ES2246224T3 - Sistemas policiclicos de 2-amino-dihidrotiazol, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos. - Google Patents

Sistemas policiclicos de 2-amino-dihidrotiazol, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos.

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ES2246224T3
ES2246224T3 ES00907504T ES00907504T ES2246224T3 ES 2246224 T3 ES2246224 T3 ES 2246224T3 ES 00907504 T ES00907504 T ES 00907504T ES 00907504 T ES00907504 T ES 00907504T ES 2246224 T3 ES2246224 T3 ES 2246224T3
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ES
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Gerhard Jahne
Karl Geisen
Hans Jochen Lang
Martin Bickel
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Abstract

Compuestos de la **fórmula**, en donde Y significa un enlace directo, -CH2-, -CH2-CH2-; X significa CH2, CH(CH3), CH(C2H5), CH(C3H7), CH(C6H5); R1, R1'', independientemente uno de otro, significan H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2, CONH-alquilo (C1-C6), CON[alquilo (C1-C6)]2, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 o N(COOCH2Ph)2; SO2-NH2, SO2NH-alquilo (C1-C6), SO2N[alquilo (C1- C6)]2, S-alquilo (C1-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-alquilo (C1-C6), SO-(CH2)n-fenilo, SO2-alquilo (C1-C6), SO2- (CH2)n-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6 y pudiendo estar sustituido el radical fenilo, hasta dos veces, con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) o NH2; NH2, NH-alquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, NH-acilo (C1-C7), fenilo, bifenililo, O-(CH2)n-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo ó 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar sustituidos los anillos de fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo, en cada caso una a 3 veces, con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1- C6), NH2, NH-alquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, SO2- CH3, COOH, COO-alquilo (C1-C6) o CONH2; 1, 2, 3-triazol-5-ilo, pudiendo estar sustituido el anillo de triazol, en la posición 1, 2 ó 3, con metilo o bencilo; tetrazol-5-ilo, pudiendo estar sustituido el anillo de tetrazol en la posición 1 ó 2 con metilo o bencilo.

Description

Sistemas policíclicos de 2-amino-dihidrotiazol, procedimiento para su preparación y su empleo como medicamentos.
La invención se refiere a sistemas policíclicos de 2-amino-dihidrotiazol, así como a sus sales fisiológicamente compatibles y derivados fisiológicamente funcionales.
En el estado de la técnica ya se han descrito derivados de tiazolidina con efecto anoréxico (patente austriaca nº 365181).
La invención se proponía poner a disposición otros compuestos que desplieguen un efecto anoréxico terapéuticamente aprovechable.
Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
1
en donde
Y
significa un enlace directo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-;
X
significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7}), CH(C_{6}H_{5});
R1, R1', independientemente uno de otro, significan H, F,
\quad
Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, O-CH_{2}-Ph, NH_{2}, NH-CO-CH_{3} o N(COOCH_{2}Ph)_{2};
\quad
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6 y pudiendo estar sustituido el radical fenilo, hasta dos veces, con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) o NH_{2}; NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenililo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo ó 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar sustituidos los anillos de fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo, en cada caso una a 3 veces, con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o CONH_{2};
\quad
1,2,3-triazol-5-ilo, pudiendo estar sustituido el anillo de triazol, en la posición 1, 2 ó 3, con metilo o bencilo;
\quad
tetrazol-5-ilo, pudiendo estar sustituido el anillo de tetrazol en la posición 1 ó 2 con metilo o bencilo;
R2
significa H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0 - 5, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo puede estar sustituido, en cada caso hasta dos veces, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH u O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3
significa H, alquilo (C_{1}-C_{6}), F, CN, N_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0 - 5, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo puede estar sustituido, en cada caso hasta dos veces, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH u O-alquilo (C_{1}-C_{6}), significa alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), C(O)OCH_{3}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, C(O)OH, C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3}, C(O)N(CH_{3})_{2}, OC(O)CH_{3};
R4
significa NR6R7;
\quad
R6 y R7, independientemente uno de otro, significan H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo, hasta dos veces, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH u O-alquilo (C_{1}-C_{6}); CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CHO, CO-fenilo, -NH_{2}, -N=C(CH_{3})_{2}, -(pirrolidin-1-ilo), -(piperidin-1-ilo), -(morfolin-4-ilo), -(piperazin-1-ilo), -(piperazin-4-metil-1-ilo),
\quad
o
\quad
NR6R7 representa un anillo tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, N-4-metil-piperazin-1-ilo, N-4-bencil-piperazin-1-ilo, ftalimidilo;
así como sus sales fisiológicamente tolerables.
Se prefieren compuestos de la fórmula I, en donde
Y
significa un enlace directo;
X
significa CH_{2};
R1, R1', independientemente uno de otro, significan H, F, Cl, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH,
\quad
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, O-CH_{2}-Ph, NH_{2}, NH-CO-CH_{3} o N(COOCH_{2}Ph)_{2};
\quad
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6 y pudiendo estar sustituido el radical fenilo con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) o NH_{2}; NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenililo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo ó 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar sustituidos los anillos de fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo, en cada caso una a 2 veces, con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o CONH_{2};
\quad
1,2,3-triazol-5-ilo, pudiendo estar sustituido el anillo de triazol, en la posición 1, 2 ó 3, con metilo o bencilo;
\quad
tetrazol-5-ilo, pudiendo estar sustituido el anillo de tetrazol, en la posición 1 ó 2, con metilo o bencilo;
R2
significa H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0 - 5, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo puede estar sustituido, en cada caso hasta dos veces, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH u O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3
significa H, alquilo (C_{1}-C_{6}), F, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0 - 5, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo puede estar sustituido, en cada caso hasta dos veces, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH u O-alquilo (C_{1}-C_{6}), significa alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), C(O)OCH_{3}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, C(O)OH, C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3}, C(O)N(CH_{3})_{2}, OC(O)CH_{3};
R4
significa NR6R7;
\quad
R6 y R7, independientemente uno de otro, significan H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo, hasta dos veces, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH u O-alquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CHO, CO-fenilo, -NH_{2}, -N=C(CH_{3})_{2}, -(pirrolidin-1-ilo), -(piperidin-1-ilo), -(morfolin-4--ilo), -(piperazin-1-ilo), -(piperazin-4-metil-1-ilo),
\quad
o
\quad
NR6R7 representa un anillo tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, N-4-metil-piperazin-1-ilo, N-4-bencil-piperazin-1-ilo, ftalimidilo;
así como sus sales fisiológicamente tolerables.
Se prefieren particularmente compuestos de la fórmula I, en donde
Y
significa un enlace directo;
X
significa CH_{2};
R1, R1', independientemente uno de otro, significan H, F, Cl, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH,
\quad
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, O-CH_{2}-Ph, NH_{2}, NH-CO-CH_{3} o N(COOCH_{2}Ph)_{2};
\quad
SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 3 y pudiendo estar sustituido el radical fenilo con F, Cl, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) o NH_{2};
\quad
NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenililo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo ó 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar sustituidos los anillos de fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo, en cada caso una a 2 veces, con F, Cl, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{4}) o CONH_{2};
\quad
1,2,3-triazol-5-ilo, pudiendo estar sustituido el anillo de triazol, en la posición 1, 2 ó 3, con metilo o bencilo;
\quad
tetrazol-5-ilo, pudiendo estar sustituido el anillo de tetrazol, en la posición 1 ó 2, con metilo o bencilo;
R2
significa H, alquilo (C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo puede estar sustituido, en cada caso hasta dos veces, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH u O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3
significa H, F; alquilo (C_{1}-C_{4});
R4
significa NR6R7;
\quad
R6 y R7, independientemente uno de otro, significan H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo, hasta dos veces, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH u O-alquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CHO, CO-fenilo, -NH_{2}, -N=C(CH_{3})_{2}, -(pirrolidin-1-ilo), -(piperidin-1-ilo), -(morfolin-4-ilo), -(piperazin-1-ilo), -(4-metilpiperazin-1-ilo),
\quad
o
\quad
NR6R7 representa un anillo tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina,N-4-metil-piperazin-1-ilo, N-4-bencil-piperazin-1-ilo, ftalimidilo;
así como sus sales fisiológicamente tolerables.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, así como a sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos.
Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo en los sustituyentes R1, R1', R2, R3, R4, R6 y R7 pueden ser tanto de cadena lineal como ramificados.
Sales farmacéuticamente compatibles son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas en virtud de su elevada solubilidad en agua con respecto a los compuestos de partida o de base. Estas sales deben presentar un anión o catión farmacéuticamente compatible. Sales por adición de ácidos farmacéuticamente compatibles adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, así como de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Para fines médicos se utiliza de manera particularmente preferida el cloruro. Sales básicas farmacéuticamente compatibles adecuadas son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio).
Sales con un anión no farmacéuticamente compatible pertenecen asimismo al marco de la invención como útiles productos intermedios para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente compatibles y/o para el empleo en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo aplicaciones in vitro.
La expresión "derivado fisiológicamente funcional" utilizado en esta memoria designa a todo derivado fisiológicamente compatible de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención, por ejemplo un éster que, en el caso de ser administrado a un mamífero tal como, por ejemplo, el ser humano, está en condiciones de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o un metabolito activo del mismo.
A los derivados fisiológicamente funcionales pertenecen también profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. Profármacos de este tipo pueden metabolizarse in vivo para dar un compuesto de acuerdo con la invención. Estos profármacos pueden ser activos por sí mismos o no serlo.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden presentarse en diferentes formas polimorfas, por ejemplo como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de acuerdo con la invención pertenecen al marco de la invención y son otro aspecto de la invención.
En lo que sigue, todas las indicaciones a "compuesto o compuestos conformes a la fórmula (I)" se refieren a compuesto o compuestos de la fórmula (I) tal como se han descrito precedentemente, así como a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales tal como se describen en esta memoria.
La cantidad de un compuesto conforme a la fórmula (I) que es necesaria para alcanzar el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, de la utilidad pretendida, del tipo de administración y del estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria se encuentra en un intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede encontrarse, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg que, de manera adecuada, puede administrarse como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Soluciones para infusión adecuadas para estos fines pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del principio activo. Por consiguiente, ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y formulaciones de dosis individual administrables por vía oral tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. En el caso de sales farmacéuticamente compatibles, los datos en peso antes mencionados se refieren al peso del ion dihidrotiazolio derivado de la sal. Para la profilaxis o terapia de los estados antes mencionados, los compuestos conformes a la fórmula (I) se pueden utilizar por sí mismos como compuesto, pero preferiblemente se presentan con un soporte compatible en forma de una composición farmacéutica. El soporte debe ser, naturalmente, compatible, en el sentido de que es compatible con los otros componentes de la composición y no es perjudicial para la salud del paciente. El soporte puede ser un sólido o un líquido o ambos, y se formula preferiblemente con el compuesto como dosis individual, por ejemplo como comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del principio activo. Otras sustancias farmacéuticamente activas pueden estar asimismo presentes, incluidos otros compuestos conformes a la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas conformes a la invención pueden prepararse según uno de los métodos farmacéuticos conocidos que, en esencia, consisten en mezclar los componentes con sustancias de soporte y/o coadyuvantes farmacológicamente compatibles.
Composiciones farmacéuticas conformes a la invención son aquellas que son adecuadas para la administración por vía oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), si bien el modo de administración más adecuado depende en cada caso particular del tipo y gravedad del estado a tratar y del tipo del compuesto conforme a la fórmula (I) utilizado en cada caso. También pertenecen al marco de la invención formulaciones en forma de gragea y formulaciones de liberación retardada en forma de gragea. Se prefieren formulaciones resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Revestimientos resistentes a los jugos gástricos adecuados abarcan acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico.
Compuestos farmacéuticos adecuados para la administración oral pueden presentarse en unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, cápsulas amiláceas (sellos), comprimidos para disolver en la boca o comprimidos que contienen en cada caso una cantidad determinada del compuesto conforme a la fórmula (I); en forma de polvos o granu-
lados; en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Como ya se ha mencionado, estas composiciones pueden prepararse según cualquier método farmacéutico adecuado que abarca una etapa en la que se ponen en contacto el principio activo y el soporte (que puede consistir en uno o en varios componentes adicionales). En general, las composiciones se preparan mediante mezcladura uniforme y homogénea del principio activo con un soporte líquido y/o sólido finamente distribuido, tras lo cual, en caso necesario, se conforma el producto. Así, por ejemplo, un comprimido se puede preparar prensando o conformando un polvo o granulado del compuesto, eventualmente con uno o varios componentes adicionales. Comprimidos pueden prepararse en una máquina adecuada mediante compresión del compuesto en forma libremente fluyente tal como, por ejemplo, un polvo o granulado, eventualmente mezclado con un aglutinante, agente deslizante, diluyente inerte y/o uno (varios) agentes tensioactivos/dispersantes. Comprimidos conformados pueden prepararse en una máquina adecuada mediante conformación del compuesto en forma de polvo, humectado con un diluyente líquido inerte.
Composiciones farmacéuticas que son adecuadas para una administración por vía peroral (sublingual) abarcan comprimidos para disolver en la boca que contienen un compuesto conforme a la fórmula (I) con una sustancia saboreante, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que encierran al compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía parenteral abarcan, preferiblemente, preparados acuosos estériles de un compuesto conforme a la fórmula (I) que son preferiblemente isotónicos con la sangre del receptor previsto. Estos preparados se administran de manera preferida por vía intravenosa, si bien la administración también se puede efectuar por vía subcutánea, intramuscular o intradermal en forma de inyección. Estos preparados pueden producirse, preferiblemente, mezclando el compuesto con agua y haciendo estéril a la solución obtenida e isotónica con la sangre. Composiciones inyectables conformes a la invención contienen, en general, de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía rectal se encuentran preferiblemente en forma de supositorios de dosis individual. Estos se pueden preparar mezclando un compuesto conforme a la fórmula (I) con uno o varios soportes sólidos habituales, por ejemplo manteca de cacao, y conformando la mezcla resultante.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la aplicación por vía tópica sobre la piel se encuentran preferiblemente en forma de pomada, crema, loción, pasta, esprai, aerosol o aceite. Como soportes se pueden utilizar vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El principio activo se encu-
entra presente, en general, en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%.
También es posible una administración por vía transdermal. Composiciones farmacéuticas adecuadas para administraciones por vía transdermal pueden presentarse en forma de emplastos individuales que son adecuados para un contacto estrecho a largo plazo con la epidermis del paciente. Emplastos de este tipo contienen, de manera adecuada, el principio activo en una solución acuosa eventualmente tamponada, disueltos y/o dispersados en un adhesivo o dispersados en un polímero. Una concentración del principio activo adecuada asciende a aproximadamente 1% a 35%, de preferencia a aproximadamente 3% a 15%. Como una posibilidad particular, el principio activo puede liberarse por electrotransporte o iontoforesis tal como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Es objeto de la invención, además, un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I, caracterizado porque los compuestos de la fórmula I se obtienen de forma que se procede conforme al siguiente esquema de reacción:
2
Para ello, se activan compuestos de la fórmula general II,
Formula II
3
en donde R1, R1', R3 y X e Y poseen los significados indicados, y se transforman en un compuesto de la fórmula III, en donde Z representa el radical de un éster activado de un ácido inorgánico u orgánico.
Los compuestos de la fórmula III se hacen reaccionar ulteriormente con tioureas de la fórmula IV
4
en donde R4 posee el significado indicado, para dar compuestos de la fórmula I'x HZ o bien I', transformándose eventual-mente los compuestos de la fórmula general I' con ácidos orgánicos o inorgánicos H-B en sus sales por adición de ácidos de la fórmula I'x HB, o sales obtenidas de la fórmula I' x HZ pueden transformarse, con bases orgánicas o inorgánicas, en los compuestos de la fórmula I' de carácter básico libres.
Como ácidos inorgánicos entran en consideración, por ejemplo: hidrácidos halogenados tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, así como ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido amidosulfónico.
Como ácidos orgánicos se pueden mencionar, por ejemplo: ácido fórmico, ácido acético, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido L-ascórbico, ácido salicílico, ácido isetiónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, 1,2-bencisotiazol-3(2H)-ona, 6-metil-1,2,3-oxatiazin-4(3H)-ona-2,2-dióxido.
El modo de proceder antes descrito se realiza ventajosamente haciendo reaccionar los compuestos III con las tioureas IV en una relación molar de 1:1 a 1:1,5. La reacción se lleva a cabo ventajosamente en un disolvente inerte, por ejemplo en disolventes orgánicos polares tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, nitrometano o etilenglicoldimetiléter. Sin embargo, como disolventes particularmente ventajosos se manifiestan éster metílico de ácido acético y éster etílico de ácido acético, alcoholes de cadena corta tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, así como dialquilcetonas inferiores tales como, por ejemplo, acetona, butan-2-ona o hexan-2-ona. También se pueden emplear mezclas de los medios de reacción indicados; así como, también, se pueden utilizar mezclas de los disolventes indicados con solventes que, por sí solos, son menos adecuados tales como, por ejemplo, mezclas a base de metanol con benceno, etanol con tolueno, metanol con dietiléter o con terc-butilmetiléter, etanol con tetraclorometano, acetona con cloroformo, diclorometano ó 1,2-dicloroetano, debiendo utilizarse el disolvente polar en cada caso convenientemente en exceso. Los participantes en la reacción pueden presentarse suspendidos o disueltos en el respectivo medio de reacción. Básicamente, los participantes en la reacción pueden hacerse reaccionar también sin disolventes, en particular cuando la respectiva tioamida tenga un punto de fusión lo más bajo posible. La reacción discurre sólo de modo poco exotérmico y puede llevarse a cabo entre -10ºC y 150ºC, preferiblemente entre 20ºC y 50ºC. Por norma general, se manifestó como particularmente favorable un intervalo de temperaturas entre 0ºC y 40ºC.
La duración de la reacción depende ampliamente de la temperatura de reacción y oscila entre 2 minutos y 3 días a temperaturas elevadas o bajas. En el intervalo de temperaturas favorable, la duración de la reacción oscila, en general, entre 5 minutos y 48 horas.
A menudo, los compuestos I' x HZ se separan de forma difícilmente soluble en forma de sus sales por adición de ácidos en el transcurso de la reacción y, convenientemente, con posterioridad se añade todavía un agente de precipitación adecuado. Como tal se utilizan, por ejemplo, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano o heptano o tetra-clorometano; en particular, se manifestaron como particularmente adecuados ésteres alquílicos de ácido acético tales como éster etílico de ácido acético o éster n-butílico de ácido acético, o dialquiléteres tales como dietiléter, diisopropiléter, di-n-butiléter o terc-butilmetiléter. Si la mezcla de reacción permanece en solución al final de la reacción, entonces las sales de los compuestos I' x HZ se pueden precipitar, eventualmente después de la concentración de la solución de reacción, con uno de los agentes de precipitación mencionados. Además, la solución de la mezcla de reacción también se puede incorporar ventajosamente por filtración, con agitación, en la solución de uno de los agentes de precipitación mencionados. Dado que la reacción de los compuestos III con las tioureas IV discurre de forma prácticamente cuantitativa, los productos brutos obtenidos son ya en la mayoría de los casos analíticamente puros. La elaboración de la mezcla de reacción también se puede llevar a cabo de manera que la mezcla de reacción se alcalinice bajo la adición de una base orgánica tal como, por ejemplo, trietilamina o diisobutilamina o amoníaco o morfolina o pipe-ridina ó 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y el producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía después de la concentración, por ejemplo a través de una columna de gel de sílice. Como medios de elución adecuados se manifiestan para ello, por ejemplo, mezclas de éster etílico de ácido acético con metanol, mezclas de diclorometano con metanol, mezclas de tolueno con metanol o éster etílico de ácido acético, o mezclas de éster etílico de ácido acético con hidrocarburos tal como heptano. Si la purificación del producto bruto se efectúa de la manera descrita en último lugar, a partir de la base pura de la fórmula I', así obtenida, se puede obtener un producto de adición de ácidos de la fórmula I' x H-B, de manera que la base se disuelve o suspende en un disolvente prótico orgánico tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol o en un disolvente orgánico aprótico tal como éster etílico de ácido acético, dietiléter, diisopropiléter, terc-butilmetiléter, dioxano, tetrahidro-furano, acetona o butan-2-ona, y esta mezcla se combina, a continuación, con una cantidad al menos equimolar de un ácido inorgánico tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, disuelto en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, dietiléter o etanol, o de otro de los ácidos inorgánicos u orgánicos arriba mencionados.
Los compuestos de la fórmula I' se pueden recristalizar en un disolvente inerte adecuado tal como, por ejemplo, acetona, butan-2-ona, acetonitrilo, nitrometano. Sin embargo, es particularmente ventajosa la reprecipitación en un disolvente tal como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, nitrometano, acetonitrilo, preferiblemente acetona o éster etílico de ácido acético.
La reacción de los compuestos de la fórmula general III con las tioureas de la fórmula IV también se puede llevar a cabo de manera que a la mezcla de reacción se agrega una cantidad al menos equimolar de una base tal como, por ejemplo, trietilamina, y los compuestos I', así obtenidos, se transforman a continuación eventualmente en sus productos de adición de ácidos I' x H-B.
En los compuestos de la fórmula III entran en consideración como radical de un éster Z activado, por ejemplo: Cl, Br, I, O-C(O)-(C_{6}H_{4})-4-NO_{2}, O-SO_{2}-CH_{3}, O-SO_{2}-CF_{3}, O-SO_{2}-(C_{6}H_{4})-4-CH_{3}, O-SO_{2}-C_{6}H_{4}.
Los productos de adición de ácidos I' x HZ y I x HZ pueden hacerse reaccionar mediante tratamiento con bases para dar los compuestos de las fórmulas generales I' y I. Como bases entran en consideración, por ejemplo, soluciones de hidróxidos inorgánicos tales como hidróxido de litio, sodio, potasio, calcio o bario, carbonatos o hidrógeno-carbonatos tales como carbonato de sodio o potasio, hidrógeno-carbonato de sodio o potasio, amoníaco y aminas tales como trietilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, piperidina, morfolina, metildiciclohexilamina.
Las tioureas de la fórmula general IV se pueden adquirir en el comercio o se pueden preparar según métodos conocidos por la bibliografía.
Los compuestos de la fórmula general I x HZ o I, en donde R2 es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, y en donde n puede ser 0 - 5, se pueden obtener
aa)
haciendo reaccionar las sales por adición de ácidos de la fórmula I' x HZ en un disolvente de la fórmula R2-OH, teniendo R2 el significado antes descrito, a una temperatura de -20ºC a 100ºC, preferiblemente a -5ºC a 50ºC, durante 2 horas a 4 días, preferiblemente durante 4 horas a 2 días,
o
ab)
haciendo reaccionar las bases libres de la fórmula I' en un disolvente de la fórmula R2-OH, teniendo R2 el significado antes descrito, con cantidades equimolares, en defecto o catalíticas, preferiblemente catalíticas de un ácido inorgánico u orgánico, tal como se describen arriba, o bajo la adición de un intercambiador de iones de carácter ácido, a una temperatura de -20ºC a 100ºC, preferiblemente a -5ºC a 50ºC, durante 2 horas a 4 días, preferiblemente durante 4 horas a 2 días,
o
ac)
llevando a cabo las reacciones según aa) y ab) en un disolvente aprótico inerte tal como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, heptano, benceno, tolueno, acetonitrilo, nitrometano, dioxano, tetrahidrofurano, etilenglicoldimetiléter, dietiléter, diisopropiléter, terc-butilmetiléter, acetona, butan-2-ona o éster alquílico inferior de ácido acético tal como, por ejemplo, éster etílico de ácido acético, mediante la adición de 1 a 5, preferiblemente 1,5-2 equivalentes de un compuesto de la fórmula R2-OH,
o
ad)
transformando compuestos de la fórmula I' en un disolvente polar aprótico tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, etilenglicoldimetiléter, nitrometano, acetonitrilo o dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona con ayuda de una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, diisopropilamiduro de litio, KOH o carbonato de potasio, en su alcoholato y haciendo reaccionar éste, después de la adición de un agente alquilante de la fórmula R2-W, en donde W = cloro, bromo, yodo, O-C(O)-CH_{3}, O-C(O)-CF_{3}, O-C(O)-C_{6}H_{4}-4-NO_{2}, O-SO_{2}-CH_{3}, O-SO_{2}-CF_{3}, O-SO_{2}-C_{6}H_{4}-4-CH_{3}, O-SO_{2}-C_{6}H_{4}-4-NO_{2} a -20 hasta 150ºC, preferiblemente a -15 hasta 50ºC, durante 10 minutos a 2 días, preferiblemente durante 20 minutos a 12 horas.
Compuestos de la fórmula I x HZ o I con R2 = C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0 - 5, se pueden obtener
ba)
procediendo tal como se describe en los apartados aa)-ac), con la diferencia de que en lugar de un alcohol R2-OH se emplea un ácido R2-OH, y de que se emplean 1 a 2 equivalentes del ácido R2-OH, preferiblemente 1,5 equivalentes del ácido R2-OH y se renuncia a la adición del catalizador de carácter ácido, inorgánico u orgánico, descrito en los apartados aa)-ac), pero se emplea ventajosamente el intercambiador de cationes de carácter ácido,
o
bb)
haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I' con un ácido de la fórmula R2-OH en el sentido de una reacción de Mitsunobu (O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1) para dar un compuesto de la fórmula I
o
bc)
haciendo reaccionar un cloruro de ácido carboxílico de la fórmula R2-Cl o un anhídrido de ácido carboxílico de la fórmula R2-O-R2 con un compuesto de la fórmula I' en el sentido de una esterificación de un alcohol (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, editorial Georg Thieme, Stuttgart, tomo E5, págs. 656-715).
Los ejemplos recogidos a continuación sirven para explicar la invención, pero sin limitarla. Los puntos de fusión o de descomposición (p.f.) medidos no se corrigieron y, en general, dependen de la velocidad de calentamiento.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 1 Ejemplos
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Los compuestos de la fórmula I se distinguen por favorables efectos sobre el metabolismo de grasas, en particular son adecuados como anoréxicos. Los compuestos pueden emplearse solos o en combinación con otros principios activos anoréxicos. Principios anoréxicos adicionales de este tipo se mencionan, por ejemplo, en la Lista Roja, Capítulo 01 bajo agentes de adelgazamiento/inhibidores del apetito. Los compuestos se adecuan para la profilaxis, así como, en particular, para el tratamiento de la obesidad. Los compuestos se adecuan, además, para la profilaxis así como, en particular, para el tratamiento de la diabetes tipo II.
La eficacia de los compuestos se sometió a ensayo, como sigue:
Modelo de ensayo biológico
El examen del efecto anoréxico se efectuó en ratones NMRI machos. Después de retirarles la comida durante 24 horas se les administró el preparado de ensayo a través de una sonda gástrica. Manteniéndoles individualmente y con libre acceso a agua potable se les ofreció a los animales leche condensada 30 minutos después de la administración del preparado. El consumo de leche condensada se determinó cada media hora a lo largo de 7 horas y se observó el estado general de los animales. El consumo de leche medido se comparó con el de animales testigos no tratados.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2 Efecto anoréxico, medido como la reducción del consumo acumulado de leche de animales tratados en comparación con el de animales no tratados
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De la Tabla se puede comprobar que los compuestos de la fórmula I muestran un efecto anoréxico muy bueno.
Seguidamente se describe con detalle la preparación de algunos ejemplos y los restantes compuestos de la fórmula I se obtuvieron de manera análoga.
Ejemplo de realización 1
2-amino-5-nitro-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol (Compuesto del Ejemplo 1) a) 2-bromo-6-nitro-indan-1-ona
7,1 g (0,04 moles) de 5-nitroindan-1-ona se disuelven en 135 ml de ácido acético glacial y se mezclan con 1,12 ml de solución de ácido bromhídrico al 48 por ciento. A continuación, se añaden gota a gota a la solución, a la temperatura ambiente, 2,06 ml de bromo en 40 ml de ácido acético glacial y se continúa agitando durante 2 h. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo/agua, se extrae con diclorometano, se seca y la fase orgánica se libera de disolvente en vacío. El residuo se purifica mediante filtración en columna (gel de sílice; diclorometano). Se obtiene la 2-bromo-6-nitro-indan-1-ona con un punto de fusión de 113ºC.
b) 2-amino-5-nitro-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol
1,28 g (5 milimoles) de 2-bromo-6-nitro-indan-1-ona se disuelven en 30 ml de acetona y, con agitación, se mezclan con 530 mg de tiourea en 10 ml de acetona. A partir de la solución, en principio transparente, se separa por cristalización, después de unos pocos minutos, el hidrobromuro del 2-amino-5-nitro-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol. Se continúa agitando durante 1 h a la temperatura ambiente, se filtra con succión y se lava con un poco de acetona. El hidrobromuro secado al aire se disuelve en aproximadamente 10 ml de metanol, se mezcla con 0,7 ml de trietilamina y se agita durante 15 min. Después se añaden 50 ml de agua y se agita durante 1 h a la temperatura ambiente. Los cristales formados se filtran con succión y se continúan lavando con un poco de agua fría. Se obtiene 2-amino-5-nitro-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol con un punto de fusión superior a 250ºC.
Ejemplo de realización 2
Hidrobromuro de 3a-hidroxi-2-metilamino-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]tiazol-6-carbonitrilo (Compuesto delEjemplo 14) a) 1-oxo-indan-5-carbonitrilo
9,5 g de 5-bromo-indan-1-ona y 4,93 g de CuCN se suspenden en 10 ml de dimetilformamida y se hierven a reflujo durante 4 horas. A la suspensión enfriada, pardo oscura y viscosa se añade gota a gota, con agitación, una solución de 18 g de cloruro de hierro III en 5 ml de ácido clorhídrico concentrado con 30 ml de agua y, a continuación, se agita durante 30 minutos a 70ºC. La mezcla de reacción se extrae tres veces con agitación con 50 ml de tolueno y las fases orgánicas reunidas se extraen con agitación con 50 ml de ácido clorhídrico 2 N y 50 ml de lejía de sosa 2 N y después se lavan hasta neutralidad con agua. El extracto en tolueno se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra en vacío y el residuo se recristaliza en n-heptano. Se obtiene 1-oxo-indan-5-carbonitrilo con el punto de fusión 123-125ºC.
b) 2-bromo-1-oxo-indan-5-carbonitrilo
3,93 g de 1-oxo-indan-5-carbonitrilo se disuelven en 40 ml de ácido acético glacial, se mezclan con 0,1 ml de ácido bromhídrico (al 48% en agua) y se mezclan a la temperatura ambiente, gota a gota, con una solución de 1,34 ml de bromo en 8 ml de ácido acético. La mezcla de reacción se agita durante 3 h a la temperatura ambiente, a continuación se añade a una mezcla a base de 20 g de hielo con 40 g de agua, se combina con 0,5 g de hidrogenosulfito de sodio y se extrae dos veces con agitación en cada caso con 50 ml de diclorometano. La fase orgánica se lava con 50 ml de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra en vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con tolueno/éster etílico de ácido acético 25/1. Se obtiene 2-bromo-1-oxo-indan-5-carbonitrilo con el punto de fusión 115-118ºC.
c) Hidrobromuro de 3-hidroxi-2-metilamino-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]tiazol-6-carbonitrilo
236 mg de 2-bromo-1-oxo-indan-5-carbonitrilo se disuelven en 10 ml de acetona y se mezclan a 0ºC con 135 mg de N-metiltiourea. La mezcla se agita durante 3 h a la temperatura ambiente y durante 90 minutos a la temperatura del baño de hielo. El precipitado se filtra con succión, se lava con acetona y se seca en vacío. Se obtiene el hidrobromuro del 3a-hidroxi-2-metilamino-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]tiazol-6-carbonitrilo con el punto de fusión 287-288ºC.
Ejemplo de realización 3
Hidrobromuro de 2-amino-5-(4-trifluorometil-fenil)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol (Compuesto del Ejemplo 32) a) 6-(4-trifluorometil-fenil)-indan-1-ona
6,33 g de 6-bromo-indan-1-ona se suspenden con 5,7 g de ácido 4-trifluorometilbencenobórico y 6,36 g de carbonato de sodio en una mezcla a base de 100 ml de tolueno seco con 20 ml de etanol seco y 20 ml de agua y, bajo argón, se hierven a reflujo durante 4 h después de la adición de 338 mg de acetato de paladio II y 787 mg de trifenilfosfina. La mezcla de reacción se enfría, la porción de etanol se elimina en vacío, el residuo se agita durante 10 minutos con 40 ml de lejía de sosa 0,5 N y se filtra con succión a través de una capa de clarificación. La solución resultante se lava tres veces con 50 ml de agua y una vez con 50 ml con solución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra en vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/heptano 3/1. Se obtiene 6-(4-trifluorometil-fenil)-indan-1-ona que se emplea en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
b) 2-bromo-6-(4-trifluorometil-fenil)-indan-1-ona
La bromación se lleva a cabo tal como se describe en el Ejemplo de realización 2b, y proporciona 2-bromo-6-(4-trifluorometil-fenil)-indan-1-ona con el punto de fusión 105ºC.
c) Hidrobromuro de 2-amino-5-(4-trifluorometil-fenil)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol
1,06 g de 2-bromo-6-(4-trifluorometil-fenil)-indan-1-ona se disuelven con 266 mg de tiourea en 10 ml de acetona seca y se agita durante 4 h a la temperatura del baño de hielo. El precipitado se filtra con succión, se lava con acetona y se seca en vacío. Se obtiene el hidrobromuro del 2-amino-5-(4-trifluorometil-fenil)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]-tiazol-3a-ol con el punto de fusión 228-230ºC.
Ejemplo de realización 4
Hidrobromuro de 2-amino-6-cloro-8a-metil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol (Compuesto del Ejemplo 38)
20 g de 5-cloro-indan-1-ona se disuelven en 600 ml de tolueno seco, se mezclan con 27,4 ml de N,N-dimetilhidrazina y 1 g de ácido p-toluenosulfónico y se hierven durante 4 h en el separador de agua. La mezcla de reacción se concentra en vacío, el residuo se disuelve en éster etílico de ácido acético y se lava con solución de hidrógeno-carbonato de sodio y, a continuación, con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra en vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice con éster etílico de ácido acético/heptano 1/2. Se obtiene N'-(5-cloro-indan-1-iliden)-N,N-dimetil-hidrazina en forma de un aceite.
A 300 ml de tetrahidrofurano (THF) seco se añaden gota a gota, bajo argón, 33,1 mll de una solución 2M de diisopro-pilamiduro de litio en THF/hepta-no/etilbenceno. A -70ºC se añaden gota a gota a esta solución 12 g de N'-(5-cloro-indan-1-iliden)-N,N-dimetilhidrazina, disueltos en 100 ml de THF seco. Después de haber agitado la mezcla de reacción durante 1 h a -70ºC y durante otras 3 h a -40ºC, se añaden gota a gota 3,882 ml de yoduro de metilo, y la mezcla se continúa agitando durante una noche. A la mezcla de reacción calentada hasta la temperatura ambiente se añaden gota a gota 200 ml de agua. El THF se elimina en vacío y el residuo se extrae con éster etílico de ácido acético. El extracto en acetato de etilo se trata con carbón activo, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra en vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con éster etílico de ácido acético/heptano 1/2. Se obtiene N'-(5-cloro-2-metil-indan-1-iliden)-N,N-dimetil-hidrazina en forma de un aceite.
5,5 g de N'-(5-cloro-2-metil-indan-1-iliden)-N,N-dimetil-hidrazina se emulsionan en 100 ml de ácido sulfúrico 2 N y se hierven a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción enfriada se extrae cuidadosamente con éster etílico de ácido acético; el extracto orgánico se extrae varias veces con agitación con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, se seca en vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con éster etílico de ácido acético/heptano 1/5. Se obtiene 5-cloro-2-metil-indan-1-ona en forma de un aceite.
La bromación del 5-cloro-2-metil-indan-1-ona se lleva a cabo tal como se describe en el Ejemplo de realización 2b) y proporciona 2-bromo-5-cloro-2-metil-indan-1-ona en forma de un aceite que se emplea en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
1,5 g de 2-bromo-5-cloro-2-metil-indan-1-ona se disuelven, junto con 460 mg de tiourea, en 50 ml de acetona seca y se hierven a reflujo durante 8 h. El precipitado se filtra con succión, se lava con acetona y se seca en vacío. Se obtiene hidrobromuro de 2-amino-6-cloro-8a-metil-8,8a-di-hidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol, que funde a 229ºC con descomposición.
Ejemplo de realización 5
Hidrocloruro de 6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butoxi)-2-metil-amino-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol (Com-puesto del Ejemplo 39) a) Hidrobromuro de 6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butoxi)-2-metilamino-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol
se obtiene por reacción de 1,7 g de 2-bromo-5-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butoxi)-indan-1-ona con 0,31 g de N-metiltiourea en 30 ml de acetato de etilo y, durante 24 horas de agitación a la temperatura ambiente, en forma de un precipitado cristalino incoloro. P.f. 280-282ºC (descomposición)
b) 6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butoxi)-2-metilamino-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol
se obtiene por tratamiento de 0,9 g de hidrobromuro de 6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butoxi)-2-metilamino-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol con 0,72 g de trietilamina en 30 ml de etanol. Después de dejar reposar durante una noche, se separa por filtración el precipitado cristalino y se continúa lavando varias veces con agua. Cristales incoloros, p.f. 178-180ºC.
c) Hidrocloruro de 6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butoxi)-2-metilamino-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol
se obtiene mediante la adición de solución etérea de gas cloruro de hidrógeno a una solución de 0,6 g de 6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butoxi)-2-metilamino-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol en 20 ml de acetato de etilo. Se agita durante aproximadamente un día a la temperatura ambiente y el precipitado cristalino incoloro se separa por filtración. P.f.: 238-240ºC.
Ejemplo de realización 6
2-amino-6-cloro-8a-fluoro-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol--3a-ol (Compuesto del Ejemplo 43) a) 5-cloro-2-fluoro-indan-1-ona
A una solución de 5,24 ml de diisopropilamina en 60 ml de tetrahidrofurano seco se añaden lentamente gota a gota, a una temperatura de < 50ºC, 25 ml de una solución 1,6 molar de n-butil-litio en n-hexano; a continuación, la mezcla se agita todavía durante 10 minutos a -50ºC. Acto seguido, se añade lentamente una solución de 6,33 g de 5-cloro-indan-1-ona en 60 ml de tetrahidrofurano seco, y la mezcla se agita durante otros 20 minutos a -50ºC. Por último, se añaden gota a gota 11,4 g de N-fluorodibencenosulfimida, disueltos en 60 ml de tetrahidrofurano seco. Con agitación, se deja calentar la mezcla, en el espacio de 2 horas, hasta 0ºC, se añaden gota a gota 120 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, el tetrahidrofurano se separa por destilación en vacío y el residuo se extrae con agitación dos veces con 150 ml de éster etílico de ácido acético. La fase orgánica se lava con agua y solución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con diisopropiléter/n-heptano 1/1. Junto a 5-cloro-2,2-difluoro-indan-1-ona se obtiene 5-cloro-2-fluoro-indan-1-ona con el punto de fusión 102-104ºC.
b) 5-cloro-2-bromo-2-fluoro-indan-1-ona
La bromación del 5-cloro-2-fluoro-indan-1-ona se realiza tal como se describe en el Ejemplo de realización 2b), y proporciona 5-cloro-2-bromo-2-fluoro-indan-1-ona con el punto de fusión 104-105ºC.
c) 2-amino-6-cloro-8a-fluoro-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol
263 mg de 5-cloro-2-bromo-2-fluoro-indan-1-ona y 152 mg de tiourea se disuelven en 2,5 ml de dimetilsulfóxido seco y se agitan durante 8 h a 50ºC. La mezcla de reacción se combina con un exceso de trietilamina y se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con éster etílico de ácido acético como agente eluyente. Se obtiene 2-amino-6-cloro-8a-fluoro-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol con el punto de fusión 159ºC.

Claims (12)

1. Compuestos de la fórmula I
9
en donde
Y
significa un enlace directo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-;
X
significa CH_{2}, CH(CH_{3}), CH(C_{2}H_{5}), CH(C_{3}H_{7}), CH(C_{6}H_{5});
R1, R1', independientemente uno de otro, significan H, F,
\quad
Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, O-CH_{2}-Ph, NH_{2}, NH-CO-CH_{3} o N(COOCH_{2}Ph)_{2};
\quad
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6 y pudiendo estar sustituido el radical fenilo, hasta dos veces, con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) o NH_{2}; NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenililo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo ó 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar sustituidos los anillos de fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo, en cada caso una a 3 veces, con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o CONH_{2};
\quad
1,2,3-triazol-5-ilo, pudiendo estar sustituido el anillo de triazol, en la posición 1, 2 ó 3, con metilo o bencilo;
\quad
tetrazol-5-ilo, pudiendo estar sustituido el anillo de tetrazol en la posición 1 ó 2 con metilo o bencilo;
R2
significa H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0 - 5, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo puede estar sustituido, en cada caso hasta dos veces, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH u O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3
significa H, alquilo (C_{1}-C_{6}), F, CN, N_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0 - 5, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo puede estar sustituido, en cada caso hasta dos veces, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH u O-alquilo (C_{1}-C_{6}), significa alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), C(O)OCH_{3}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, C(O)OH, C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3}, C(O)N(CH_{3})_{2}, OC(O)CH_{3};
R4
significa NR6R7;
\quad
R6 y R7, independientemente uno de otro, significan H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo, hasta dos veces, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH u O-alquilo (C_{1}-C_{6}); CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CHO, CO-fenilo, -NH_{2}, -N=C(CH_{3})_{2}, -(pirrolidin-1-ilo), -(piperidin-1-ilo), -(morfolin-4-ilo), -(piperazin-1-ilo), -(4-metilpiperazin-1-ilo),
\quad
o
\quad
NR6R7 representa un anillo tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, N-4-metil-piperazin-1-ilo, N-4-bencil-piperazin-1-ilo, ftalimidilo;
así como sus sales fisiológicamente tolerables.
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizados porque en ella
Y
significa un enlace directo;
X
significa CH_{2};
R1, R1', independientemente uno de otro, significan H, F,
\quad
Cl, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, O-CH_{2}-Ph, NH_{2}, NH-CO-CH_{3} o N(COOCH_{2}Ph)_{2};
\quad
SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6 y pudiendo estar sustituido el radical fenilo con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) o NH_{2}; NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, bifeni-lilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo ó 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar sustituidos los anillos de fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo, en cada caso una a 2 veces, con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o CONH_{2};
\quad
1,2,3-triazol-5-ilo, pudiendo estar sustituido el anillo de triazol, en la posición 1, 2 ó 3, con metilo o bencilo;
\quad
tetrazol-5-ilo, pudiendo estar sustituido el anillo de tetrazol, en la posición 1 ó 2, con metilo o bencilo;
R2
significa H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-pi-ridilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0 - 5, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo puede estar sustituido, en cada caso hasta dos veces, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH u O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3
significa H, alquilo (C_{1}-C_{6}), F, (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0 - 5, y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo puede estar sustituido, en cada caso hasta dos veces, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH u O-alquilo (C_{1}-C_{6}), significa alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), C(O)OCH_{3}, C(O)OCH_{2}CH_{3}, C(O)OH, C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3}, C(O)N(CH_{3})_{2}, OC(O)CH_{3};
R4
significa NR6R7;
\quad
R6 y R7, independientemente uno de otro, significan H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo, hasta dos veces, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH u O-alquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CHO, CO-fenilo, -NH_{2}, -N=C(CH_{3})_{2}, -(pirrolidin-1-ilo), -(piperidin-1-ilo), -(morfolin-4--ilo), -(piperazin-1-ilo), -(piperazin-4-metil-1-ilo),
\quad
o
\quad
NR6R7 representa un anillo tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, N-4-metil-piperazin-1-ilo, N-4-bencil-piperazin-1-ilo, ftalimidilo;
así como sus sales fisiológicamente tolerables.
3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque en ella
Y
significa un enlace directo;
X
significa CH_{2};
R1, R1', independientemente uno de otro, significan H, F,
\quad
Cl, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H, O-CH_{2}-Ph, NH_{2}, NH-CO-CH_{3} o N(COOCH_{2}Ph)_{2};
\quad
SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 3 y pudiendo estar sustituido el radical fenilo con F, Cl, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) o NH_{2};
\quad
NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenililo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo ó 2- ó 3-tienilo, pudiendo estar sustituidos los anillos de fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo, en cada caso una a 2 veces, con F, Cl, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{4}) o CONH_{2};
\quad
1,2,3-triazol-5-ilo, pudiendo estar sustituido el anillo de triazol, en la posición 1, 2 ó 3, con metilo o bencilo;
\quad
tetrazol-5-ilo, pudiendo estar sustituido el anillo de tetrazol, en la posición 1 ó 2, con metilo o bencilo;
R2
significa H, alquilo (C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo puede estar sustituido, en cada caso hasta dos veces, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH u O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3
significa H, F; alquilo (C_{1}-C_{4});
R4
significa NR6R7;
\quad
R6 y R7, independientemente uno de otro, significan H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo, hasta dos veces, con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH u O-alquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CHO, CO-fenilo, -NH_{2}, -N=C(CH_{3})_{2}, -(pirrolidin-1-lo), -(piperidin-1-ilo), -(morfolin-4-ilo), -(piperazin-1-ilo), -(4-metilpiperazin-1-ilo),
\quad
o
\quad
NR6R7 representa un anillo tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, N-4-metil-piperazin-1-ilo, N-4-bencil-piperazin-1-ilo, ftalimidilo;
así como sus sales fisiológicamente tolerables.
4. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más principios activos anoréxicos.
6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para empleo como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.
7. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para empleo como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes tipo II.
8. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos otro principio activo anoréxico para empleo como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.
9. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos otro principio activo anoréxico para empleo como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes tipo II.
10. Procedimiento para la preparación de un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el principio activo se mezcla con un soporte farmacéuticamente adecuado, y esta mezcla se lleva a una forma adecuada para la administración.
11. Empleo de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.
12. Empleo de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes tipo II.
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