KR20010102401A - 폴리사이클릭 2-아미노-디하이드로티아졸 시스템, 이의제조방법 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

폴리사이클릭 2-아미노-디하이드로티아졸 시스템, 이의제조방법 및 약제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20010102401A
KR20010102401A KR1020017010870A KR20017010870A KR20010102401A KR 20010102401 A KR20010102401 A KR 20010102401A KR 1020017010870 A KR1020017010870 A KR 1020017010870A KR 20017010870 A KR20017010870 A KR 20017010870A KR 20010102401 A KR20010102401 A KR 20010102401A
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thienyl
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KR1020017010870A
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예네게르하르트
가이젠카를
랑한스요헨
빅켈마르틴
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로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트
아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 폴리사이클릭 2-아미노-디하이드로티아졸 시스템, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 이의 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 제조 방법을 기술한다. 당해 화합물은, 예를 들어, 식욕감퇴제로서 적합하다.
화학식 I
상기식에서,
각각의 라디칼은 명세서에서 언급한 바와 같다.

Description

폴리사이클릭 2-아미노-디하이드로티아졸 시스템, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도{Polycyclic 2-amino-dihydrothiazole systems, method for the production thereof and their utilization as medicament}
본 발명은 폴리사이클릭 2-아미노-디하이드로티아졸 시스템, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 이의 유도체에 관한 것이다.
식욕감퇴 효과를 갖는 티아졸리딘 유도체가 종래 기술분야에 기술되어 있다[참조: 오스트리아 특허 제365181호].
본 발명은 치료학적으로 이용가능한 식욕감퇴 효과를 나타내는 추가의 화합물을 제공하기 위한 목적을 기본으로 한다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 이의 유도체에 관한 것이다.
상기식에서,
Y는 직접 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고,
X는 CH2, CH(CH3), CH(C2H5), CH(CH3H7) 또는 CH(C6H5)이고,
R1 및 R1'은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소가 불소에 의해 치환될 수 있거나, 하나의 수소가 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 치환될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐릴, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1- 또는 2-나프닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 3회까지 치환될 수 있다), 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해 1, 2 또는 3 위치에서 치환될 수 있다) 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해 1 또는 2 위치에서 치환될 수 있다)이고,
R2는 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(C1-C6)-알킬, C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 푸릴은 각각 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다)이고,
R3은 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, N3, O-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 푸릴은 각각 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다), (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
R4는 NR6R7[여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐(여기서, 페닐 환은 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다), CO-(C1-C6)-알킬, CHO, CO-페닐, -NH2, -N=C(CH3)2, -(피롤리딘-1-일), -(피페리딘-1-일), -(모르폴린-4-일), -(피페라진-1-일) 또는 -(4-메틸피페라진-1-일)이거나, NR6R7은 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진-1-일, 4-벤질피페라진-1-일 또는 프탈이미딜과 같은 환이다]이다.
Y가 직접 결합이고,
X가 CH2이고,
R1 및 R1'가 서로 독립적으로 H, F, Cl, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소가 불소에 의해 치환될 수 있거나, 하나의 수소가 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 치환될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 치환될 수 있다), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐릴, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1- 또는 2-나프닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있다), 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해 1, 2 또는 3 위치에서 치환될 수 있다) 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해 1 또는 2 위치에서 치환될 수 있다)이고,
R2가 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(C1-C6)-알킬, C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 푸릴은 각각 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다)이고,
R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 푸릴은 각각 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다), (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
R4가 NR6R7[여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐(여기서, 페닐 환은 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다), CO-(C1-C6)-알킬, CHO, CO-페닐, -NH2, -N=C(CH3)2, -(피롤리딘-1-일), -(피페리딘-1-일), -(모르폴린-4-일), -(피페라진-1-일) 또는 -(4-메틸피페라진-1-일)이거나, NR6R7은 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진-1-일, 4-벤질피페라진-1-일 또는 프탈이미딜과 같은 환이다]인 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 이의 유도체가 바람직하다.
Y가 직접 결합이고,
X가 CH2이고,
R1 및 R1'가 서로 독립적으로 H, F, Cl, CF3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소가 불소에 의해 치환될 수 있거나, 하나의 수소가 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 치환될 수 있다), SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 치환될 수 있다), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐릴, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1- 또는 2-나프닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각 F, Cl, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬, NH2, NH(C1-C4)-알킬, N((C1-C4)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C4)-알킬 또는 CONH2에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있다), 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해 1, 2 또는 3 위치에서 치환될 수 있다) 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해 1 또는 2 위치에서 치환될 수 있다)이고,
R2가 H, (C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴(여기서, 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 푸릴은 각각 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다)이고,
R3이 H, F 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R4가 NR6R7[여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐(여기서, 페닐 환은 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다), CO-(C1-C6)-알킬, CHO, CO-페닐, -NH2, -N=C(CH3)2, -(피롤리딘-1-일), -(피페리딘-1-일), -(모르폴린-4-일), -(피페라진-1-일) 또는 -(4-메틸피페라진-1-일)이거나, NR6R7은 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진-1-일, 4-벤질피페라진-1-일 또는 프탈이미딜과 같은 환이다]인 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 라세미체, 라세미 혼합물 및 순수한 에난티오머 형태의 화학식 I의 화합물, 및 이들의 디아스테레오머 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
치환체 R1, R1', R2, R3, R4, R6 및 R7내의 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염의 수중 용해도가 이의 기재가 되는 출발 화합물과 비교하여 보다 더 높기 때문에, 약제학적으로 허용되는 염이 의약 용도에 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야만 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은, 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산의 염, 및 유기산, 예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산의 염이다. 의약 목적을 위해서는, 클로라이드를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예를 들어, 나트륨 염 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염(예를 들어, 마그네슘 염 및 칼슘 염)이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염도 또한 약제학적으로 허용되는염의 제조 또는 정제를 위한 유용한 중간체 생성물 및/또는 비-치료학적 용도, 예를 들어, 시험관내 용도를 위한 유용한 중간체 생성물로서 본 발명의 범주내에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "생리학적으로 기능성인 이의 유도체"는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 사람에게 투여할 경우에 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사물질을 (직접적으로 또는 간접적으로) 형성시킬 수 있는 에스테르를 의미한다.
생리학적으로 기능성인 이의 유도체는 또한 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함한다. 이러한 전구약물을 생체내에서 대사시켜 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 전구약물은 그 자체가 활성이거나 불활성일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 다형성 형태, 예를 들어, 비결정질 및 결정질의 다형성 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형성 형태는 본 발명의 범주내에 포함되고, 본 발명의 추가 국면이다.
이하 명세서에서 "화학식 I의 화합물(들)"로 불리는 모든 화합물은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물(들), 및 본원에 기술된 바와 같은 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능성인 이의 유도체를 의미한다.
목적하는 생물학적 효과를 달성하기에 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들어, 선택된 특정 화합물, 의도하는 용도, 투여 방식 및 환자의 임상 상태에 따라 달라진다. 1일 투여량은 일반적으로 체중 kg당 매일 0.3 내지 100mg(전형적으로 3 내지 50mg)의 범위내, 예를 들어, 3-10mg/kg/일이다. 정맥내투여량은, 예를 들어, 0.3-1.0mg/kg의 범위내이고, 이는 10-100ng/kg/분의 주입량으로서 적합하게 투여할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 주입액은, 예를 들어, ㎖당 0.1ng 내지 10mg, 전형적으로는 1ng 내지 10mg을 함유한다. 단일 투여량은, 예를 들어, 활성 성분을 1mg 내지 10g 함유할 수 있다. 이와 같이, 주사용 앰퓰은, 예를 들어, 1 내지 100mg을 함유할 수 있고, 경구 투여할 수 있는 단일 투여 제형, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제는, 예를 들어, 1.0 내지 1000mg, 전형적으로는 10 내지 600mg을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우에, 상기한 중량 데이터는 염으로부터 유도된 디하이드로티아졸륨 이온의 중량을 기초로 한다. 상기한 질환의 예방 또는 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 화합물로서 그 자체로 사용할 수 있으나, 바람직하게는 혼화가능한 담체와 배합된 약제학적 조성물 형태로 존재한다. 담체는 물론 조성물의 다른 성분과의 혼화성의 의미에서 혼화가능하며, 환자의 건강을 손상하지 않아야 한다. 담체는 고체 또는 액체이거나 둘 다일 수 있고, 바람직하게는 활성 성분을 0.05 내지 95중량% 함유할 수 있는 단일 투여 제형, 예를 들어, 정제로서 화합물과 함께 제형화된다. 추가의 약제학적 활성 물질은 또한 화학식 I의 화합물을 추가로 포함하여 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은, 성분들을 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합함을 실질적으로 포함하는 공지된 약제학적 방법 중의 한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 경구(예를 들어, 설하) 및 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 조성물이나, 각각의 개별 경우에 가장 적합한 투여 방식은 치료할 질환의 특성 및 중증도, 및 각각의 경우에 사용되는 화학식 I의 화합물의 특성에 따라 달라진다. 제피 제형 및 제피 서방성 제형도 또한 본 발명의 범주내에 포함된다. 산과 위액에 내성인 제형이 바람직하다. 적합 위액-내성인 제피는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
적합한 경구 투여용 약제학적 화합물은, 각각 화학식 I의 화합물의 특정량을 함유하는 개별 단위, 예를 들어, 캡슐제, 카세이, 향정 또는 정제; 산제 또는 입제; 수성 또는 비수성 액체 중의 용제 또는 현탁제; 또는 수중유 또는 유중수 유제로서 존재할 수 있다. 이미 언급한 바와 같이, 이들 조성물은 활성 성분 및 담체(하나 이상의 추가 성분으로 이루어질 수 있음)를 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 당해 조성물은 활성 성분을 액체 및/또는 미분 고체 담체와 균일 및 균질 혼합하고, 이어서 필요한 경우에 생성물을 성형시킴으로써 제조한다. 따라서, 예를 들어, 화합물의 분말 또는 과립을 필요한 경우에 하나 이상의 추가 성분과 함께 압축시키거나 성형시켜 정제를 제조할 수 있다. 압축 정제는, 화합물을 자유-유동 형태, 예를 들어, 필요한 경우에 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 1종(또는 그 이상)의 표면-활성/분산 제제와 혼합된 산제 또는 입제로 적합한 장치로 정제화시켜 제조할 수 있다. 성형 정제는, 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말 형태의 화합물을 적합한 장치로 성형화시켜 제조할 수 있다.
경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물을 향미 물질, 통상적으로 수크로즈, 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트와 함께 포함하는 석킹가능한(suckable) 정제, 및 불활성 염기, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세롤, 또는 수크로즈 및 아라비아 고무 중의 화합물을 포함하는 향정을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 바람직하게는, 예정된 수용체의 혈액과 바람직하게 등장성인 화학식 I의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함한다. 이들 제제는 바람직하게는 정맥내 투여하나, 피하, 근육내 또는 피내 주사에 의해 투여할 수 있다. 이들 제제는, 바람직하게는, 화합물을 물과 혼합하고, 이어서 생성된 용액을 멸균시키고, 혈액과 등장성이 되게 함으로써 제조할 수 있다. 본 발명에 따르는 주사가능한 조성물은 일반적으로 활성 화합물을 0.1 내지 5중량% 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일-투여 좌제 형태이다. 이들은, 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상의 고체 담체, 예를 들어, 카카오 버터와 혼합하고, 이어서 생성된 혼합물을 성형시켜 제조할 수 있다.
피부 상에 국소적으로 사용하기에 적합한 약제학적으로 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 사용할 수 있는 담체는 와셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 및 이들 물질 중 2종 이상의 배합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물 중 0.1 내지 15중량%, 예를 들어, 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여도 또한 가능하다. 경피용으로 적합한 약제학적 조성물은 환자의표피와 장기간 밀착 접촉에 적합한 단일 반창고 형태일 수 있다. 이러한 유형의 반창고는 적합하게는 완충되거나, 필요한 경우에 접착제에 용해되고/거나 분산되거나, 중합체에 분산된 수용액 중에 활성 성분을 함유한다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 특유의 선택으로서, 활성 성분을, 예를 들어, 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기술된 바와 같이 전기수송 또는 전리요법에 의해 방출시킬 수 있다.
또한, 본 발명은, 화학식 I의 화합물을 다음 반응식에 제시한 바와 같은 과정에 의해 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
이러한 목적을 위해, 화학식 II의 화합물을 활성화시켜 화학식 III의 화합물로 전환시킨다.
상기식에서,
R1, R1', R3, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같고,
Z는 무기산 또는 유기산의 활성화 에스테르의 잔기이다.
화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 티오우레아와 추가로 반응시켜, 화학식 I' x HZ 또는 I'의 화합물을 수득하고, 필요한 경우에 유기산 또는 무기산 H-B를 사용하여 적합한 화학식 I'의 화합물을 화학식 I' x HB의 산 부가 염으로 전환시키거나 유기산 또는 무기산을 사용하여 화학식 I' x HZ의 수득된 염을 화학식 I'의 유리 염기성 화합물로 전환시킨다.
상기식에서,
R4는 위에서 정의한 바와 같다.
적합한 무기산의 예는 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 및 브롬화수소산, 및 황산, 인산 및 설팜산이다.
언급할 수 있는 유기산의 예는 포름산, 아세트산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, L-아스코르브산, 살리실산, 이세티온산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온, 6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4(3H)-온 2,2-디옥사이드이다.
상기한 과정은 유리하게는 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 티오우레아와 1:1 내지 1:1.5의 몰비로 반응시켜 수행한다. 반응은 유리하게는 불활성 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 니트로메탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 극성 유기 용매 중에서 수행한다. 그러나, 특히 유리한 것으로 입증된 용매는 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트, 단쇄 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 및 저급 디알킬 케톤, 예를 들어, 아세톤, 2-부탄온 또는 2-헥산온이다. 또한, 언급된 반응 매질의 혼합물을 사용할 수 있고, 따라서, 언급된 용매와 자체로는 보다 덜 적합한 용매와의 혼합물, 예를 들어, 메탄올과 벤젠과의 혼합물, 에탄올과 톨루엔과의 혼합물, 메탄올과 디에틸 에테르 또는 3급-부틸 메틸 에테르와의 혼합물, 에탄올과 테트라클로로메탄과의 혼합물, 아세톤과 클로로포름, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과의 혼합물을 사용할 수도 있고, 보다 극성인 용매는 각각의 경우에 과량으로 사용하는 것이 유리하다. 반응물은 특유의 반응 매질 중에 현탁액 또는 용액으로 존재할 수 있다. 또한, 반응물은 원칙적으로, 특히 특유의 티오아미드가 저 융점을 가질 경우에, 용매의 부재하에 반응시킬 수도 있다. 반응은 단지 경미하게 발열성이고, -10 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 50℃에서 수행할 수 있다. 0 내지 40℃의 온도가 특히 바람직한 것으로 통상적으로 입증되어 있다.
반응 시간은 실질적으로 반응 온도에 따라 달라지며, 보다 높은 온도 및 보다 낮은 온도에서 각각 2분 내지 3일이다. 유리한 온도 범위에서, 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 48시간이다.
화학식 I' x HZ의 화합물은 빈번하게 반응 동안 낮은 용해도의 산 부가 염의 형태로 분리되나, 후속적으로 적합한 침전제를 가하는 것이 유리하다. 사용할 수 있는 침전제의 예에는, 특히 바람직한 것으로 입증되어 있는, 벤젠, 톨루엔, 사이클로헥산, 헵탄 또는 테트라클로로메탄과 같은 탄화수소, 특히, 에틸 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트와 같은 알킬 아세테이트, 또는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르 또는 3급-부틸 메틸 에테르와 같은 디알킬 에테르가 있다. 반응 혼합물이 반응 종결 후에도 여전히 용액일 경우에, 필요한 경우에 반응액을 농축시킨 후에 상기 침전제 중의 하나를 사용하여 화학식 I' x HZ의 염을 침전시킬 수 있다. 또한, 반응 혼합물의 용액을 교반하면서 상기 침전제 중의 하나의 용액으로 여과시키는 것이 가능하고 유리하다.
화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 티오우레아와의 반응은 실제적으로 정량적으로 일어나기 때무에, 생성된 조 생성물은 통상적으로 이미 분석적으로 순수하다. 또한, 유기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소부틸아민, 암모니아, 모르폴린, 피페리딘 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔을 첨가하여 반응 혼합물을 알칼리성으로 만들고, 조 반응 생성물을 농축시킨 후에, 예를 들어, 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 반응 혼합물을 또한 후처리할 수 있다. 이에 적합한 것으로 입증된 용출제는, 예를 들어, 에틸 아세테이트와 메탄올과의 혼합물, 디클로로메탄과 메탄올과의 혼합물, 톨루엔과 에탄올 또는 에틸 아세테이트와의 혼합물, 에틸 아세테이트와 탄화수소, 예를 들어, 헵탄과의 혼합물이다. 조 생성물을 바로 앞서 기술된 방식으로 정제할 경우에, 염기를 유기 양성자성 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올, 또는 유기 비양자성 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세톤 또는 부탄-2-온에 용해시키거나 현탁시킨 다음, 당해 혼합물에 불활성 용매, 예를 들어, 디에틸 에테르 또는 에탄올에 용해되어 있는 등몰량 이상의 무기산, 예를 들어, 염산, 또는 위에서 언급한 무기산 또는 유기산 중의 하나를 가하여, 상기 방식으로 수득된 화학식 I'의 순수한 염기로부터 화학식 I' x H-B의 산 부가 생성물을 수득할 수 있다.
화학식 I'의 화합물을 적합한 불활성 용매, 예를 들어, 아세톤, 부탄-2-온, 아세토니트릴 또는 니트로메탄으로부터 재결정화시킬 수 있다. 그러나, 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 니트로메탄, 아세토니트릴, 바람직하게는 아세톤 또는 에틸 아세테이트로부터의 재침전이 특히 유리하다.
또한, 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 티오우레아와의 반응은, 염기, 예를 들어, 트리에틸아민을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 필요한 경우에 상기 방식으로 수득된 화학식 I'의 화합물을 화학식 I' x H-B의 산 부가 생성물로 전환시킴으로써 수행할 수 있다.
Cl, Br, I, O-C(O)-(C6H4)-4-NO2, O-SO2-CH3, O-SO2-CF3, O-SO2-(C6H4)-4-CH3, O-SO2-C6H4가 화학식 II의 화합물에 있어서 활성화 에스테르 Z의 잔기로서 적합하다.
화학식 I' x HZ 및 I x HZ의 산 부가 생성물을 염기로 처리하여 화학식 I'의 화합물로 전환시킬 수 있다. 적합한 염기의 예에는 무기 수산화물, 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수사화칼륨, 수산화칼슘 또는 수산화바륨, 탄산염 또는 중탄산염, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산나트륨, 암모니아 또는 아민, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디사이클로헥실아민, 피페리딘, 모르폴린, 메틸디사이클로헥실아민이 있다.
화학식 IV의 티오우레아는 상업적으로 구입가능하거나 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
R2가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴이고, n이 0 내지 5일 수 있는 화학식 I x HZ 또는 I의 화합물은,
aa) 화학식 I' x HZ의 산 부가 염을 화학식 R2-OH(여기서, R2는 위에서 기술한 바와 같다)의 용매 중에서 -20 내지 100℃, 바람직하게는 -5 내지 50℃의 온도에서 2시간 내지 4일, 바람직하게는 4시간 내지 2일 동안 반응시키거나,
ab) 화학식 I'의 유리 염기를 화학식 R2-OH(여기서, R2는 위에서 기술한 바와 같다)의 용매 중에서 등몰의 화학양론적 양 또는 촉매량, 바람직하게는 촉매량미만의 상기한 무기산 또는 유기산과 함께 또는 산 이온 교환제의 첨가와 함께 -20 내지 100℃, 바람직하게는 -5 내지 50℃의 온도에서 2시간 내지 4일, 바람직하게는 4시간 내지 2일 동안 반응시키거나,
ac) 1 내지 5당량, 바람직하게는 1,5 내지 2당량의 화학식 R2-OH의 화합물을 첨가함으로써, aa) 및 ab)에 따르는 반응을 불활성 비양자성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 니트로메탄, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 아세톤, 부탄-2-온 또는 저급 알킬 아세테이트, 예를 들어, 에틸 아세테이트 중에서 수행하거나,
ad) 화학식 I'의 화합물을 극성 비양자성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 니트로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈 중에서 염기, 예를 들어, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, KOH 또는 탄산칼륨의 보조하에 화학식 I'의 화합물의 알콜레이트로 전환시키고, 이어서 상기 알콜레이트를 화학식 R2-W(여기서, W는 염소, 브롬, 요오드, O-C(O)-CH3, O-C(O)-CF3, O-C(O)-C6H4-4-NO2, O-SO2-CH3, O-SO2-CF3, O-SO2-C6H4-4-CH3또는 O-SO2-C6H4-4-NO2이다)의 알킬화제의 첨가와 함께 -20 내지 150℃, 바람직하게는 -15 내지 50℃에서 10분 내지 2일, 바람직하게는 20분 내지 12시간 동안 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
R2가 C(O)-(C1-C6)-알킬, C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬, C(O)-(CH2)n-페닐,C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있다)인 화학식 I x HZ 또는 화학식 I의 화합물은,
ba) 알콜 R2-OH 대신에 1 내지 2당량, 바람직하게는 1.5당량의 산 R2-OH를 사용하고, aa) 내지 ac)에 기술된 무기산 또는 유기산 촉매를 가하지 않으나, 산 양이온 교환제는 유리하게는 사용하는 것을 제외하고는 aa) 내지 ac)하에 기술된 바와 같이 진행시키거나,
bb) 화학식 I'의 화합물을 미츠노부 반응[참조: O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1]에서 화학식 R2-OH의 산과 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
bc) 화학식 R2-Cl의 카보닐 클로라이드 또는 화학식 R2-O-R2의 카복실산 무수물을 알콜 에스테르화[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Volume E5, pp. 656-715]에서 화학식 I'의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
아래에 상세히 기술된 실시예는 본 발명을 예시하는 것이지, 이를 한정하는 것은 아니다. 측정된 융점 또는 분해점(m.p.)은 보정하지 않은 것이며, 일반적으로 가열 속도에 따라 달라진다.
화학식 I의 화합물은 지질 대사에 대한 유리한 효과를 특징으로 하고, 이들은 식욕감퇴제로서 특히 적합하다. 당해 화합물은 단독으로 또는 식욕감퇴 활성 성분과 함께 사용할 수 있다. 또한, 이러한 유형의 식욕감퇴 활성 성분은, 예를들어, 로테(Rote) 리스트, 01장에 체중 감량제/식욕 억제제로 언급되어 있다. 당해 화합물은 비만증의 예방 및 특히 치료에 적합한다. 당해 화합물은 또한 제II형 당뇨병의 예방 및 특히 치료에 적합한다.
당해 화합물의 활성을 다음과 같이 시험하였다.
생물학적 시험 모델:
식욕감퇴 효과를 수컷 NMRI 마우스에서 시험한다. 급식을 24시간 동안 중단한 후, 시험 생성물을 섭식에 의해 투여한다. 당해 동물을 1마리씩 수용하고, 음료수에 자유롭게 접근할 수 있도록 하고, 생성물을 투여한지 30분 후에, 이들에게 연유를 제공한다. 연유의 소비량을 측정하고, 7시간 동안 30분마다 동물의 일반적 거동을 관찰한다. 측정된 연유 소비량을 미처리 대조 동물의 것과 비교한다.
미처리 동물과 비교한 처리 동물에 의한 누적 연유 소비량의 감소에 의해 측정된 식욕감퇴 효과
화합물/실시예화학식 I 경구 투여량[mg/kg] 동물의 수/처리 동물에 의한누적 연유 소비량N/[ml] 동물의 수/ 미처리대조 동물에 의한누적 연유 소비량N/[ml] 대조군의백분율로서누적 연유 소비량의감소율
실시예 A04 50 8/0.56 8/3.18 82
실시예 A14 50 12/0.68 12/3.87 82
실시예 A19 50 5/0.28 5/4.00 93
실시예 A31 50 5/0.42 5/4.18 90
실시예 A32 50 5/0.80 5/5.42 85
실시예 A33 50 5/0.80 5/3.12 74
실시예 A34 50 5/0.54 5/3.12 83
실시예 A36 50 5/1.54 5/5.06 70
실시예 A39 50 5/0.58 5/3.58 84
실시예 A40 50 5/0.18 5/3.52 95
실시예 A44 50 5/0.32 5/3.40 91
실시예 A46 50 5/0.88 5/4.52 81
실시예 A49 10 5/0.44 5/3.72 88
실시예 A59 10 5/0.22 5/4.02 94
실시예 A51 10 5/0.84 5/3.80 78
화학식 I의 화합물이 우수한 식욕감퇴 효과를 갖는다는 것은 표로부터 명백하다.
몇몇 실시예의 제조법이 아래에 상세히 기술되어 있으며, 다른 화학식 I의 화합물을 유사하게 수득한다:
방법 실시예 1:
2-아미노-5-니트로-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올(실시예 1의 화합물)
a) 2-브로모-6-니트로인단-1-온
5-니트로인단-1-온 7.1g(0.04mol)을 빙초산 135ml에 용해시키고, 48% 브롬화수소산 용액 1.12ml를 가한다. 이어서, 빙초산 40ml 중의 브롬 2.06ml를 실온에서 용액에 적가한 다음, 이를 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조 후에, 용매를 유기 상으로부터 진공하에 제거한다. 잔사를 칼럼 여과(실리카 겔; 디클로로메탄)에 의해 정제한다. 융점이 113℃인 2-브로모-6-니트로인단-1-온을 수득한다.
b) 2-아미노-5-니트로-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올:
2-브로모-6-니트로인단-1-온 1.28g(5mmol)을 아세톤 30ml에 용해시키고, 아세톤 10ml 중의 티오우레아 530mg을 교반하면서 가한다. 당해 용액은 초기에 청정하나, 수분 후에, 2-아미노-5-니트로-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올의 하이드로브로마이드가 결정화된다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 흡인 여과시킨 다음, 소량의 아세톤으로 세척한다. 공기 건조된 하이드로브로마이드를 메탄올 약 10ml에 용해시키고, 트리에틸아민 0.7ml를 가한 후에, 15분 동안 교반한다. 이어서, 물 50ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하다. 형성된 결정을 흡인 여과시키고, 소량의 냉수로 세척한다. 융점이 250℃를 초과하는 2-아미노-5-니트로-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올을 수득한다.
방법 실시예 2:
3a-하이드록시-2-메틸아미노-8,8a-디하이드로-3aH-인데노[1,2-d]티아졸-6-카보니트릴 하이드로브로마이드(실시예 14의 화합물):
a) 1-옥소인단-5-카보니트릴
5-브로모-1-인단온 9.5g 및 CuCN 4.93g을 디메틸포름아미드 10ml에 현탁시키고, 환류하에 4시간 동안 비등시킨다. 농축 염산 5ml 중의 염화제3철 18g의 용액을 물 30ml와 함께 냉각된 암갈색 점성 현탁액에 교반하면서 적가하고, 이어서 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 톨루엔 50ml와 함께 3회 진탕시켜 추출하고, 합한 유기 상을 2N 염산 50ml 및 2N 수산화나트륨 용액 50ml와 함께 진탕시켜 추출하고, 이어서 중성이 될 때까지 물로 세척한다. 톨루엔 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 잔사를 n-헵탄으로부터 재결정화시킨다. 융점이 123 내지 125℃인 1-옥소인단-5-카보니트릴을 수득한다.
b) 2-브로모-1-옥소인단-5-카보니트릴:
1-옥소인단-5-카보니트릴 3.93g을 빙초산 40ml에 용해시키고, 브롬화수소산(물 중의 48% 농도) 0.1ml를 가한 후, 아세트산 8ml 중의 브롬 1.34ml의 용액을 실온에서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고, 이어서 혼합물에 얼음 20g과 물 40g과의 혼합물을 가하고, 아황산나트륨 0.5g을 가하고, 혼합물을 각각 디클로로메탄 50ml와 함께 2회 진탕시켜 추출한다. 유기 상을 물 50ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 톨루엔/에틸 아세테이트 25/1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 융점이 115 내지 118℃인 2-브로모-1-옥소인단-5-카보니트릴을 수득한다.
c) 3a-하이드록시-2-메틸아미노-8,8a-디하이드로-3aH-인데노[1,2-d]티아졸-6-카보니트릴 하이드로브로마이드:
2-브로모-1-옥소인단-5-카보니트릴 236mg을 아세톤 10ml에 용해시키고, N-메틸티오우레아 135mg을 0℃에서 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 및 빙욕 온도에서 90분 동안 교반한다. 침전물을 흡인 여과시키고, 아세톤으로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 융점이 287 내지 288℃인 3a-하이드록시-2-메틸아미노-8,8a-디하이드로-3aH-인데노[1,2-d]티아졸-6-카보니트릴을 수득한다.
방법 실시예 3:
2-아미노-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드(실시예 32의 화합물):
a) 6-(4-트리플루오로메틸페닐)인단-1-온:
6-브로모인단-1-온 6.33g을 무수 톨루엔 100ml, 무수 에탄올 20ml 및 물 20ml와의 혼합물 중의 4-트리플루오로메틸벤젠보론산 5.7g 및 탄산나트륨 6.36g과 함께 현탁시키고, 팔라듐(II) 아세테이트 338mg 및 트리페닐포스핀 787mg을 첨가한 후에, 4시간 동안 아르곤하에 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에탄올 함유물을 진공하에 제거하고, 잔사를 0.5N 수산화나트륨 40ml와 함께 10분 동안 교반하고, 정화 층을 통해 흡인 여과시킨다. 생성된 용액을 물 50ml로 3회 및 포화 염수 50ml로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 디클로로메탄/헵탄 3/1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 6-(4-트리플루오로메틸페닐)인단-1-온을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
b) 2-브로모-6-(4-트리플루오로메틸페닐)인단-1-온:
방법 실시예 2b에 기술된 바와 같이 브롬화를 수행하여, 융점이 105℃인 2-브로모-6-(4-트리플루오로메틸페닐)인단-1-온을 수득한다.
c) 2-아미노-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드:
2-브로모-6-(4-트리플루오로메틸페닐)인단-1-온 1.06g을 티오우레아 266mg과 함께 무수 아세톤 10ml에 용해시키고, 빙욕 온도에서 4시간 동안 교반한다. 침전물을 흡인 여과시키고, 아세톤으로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 융점이 228 내지 230℃인 2-아미노-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올의 하이드로브로마이드를 수득한다.
방법 실시예 4:
2-아미노-6-클로로-8a-메틸-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드(실시예 38의 화합물):
5-클로로인단-1-온 20g을 무수 톨루엔 600ml에 용해시키고, N,N-디메틸하이드라진 27.4ml 및 p-톨루엔설폰산 1g을 가한 후에, 워터 트랩(water trap)을 사용하여 4시간 동안 비등시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액 및 이어서 물로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄 1/2를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. N'-(5-클로로인단-1-일리덴)-N,N-디메틸하이드라진을 오일로서 수득한다.
THF/헵탄/에틸벤젠 중의 리튬 디이소프로필아미드의 2M 용액 33.1ml를 아르곤하에 무수 테트라하이드로푸란(THF) 300ml에 적가한다. -70℃에서, 무수 THF 100ml에 용해된 N'-(5-클로로인단-1-일리덴)-N,N'-디메틸하이드라진 12g을 상기 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 및 -40℃에서 추가의 3시간 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드 3.882ml를 적가하고, 혼합물을 추가로 밤새 교반한다. 물 200ml를 실온으로 가온한 반응 혼합물에 적가하고, THF를 진공하에 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 활성탄으로 처리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트/헵탄 1/2를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. N'-(5-클로로-2-메틸인단-1-일리덴)-N,N-디메틸하이드라진을 오일로서 수득한다.
N'-(5-클로로-2-메틸인단-1-일리덴)-N,N-디메틸하이드라진 5.5g을 2N 황산100ml에 유화시키고, 환류하에 4시간 동안 비등시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 조심스럽게 추출하고, 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 수회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 건조시키고, 에틸 아세테이트/헵탄 1/5를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 5-클로로-2-메틸인단-1온을 오일로서 수득한다.
5-클로로-2-메틸인단-1-온의 브롬화를 방법 실시예 2b)에 기술된 바와 같이 수행하여, 2-브로모-5-클로로-2-메틸인단-1-온을 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
2-브로모-5-클로로-2-메틸인단-1-온 1.5g을 티오우레아 460mg과 함께 트리아세톤 50ml에 용해시키고, 환류하에 8시간 동안 비등시킨다. 침전물을 흡인 여과시키고, 아세톤으로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 229℃에서 분해 용해하는 2-아미노-6-클로로-8a-메틸-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드를 수득한다.
방법 실시예 5:
6-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시)-2-메틸아미노-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로클로라이드(실시예 39의 화합물):
a) 6-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시)-2-메틸아미노-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드:
2-브로모-5-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시)인단-1-온 1.7g을 에틸 아세테이트 30ml 속에서 N-메틸티오우레아 0.31g과 반응시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하여, 표제 화합물을 무색 결정질 침전물로서 수득한다. 융점: 280 내지 282℃(분해).
b) 6-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시)-2-메틸아미노-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올:
6-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시)-2-메틸아미노-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드 0.9g을 에탄올 30ml 속에서 트리에틸아민 0.72g으로 처리하여, 표제 화합물을 수득한다. 밤새 정치시킨 후, 결정질 침전물을 여과시키고, 물로 수회 세척한다.
무색 결정, 융점: 178 내지 180℃.
c) 6-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시)-2-메틸아미노-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로클로라이드:
기체 염화수소의 에테르성 용액을 에틸 아세테이트 20ml 중의 6-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시)-2-메틸아미노-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 0.6g의 용액에 가하여, 표제 화합물을 수득한다. 혼합물을 실온에서약 1일 동안 교반하고, 무색 결정질 침전물을 여과시킨다. 융점: 238 내지 240℃.
방법 실시예 6:
2-아미노-6-클로로-8a-플루오로-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올(실시예 43의 화합물)
a) 5-클로로-2-플루오로인단-1-온:
n-헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6mol 용액 25ml를 무수 테트라하이드로푸란 60ml 중의 디이소프로필아민 5.24ml의 용액에 -50℃ 미만의 온도에서 서서히 적가하고, 이어서 혼합물을 -50℃에서 추가의 10분 동안 교반한다. 이어서, 무수 테트라하이드로푸란 60ml 중의 5-클로로인단-1-온 6.33g의 용액을 서서히 가하고, 혼합물을 -50℃에서 추가의 20분 동안 교반한다. 마지막으로, 무수 테트라하이드로푸란 60ml에 용해된 디페닐-N-플루오로설프이미드 11.4g을 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 0℃로 승온하고, 포화 중탄산나트륨 용액 120ml를 적가하고, 테트라하이드로푸란을 진공하에 증류시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 150ml와 함께 2회 진탕시켜 추출한다. 유기 상을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 디이소프로필 에테르/n-헵탄 1/1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제한다. 융점이 102 내지 104℃인 5-클로로-2,2-디플루오로인단-1-올을 5-클로로-2-플루오로인단-1-온과 함께 수득한다.
b) 5-클로로-2-브로모-2-플루오로인단-1-온:
5-클로로-2-플루오로인단-1-온의 브롬화를 방법 실시예 2b)에 기술된 바와 같이 수행하여, 융점이 104 내지 105℃인 5-클로로-2-브로모-2-플루오로인단-1-온을 수득한다.
c) 2-아미노-6-클로로-8a-플루오로-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올:
5-클로로-2-브로모-2-플루오로인단-1-온 263mg 및 티오우레아 152mg을 무수 디메틸 설폭사이드 2.5ml에 용해시키고, 50℃에서 8시간 동안 교반한다. 과량의 트리에틸아민을 반응 혼합물에 가한 다음, 이를 진공하에 농축시킨다. 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피시켜 정제한다. 융점이 159℃인 2-아미노-6-클로로-8a-플루오로-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올을 수득한다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 이의 유도체.
    화학식 I
    상기식에서,
    Y는 직접 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고,
    X는 CH2, CH(CH3), CH(C2H5), CH(CH3H7) 또는 CH(C6H5)이고,
    R1 및 R1'은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소가 불소에 의해 치환될 수 있거나, 하나의 수소가 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 치환될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐릴, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1- 또는 2-나프닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 3회까지 치환될 수 있다), 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해 1, 2 또는 3 위치에서 치환될 수 있다) 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해 1 또는 2 위치에서 치환될 수 있다)이고,
    R2는 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(C1-C6)-알킬, C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 푸릴은 각각 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다)이고,
    R3은 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, N3, O-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 푸릴은 각각 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다), (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
    R4는 NR6R7[여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐(여기서, 페닐 환은 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다), CO-(C1-C6)-알킬, CHO, CO-페닐, -NH2, -N=C(CH3)2, -(피롤리딘-1-일), -(피페리딘-1-일), -(모르폴린-4-일), -(피페라진-1-일) 또는 -(4-메틸피페라진-1-일)이거나, NR6R7은 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진-1-일, 4-벤질피페라진-1-일 또는 프탈이미딜과 같은 환이다]이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y가 직접 결합이고,
    X가 CH2이고,
    R1 및 R1'가 서로 독립적으로 H, F, Cl, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소가 불소에 의해 치환될 수 있거나, 하나의 수소가 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 치환될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 치환될 수 있다), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐릴, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1- 또는 2-나프닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있다), 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해 1, 2 또는 3 위치에서 치환될 수 있다) 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해 1 또는 2 위치에서 치환될 수 있다)이고,
    R2가 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(C1-C6)-알킬, C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 푸릴은 각각 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다)이고,
    R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 푸릴은 각각 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다), (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
    R4가 NR6R7[여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐(여기서, 페닐 환은 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다), CO-(C1-C6)-알킬, CHO, CO-페닐, -NH2, -N=C(CH3)2, -(피롤리딘-1-일), -(피페리딘-1-일), -(모르폴린-4-일), -(피페라진-1-일) 또는 -(4-메틸피페라진-1-일)이거나, NR6R7은 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진-1-일, 4-벤질피페라진-1-일 또는 프탈이미딜과 같은 환이다]인 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 이의 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Y가 직접 결합이고,
    X가 CH2이고,
    R1 및 R1'가 서로 독립적으로 H, F, Cl, CF3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼내의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소가 불소에 의해 치환될 수 있거나, 하나의 수소가 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 치환될 수 있다), SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 치환될 수 있다), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐릴, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1- 또는 2-나프닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각 F, Cl, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬, NH2, NH(C1-C4)-알킬, N((C1-C4)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C4)-알킬 또는 CONH2에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있다), 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해 1, 2 또는 3 위치에서 치환될 수 있다) 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해 1 또는 2 위치에서 치환될 수 있다)이고,
    R2가 H, (C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴(여기서, 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 푸릴은 각각 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다)이고,
    R3이 H, F 또는 (C1-C4)-알킬이고,
    R4가 NR6R7[여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐(여기서, 페닐 환은 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다), CO-(C1-C6)-알킬, CHO, CO-페닐, -NH2, -N=C(CH3)2, -(피롤리딘-1-일), -(피페리딘-1-일), -(모르폴린-4-일), -(피페라진-1-일) 또는 -(4-메틸피페라진-1-일)이거나, NR6R7은 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진-1-일, 4-벤질피페라진-1-일 또는 프탈이미딜과 같은 환이다]인 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 식욕감퇴 활성 성분을 포함하는 약제.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 비만증의 예방 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 제II형 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 비만증의 예방 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한, 하나 이상의 식욕감퇴 활성 성분과 배합된 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 제II형 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한, 하나 이상의 식욕감퇴 활성 성분과 배합된 화합물.
  10. 활성 성분을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하고, 당해 혼합물을 투여하기에 적합한 형태로 전환시킴을 포함하여, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화합물 하나 이상을 포함하는 약제를 제조하는 방법.
  11. 비만증의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화합물의 용도.
  12. 제II형 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화합물의 용도.
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