応させることも可能である。反応は僅かに発熱反応となり、−10℃〜150℃、好ましくは20℃〜50℃の温度で行うことができる。通常は0℃〜40℃の温度範囲が特に好ましい。
【0027】
反応時間は反応温度により大きく異なり、高温および低温ではそれぞれ2分および3日間である。好ましい温度範囲において、反応時間は一般的に5分〜48時間である。
【0028】
化合物I′×HZは反応中低溶解度のその酸付加塩の形態で分離することが多いが、後に適当な沈殿剤を添加することが好都合である。使用できるものの例は、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、シクロヘキサンまたはヘプタンまたはテトラクロロメタンであり;特に酢酸アルキル類、例えば酢酸エチルまたは酢酸n−ブチル、または、ジアルキルエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジn−ブチルエーテル、または、t−ブチルメチルエーテルが特に適していることがわかっている。反応混合物が反応終了後になお溶液である場合は、適宜、上記した沈殿剤の1つを用いて反応溶液を濃縮した後に化合物I′×HZの塩を沈殿させることができる。更にまた、攪拌しながら上記沈殿剤の1つの溶液に反応混合物の溶液を濾過投入することも可能であり、好都合である。
【0029】
化合物IIIとチオ尿素IVとの反応は実質的に定量的に起こるため、得られる粗生成物は通常は分析的に純粋である。反応混合物はまた、有機の塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソブチルアミンまたはアンモニアまたはモルホリンまたはピペリジンまたは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを添加して反応混合物をアルカリ性とし、組成の反応生成物を濃縮後例えばシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製することにより後処理することができる。これに適することがわかっている溶離剤は、例えば酢酸エチルとメタノールの混合物、ジクロロメタンとメタノールの混合物、トルエンとメタノールまたは酢酸エチルの混合物または酢酸エチルとヘプタンのような炭化水素の混合物である。後者の方法で粗生成物を精製する場合は、このようにして得られた式I′の純粋な塩基から、塩基を有機プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールまたは有機非プロトン性溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトンまたはブタン−2−オン中に溶解または懸濁し、そして、次にこの混合物に、不活性溶媒、例えばジエチルエーテルまたはエタノールまたは上記した無機または有機の酸のうちの別の1つに溶解した少なくとも等モル量の無機酸、例えば、塩酸を添加することにより、式I′×HBの酸付加生成物を得ることができる。
【0030】
式I′の化合物は、適当な不活性溶媒、例えばアセトン、ブタン−2−オン、アセトニトリル、ニトロメタンから再結晶することができる。しかしながら、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ニトロメタン、アセトニトリル、好ましくは、アセトンまたは酢酸エチルのような溶媒から再析出することが特に好都合である。
【0031】
式IIIの化合物と式IVのチオ尿素との反応はまた、少なくとも等モル量の塩基に、例えば、トリエチルアミンを反応混合物に添加し、次にこの様にして得られた化合物I′を適宜その酸付加生成物I′×HBに変換することにより行なうこともできる。
【0032】
式IIIの化合物における活性エステルZの残基として適するものは、例えばCl、Br、I、O−C(O)−(C6H4)−4−NO2、O−SO2−CH3、O−SO2−CF3、O−SO2−(C6H4)−4−CH3、O−SO2−C6H4である。
【0033】
酸付加生成物I′×HZおよびI×HZは塩基で処理することにより式I′およびIの化合物に変換することができる。適当な塩基の例は、無機の水酸化物、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはバリウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、例えばナトリウムまたはカリウムの炭酸塩、ナトリウムまたはカリウムの重炭酸塩、アンモニアおよびアミン類、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、モルホリン、メチルジシクロヘキシルアミンの溶液である。
【0034】
式IVのチオ尿素は市販のものを用いるか、または、文献既知の方法で調製することができる。
R2が(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−チエニル、(CH2)n−ピリジル、(CH2)n−フリルであり、そしてnが0〜5である式I×HZまたはIの化合物は下記の何れかにより得ることができる。
【0035】
aa) 式I′×HZの酸付加塩を、R2が上記した意味を有する式R2−OHの溶媒中、−20℃〜100℃、好ましくは−5℃〜50℃の温度で、例えば2時間〜4日間、好ましくは4時間〜2日間反応させるか、または、
【0036】
ab) 式I′の遊離塩基を、R2が上記した意味を有する式R2−OHの溶媒中、等モル量、化学量論的量未満または触媒量、好ましくは触媒量の上記した無機または有機の酸と、または、酸イオン交換剤を添加して、−20℃〜100℃、好ましくは−5℃〜50℃の温度で、2時間〜4日間、好ましくは4時間〜2日間反応させるか、または、
【0037】
ac) 上記aa)〜ab)の反応を不活性非プロトン性の溶媒、例えばジクロロメタン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、アセトン、ブタン−2−オンまたは低級アルキルアセテート、例えば酢酸エチル中、1〜5、好ましくは1.5〜2当量の式R2−OHの化合物を添加することにより行なうか、または、
【0038】
ad) 式I′の化合物を、極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ニトロメタン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、または、N−メチル−2−ピロリドン中、塩基、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、KOHまたは炭酸カリウムを用いて、そのアルコレートに変換し、次に後者をW=塩素、臭素、ヨウ素、O−C(O)−CH3、O−C(O)−CF3、O−C(O)−C6H4−4−NO2、O−SO2−CH3、O−SO2−CF3、O−SO2−C6H4−4−CH3、O−SO2−C6H4−4−NO2である式R2−Wのアルキル化剤を添加しながら、−20℃〜150℃、好ましくは−15〜50℃で、10分間〜2日間、好ましくは20分間〜12時間反応させる。
【0039】
R2=C(O)−(C1−C6)−アルキル、C(O)−(C3−C6)−シクロアルキル、C(O)−(CH2)n−フェニル、C(O)−(CH2)n−チエニル、C(O)−(CH2)n−ピリジル、C(O)−(CH2)n−フリルであり、そしてnが0〜5である式I×HZまたはIの化合物は下記の何れかにより得ることができる。
【0040】
ba) 上記したaa)〜ac)を行なうが、ただしここでは、酸R2−OHをアルコールR2−OHの代わりに用い、1〜2当量の酸R2−OH、好ましくは1.5当量の酸R2−OHを用い、そして、aa)〜ac)に記載した無機または有機の酸触媒を添加せず、酸陽イオン交換剤を好都合に用いるか、または、
【0041】
bb) 式I′の化合物を式R2−OHの酸と、Mitsunobu反応(O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1)において反応させ、式Iの化合物とするか、または、
【0042】
bc) 式R2−Clのカルボニルクロリドまたは式R2−O−R2の無水カルボン酸を式I′の化合物と、アルコールエステル化反応(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Volume E5, pp656-715)において反応させる。
【0043】
以下に記載する実施例は本発明を説明するためのものであり、限定する意図は無い。測定された融点または分解点(m.p.)は補正しておらず、一般的に加熱速度に依存している。
【0044】
【表1】
【0045】
【表2】
【0046】
式Iの化合物は脂質の代謝に対して好ましい作用を示すという特徴を有し、これらは食欲減退剤として特に適している。化合物はそれ自体で、または、別の食欲減退活性成分と組合せて使用することができる。この種の別の食欲減退活性剤は例えばRote Liste の01章、体重減少剤/食欲抑制剤に記載されている。化合物は肥満の予防、特に治療のために適している。化合物は更にまたII型糖尿病の予防、特に治療のために適している。
【0047】
化合物の活性は以下の通り試験した。
生物学的試験モデル
食欲減退作用をNMRIマウスで試験した。24時間絶食後、被験製剤を胃管栄養法により投与した。個別に飼育し、飲料水は自由摂取させ、製剤投与後30分に練乳を与えた。7時間にわたり30分おきに練乳の消費量を測定し、動物の全身症状を観察した。測定した練乳消費量を未投与の対照動物の消費量と比較した。
【0048】
【表3】
【0049】
表からわかるとおり、式Iの化合物は極めて良好な食欲減退作用を示した。
幾つかの実施例の製造につき以下に詳述するが、式Iの他の化合物も同様にして得られた。
【0050】
操作実施例1:
2−アミノ−5−ニトロ−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾール−3a−オール(実施例1の化合物)
a) 2−ブロモ−6−ニトロインダン−1−オン:
5−ニトロインダン−1−オン7.1g(0.04モル)を氷酢酸35mlに溶解し、48%臭化水素酸溶液1.12mlを添加する。次に氷酢酸40ml中の臭素2.06mlを溶液に室温で滴加し、溶媒を真空下有機層より除去する。残留物をカラム濾過(シリカゲル:ジクロロメタン)で精製する。融点113℃の2−ブロモ−6−ニトロインダン−1−オンを得る。
【0051】
b) 2−アミノ−5−ニトロ−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾール−3a−オール:
2−ブロモ−6−ニトロインダン−1−オン1.28g(5ミリモル)をアセトン30mlに溶解し、攪拌しながらアセトン10ml中のチオ尿素530mgを添加する。溶液は最初透明であるが、数分後、2−アミノ−5−ニトロ−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾール−3a−オールの臭化水素酸塩が晶出する。1時間室温で攪拌し、吸引濾過し、少量のアセトンで洗浄する。風乾した臭化水素酸塩を約10mlのメタノールに溶解し、トリエチルアミン0.7mlを添加した後15分間攪拌する。次に水50mlを添加し、混合物を1時間室温で攪拌する。形成した結晶を吸引濾過し、少量の冷水で洗浄する。融点が250℃より高温の2−アミノ−5−ニトロ−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾール−3a−オールが得られる。
【0052】
操作実施例2:
3a−ヒドロキシ−2−メチルアミノ−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]チアゾール−6−カルボニトリル臭化水素酸塩(実施例14の化合物)
a) 1−オキソインダン−5−カルボニトリル:
5−ブロモインダン−1−オン9.5gおよびCuCN 4.93gをジメチルホルムアミド10mlに懸濁し、4時間還流下に煮沸する。濃塩酸5ml中の塩化鉄(III)18gの溶液を、水30mlとともに、冷却した暗茶色の粘稠な懸濁液に攪拌しながら滴加し、次に30分間70℃で攪拌する。反応混合物をトルエン50mlとともに3回振とうすることにより抽出し、そして合わせた有機層を2N塩酸50mlおよび2N水酸化ナトリウム溶液50mlとともに振とうすることにより抽出し、次に、中性となるまで水で洗浄する。トルエン抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に濃縮し、残留物をn−ヘプタンから再結晶させる。融点123〜125℃の1−オキソインダン−5−カルボニトリルが得られる。
【0053】
b) 2−ブロモ−1−オキソインダン−5−カルボニトリル:
1−オキソインダン−5−カルボニトリル3.93gを氷酢酸40mlに溶解し、臭化水素酸(水中48%)0.1mlを添加した後、室温で酢酸8ml中の臭素1.34mlの溶液を滴加する。反応混合物を3時間室温で攪拌し、次に氷20gおよび水40gの混合物に添加し、重亜硫酸ナトリウム0.5gを添加し、ジクロロメタン各々50mlで2回振とうすることにより混合物を抽出する。有機層を水50mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮し、トルエン/酢酸エチル 25/1を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。融点115〜118℃の2−ブロモ−1−オキソインダン−5−カルボニトリルを得る。
【0054】
c) 3a−ヒドロキシ−2−メチルアミノ−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]チアゾール−6−カルボニトリル臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−オキソインダン−5−カルボニトリル236mgをアセトン10mlに溶解し、N,N′−ジメチルチオ尿素135mgを0℃で添加する。混合物を3時間室温で、そして90分間氷浴中で攪拌する。沈殿を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥する。融点287〜288℃の3a−ヒドロキシ−2−メチルアミノ−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]チアゾール−6−カルボニトリルの臭化水素酸塩が得られる。
【0055】
操作実施例3:
2−アミノ−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾル−3a−オール臭化水素酸塩(実施例32の化合物)
a) 6−(4−トリフルオロメチルフェニル)インダン−1−オン
6−ブロモインダン−1−オン6.33gを乾燥トルエン100mlおよび乾燥エタノール20mlおよび水20mlの混合物中、4−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸5.7gおよび炭酸ナトリウム6.36gと共に懸濁し、酢酸パラジウム(II)338mgおよびトリフェニルホスフィン787mgを添加した後、4時間アルゴン下に還流する。反応混合物を冷却し、エタノール分を真空下に除去し、残留物を10分間0.5N水酸化ナトリウム溶液40mlと共に攪拌し、清澄化層を通して吸引濾過する。得られた溶液を水50mlで3回飽和塩水50mlで1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に濃縮し、ジクロロメタン/ヘプタン 3/1を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。得られた6−(4−トリフルオロメチルフェニル)インダン−1−オンは更に精製することなく次の段階に用いる。
【0056】
b) 2−ブロモ−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)インダン−1−オン:
操作実施例2bに記載の通り臭素化を行ない、融点105℃の2−ブロモ−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)インダン−1−オンを得る。
【0057】
c) 2−アミノ−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾル−3a−オール臭化水素酸塩
2−ブロモ−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)インダン−1−オン1.06gを乾燥アセトン10ml中チオ尿素266mgと共に溶解し、4時間氷浴温度で攪拌する。沈殿を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥する。融点228〜230℃の2−アミノ−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾル−3a−オールの臭化水素酸塩が得られる。
【0058】
操作実施例4:
2−アミノ−6−クロロ−8a−メチル−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾル−3a−オール臭化水素酸塩(実施例38の化合物)
5−クロロインダン−1−オン20gを乾燥トルエン600mlに溶解し、N,N−ジメチルヒドラジン27.4mlおよびp−トルエンスルホンサン1g添加した後、4時間凝縮器を装着して沸騰させる。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液次いで水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に濃縮し、残留物を酢酸エチル/ヘプタン 1/2を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。油状物としてN′−(5−クロロインダン−1−イリデン)−N,N−ジメチルヒドラジンが得られる。
【0059】
THF/ヘプタン/エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミドの2M溶液33.1mlをアルゴン下乾燥テトラヒドロフラン(THF)300mlに滴加する。−70℃で、乾燥THF100mlに溶解したN′−(5−クロロインダン−1−イリデン)−N,N−ジメチルヒドラジン12gを上記溶液に滴加する。反応混合物を1時間−70℃で、そして更に3時間−40℃で攪拌した後、ヨウ化メチル3.882mlを滴加し、混合物を更に一夜攪拌する。室温に戻しておいた反応混合物に水200mlを滴加し、THFを真空下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を活性炭で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、酢酸エチル/ヘプタン 1/2を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。油状物としてN′−(5−クロロ−2−メチルインダン−1−イリデン)−N,N−ジメチルヒドラジンが得られる。
【0060】
N′−(5−クロロ−2−メチルインダン−1−イリデン)−N,N−ジメチルヒドラジン5.5gを2N硫酸100ml中で乳化し、4時間還流下に沸騰させる。冷却した反応混合物を酢酸エチルで慎重に抽出し、有機抽出液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で数回抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に乾燥し、酢酸エチル/ヘプタン 1/5を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。5−クロロ−2−メチルインダン−1−オンが油状物として得られる。
【0061】
5−クロロ−2−メチルインダン−1−オンの臭素化は操作実施例2b)に記載の通り行ない、油状物として得られる2−ブロモ−5−クロロ−2−メチルインダン−1−オンは更に精製することなく次の段階に使用する。
【0062】
2−ブロモ−5−クロロ−2−メチルインダン−1−オン1.5gをチオ尿素460mlとともに採りアセトン50mlに溶解し、8時間還流下に沸騰させる。沈殿を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥する。2−アミノ−6−クロロ−8a−メチル−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾル−3a−オール臭化水素酸塩が得られ、これは229℃で分解しながら融解する。
【0063】
操作実施例5:
6−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブトキシ)−2−メチルアミノ−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾル−3a−オール塩酸塩(実施例39の化合物)
a) 6−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブトキシ)−2−メチルアミノ−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾル−3a−オール臭化水素酸塩
2−ブロモ−5−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブトキシ)インダン−1−オン1.7gをN−メチルチオ尿素0.31gと酢酸エチル30ml中で反応させ、そして24時間室温で攪拌することにより、無色の結晶性沈殿として得られる。融点280〜282℃(分解)。
【0064】
b) 6−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブトキシ)−2−メチルアミノ−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾル−3a−オール
6−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブトキシ)−2−メチルアミノ−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾル−3a−オール臭化水素酸塩0.9gとトリエチルアミン0.72gから、エタノール30ml中で得られる。一夜放置後、結晶性の沈殿を濾過し、数回水で洗浄する。無色結晶、融点178〜180℃
【0065】
c) 6−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブトキシ)−2−メチルアミノ−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾル−3a−オール塩酸塩
酢酸エチル20ml中の6−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブトキシ)−2−メチルアミノ−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾル−3a−オール0.6gの溶液に塩化水素ガスのエーテル溶液を添加することにより得られる。混合物を約1日間室温で攪拌し、無色の結晶性沈殿を濾過する。融点238〜240℃。
【0066】
操作実施例6:
2−アミノ−6−クロロ−8a−フルオロ−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾール−3a−オール(実施例43の化合物)
a) 5−クロロ−2−フルオロインダン−1−オン:
50℃よりも低温で乾燥テトラヒドロフラン60ml中のジイソプロピルアミン5.24mlの溶液に、n−ヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.6モル溶液25mlを滴加し、次ぎに混合物を更に10分間−50℃で攪拌する。次ぎに乾燥テトラヒドロフラン60ml中の5−クロロインダン−1−オン6.33gの溶液をゆっくり添加し、混合物を更に20分間−50℃で攪拌する。最後に、乾燥テトラヒドロフラン60mlに溶解したジフェニル−N−フルオロスルフィミド11.4gを滴加する。混合物を2時間にわたり攪拌しながら0℃に戻し、重炭酸ナトリウム飽和溶液120mlを滴加し、テトラヒドロフランを真空下に蒸留し、残留物を酢酸エチル150mlと共に2回振とうすることにより抽出する。有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮し、ジイソプロピルエーテル/n−ヘプタン 1/1を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーににより精製する。5−クロロ−2−フルオロインダン−1−オンと共に融点102〜104℃の5−クロロ−2,2−ジフルオロインダン−1−オンが得られる。
【0067】
b) 5−クロロ−2−ブロモ−2−フルオロインダン−1−オン:
5−クロロ−2−フルオロインダン−1−オンの臭素化は操作実施例2b)に記載の通り行ない、融点104〜105℃の5−クロロ−2−ブロモ−2−フルオロインダン−1−オンを得た。
【0068】
2−アミノ−6−クロロ−8a−フルオロ−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾル−3a−オール;
5−クロロ−2−ブロモ−2−フルオロインダン−1−オン263gおよびチオ尿素152mgを乾燥ジメチルスルホキシド2.5mlに溶解し、8時間50℃で攪拌する。過剰のトリエチルアミンを反応混合物に添加し、次にこれを真空下に濃縮する。残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。融点159℃の2−アミノ−6−クロロ−8a−フルオロ−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾール−3a−オールが得られる。
Claims (6)
- 下記式I:
XはCH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)、CH(C6H5)、であり、
R1、R1′は相互に独立してH、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル基において1つ、2つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素1つがOH、OC(O)CH3、OC(O)H、O−CH2−Ph、NH2、NH−CO−CH3またはN(COOCH2Ph)2で置き換えられていることができるもの;SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2 、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜6であることができ、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルまたはNH2で2回まで置換されていることができるもの;NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、ビフェニリル、O−(CH2)n−フェニル、ただしn=0〜6であることができるもの、1−または2−ナフチル、2−、3−または4−ピリジル、2−または3−フラニルまたは2−または3−チエニル、ただし、ここでフェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキルまたはCONH2で3回まで置換されていることができるもの;1,2,3−トリアゾール−5−イル、ただしトリアゾール環はメチルまたはベンジルで1−、2−または3−位で置換されていることができるもの;テトラゾール−5−イル、ただしテトラゾール環はメチルまたはベンジルで1−または2−位で置換されていることができるものであり、
R2はH、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−チエニル、(CH2)n−ピリジル、(CH2)n−フリル、C(O)−(C1−C6)−アルキル、C(O)−(C3−C6)−シクロアルキル、C(O)−(CH2)n−フェニル、C(O)−(CH2)n−チエニル、C(O)−(CH2)n−ピリジル、C(O)−(CH2)n−フリル、ただしn=0〜5であることができ、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合においてCl、F、CN、CF3、(C1−C3)−アルキル、OH、またはO−(C1−C6)−アルキルで2回まで置換されていることができるもの、
R3はH、(C1−C6)−アルキル、F、CN、N3、O−(C1−C6)−アルキル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−チエニル、(CH2)n−ピリジル、(CH2)n−フリル、ただしn=0〜5であることができ、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合において、Cl、F、CN、CF3、(C1−C3)−アルキル、OHまたはO−(C1−C6)−アルキルで2回まで置換されていることができるもの、または(C2−C6)−アルキニル、(C2−C6)−アルケニル、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3であり、
R4はNR6R7であり;
ここでR6およびR7は相互に独立してH、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、ただしここでフェニル環はCl、F、CN、CF3、(C1−C3)−アルキル、OHまたはO−(C1−C6)−アルキルにより2回まで置換されていることができるもの;CO−(C1−C6)−アルキル、CHO、CO−フェニル、−NH2、−N=C(CH3)2、−(ピロリジン−1−イル)、−(ピペリジン−1−イル)、−(モルホリン−4−イル)、−(ピペラジン−1−イル)、−(4−メチルピペラジン−1−イル)であるか、または、
NR6R7はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、4−メチルピペラジン−1−イル、4−ベンジルピペラジン−1−イルおよびフタルイミジルからなる群より選択される環である]
の化合物またはその生理学的に許容される塩。 - Yが直接結合であり、
XはCH2であり、
R1、R1′は相互に独立してH、F、Cl、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル基において1つ、2つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素1つがOH、OC(O)CH3、OC(O)H、O−CH2−Ph、NH2またはNH−CO−CH3またはN(COOCH2Ph)2で置き換えられていることができるもの;SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜6であることができ、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルまたはNH2で置換されていることができるもの;NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、ビフェニリル、O−(CH2)n−フェニル、ただしn=0〜6であることができるもの、1−または2−ナフチル、2−、3−または4−ピリジル、2−または3−フラニルまたは2−または3−チエニル、ただし、ここでフェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキルまたはCONH2で1回または2回まで置換されていることができるもの;1,2,3−トリアゾール−5−イル、ただしトリアゾール環はメチルまたはベンジルで1−、2−または3−位で置換されていることができるもの;テトラゾール−5−イル、ただしテトラゾール環はメチルまたはベンジルで1−または2−位で置換されていることができるものであり、
R2はH、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−チエニル、(CH2)n−ピリジル、(CH2)n−フリル、C(O)−(C1−C6)−アルキル、C(O)−(C3−C6)−シクロアルキル、C(O)−(CH2)n−フェニル、C(O)−(CH2)n−チエニル、C(O)−(CH2)n−ピリジル、C(O)−(CH2)n−フリル、ただしn=0〜5であることができ、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合においてCl、F、CN、CF3、(C1−C3)−アルキル、OH、O−(C1−C6)−アルキルで2回まで置換されていることができるもの、
R3はH、(C1−C6)−アルキル、F、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−チエニル、(CH2)n−ピリジル、(CH2)n−フリル、ただしn=0〜5であることができ、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合において、Cl、F、CN、CF3、(C1−C3)−アルキル、OHまたはO−(C1−C6)−アルキルで2回まで置換されていることができるもの、または(C2−C6)−アルキニル、(C2−C6)−アルケニル、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3であり、
R4はNR6R7であり、
ここでR6およびR7は相互に独立してH、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、ただしここでフェニル環はCl、F、CN、CF3、(C1−C3)−アルキル、OHまたはO−(C1−C6)−アルキルにより2回まで置換されていることができるもの;CO−(C1−C6)−アルキル、CHO、CO−フェニル、−NH2、−N=C(CH3)2、−(ピロリジン−1−イル)、−(ピペリジン−1−イル)、−(モルホリン−4−イル)、−(ピペラジン−1−イル)、−(4−メチルピペラジン−1−イル)であるか、または、
NR6R7はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、4−メチルピペラジン−1−イル、4−ベンジルピペラジン−1−イルおよびフタルイミジルからなる群より選択される環
である、請求項1記載の式Iの化合物またはその生理学的に許容される塩。 - Yが直接結合であり、
XはCH2であり、
R1、R1′は相互に独立してH、F、Cl、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル基において1つ、2つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素1つがOH、OC(O)CH3、OC(O)H、O−CH2−Ph、NH2またはNH−CO−CH3またはN(COOCH2Ph)2で置き換えられていることができるもの;SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜3であることができ、そしてフェニル基はF、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルまたはNH2で置換されていることができるもの;NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、ビフェニリル、O−(CH2)n−フェニル、ただしn=0〜6であることができるもの、1−または2−ナフチル、2−、3−または4−ピリジル、2−または3−フラニルまたは2−または3−チエニル、ただし、ここでフェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N((C1−C4)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C4)−アルキルまたはCONH2で1回または2回まで置換されていることができるもの;1,2,3−トリアゾール−5−イル、ただしトリアゾール環はメチルまたはベンジルで1−、2−または3−位で置換されていることができるもの;テトラゾール−5−イル、ただしテトラゾール環はメチルまたはベンジルで1−または2−位で置換されていることができるものであり、
R2はH、(C1−C6)−アルキル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−チエニル、(CH2)n−ピリジル、(CH2)n−フリル、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合においてCl、F、CN、CF3、(C1−C3)−アルキル、OH、またはO−(C1−C6)−アルキルで2回まで置換されていることができるもの、
R3はH、F;(C1−C4)−アルキルであり、
R4はNR6R7であり、
ここでR6およびR7は相互に独立してH、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、ただしここでフェニル環はCl、F、CN、CF3、(C1−C3)−アルキル、OHまたはO−(C1−C6)−アルキルにより2回まで置換されていることができるもの;CO−(C1−C6)−アルキル、CHO、CO−フェニル、−NH2、−N=C(CH3)2、−(ピロリジン−1−イル)、−(ピペリジン−1−イル)、−(モルホリン−4−イル)、−(ピペラジン−1−イル)、−(4−メチルピペラジン−1−イル)であるか、または、
NR6R7はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、4−メチルピペラジン−1−イル、4−ベンジルピペラジン−1−イルおよびフタルイミジルからなる群より選択される環
である、請求項1または2記載の式Iの化合物またはその生理学的に許容される塩。 - 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物1つまたは2つ以上を含有する医薬。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物1つまたは2つ以上および食欲減退活性成分1つまたは2つ以上を含有する医薬。
- 肥満の予防または治療のための薬剤を製造するための請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の使用。
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