ES2215902T3 - Derivados de acil-fenil-ureas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos. - Google Patents
Derivados de acil-fenil-ureas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos.Info
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Abstract
Compuestos de la fórmula I **(fórmula)** en los que A significa fenilo, naftilo, pudiendo el radical fenilo o naftilo estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), O-alquenilo (C1-C6), O-alquinilo (C1-C6), S-alquilo (C1-C6), S-alquenilo (C1-C6), S-alquinilo (C1-C6), SO-alquilo (C1-C6), SO2-alquilo (C1-C6), SO2-NH2, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), alquilen (C0-C6)-COOH, alquilen (C0C6)-COO-alquilo (C1-C6), CONH2, CONH-alquilo (C1-C6), CON-[alquilo (C1-C6)]2, CONH-cicloalquilo (C3-C7), alquilen (C0-C6)-NH2, alquilen (C0-C6)-NH-alquilo (C1C6), alquilen (C0-C6)-N-[alquilo (C1-C6)]2, NH-CO-alquilo (C1-C6), NH-CO-fenilo, NH-SO2-fenilo, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C1-C6) o CONH2; R1, R2 independientemente uno de otro, significan H, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), CO-alquilo (C1-C6), COO-alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-COOH, alquilen (C1-C6)-COO-alquilo (C1-C6); R3, R4, R5, R6 independientemente unos de otros, significan H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(C1-C6), O-alquenilo (C1-C6), O-alquinilo (C1-C6), S-alquilo (C1-C6), S-alquenilo (C1-C6), S-alquinilo (C1-C6), SOalquilo (C1-C6), SO2-alquilo (C1-C6), SO2-NH2, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2, CONH-alquilo (C1-C6), CON[alquilo (C1-C6)]2, CONH-cicloalquilo (C3-C7), NH2, NH-alquilo (C1C6), N-[alquilo (C1-C6)]2, NH-CO-alquilo (C1-C6), NH-CO-fenilo, NH-SO2-fenilo, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo C1-C6), O-alquilo (C1-C6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C1-C6) ó CONH2; X significa O, S; R7 significa alquilen (C1-C10)-COOH, alquilen (C1-C10)-COO-alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C10)-CONH2, alquilen (C1-C10)-CONH-alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C10)-CON-[alquilo (C1-C6)]2, alquilen (C1-C10)-NH2, alquilen (C1-C10)NH-alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C10)-N-[alquilo (C1-C6)]2, alquilen (C1-C10)-B; B significa cicloalquilo (C3-C7), pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridil-metilo o furilo, en que los cicloalquilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo o furilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces con Cl, F, CN, CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2, CONH-alquilo (C1-C6), CON-[alquilo (C1-C6)]2, alquilo (C1-C6), OH, O-alquilo (C1-C6); así como sus sales fisiológicamente tolerables, estando excluido el compuesto de la fórmula **(fórmula)** así como compuestos de la fórmula I, en los que los radicales significan, al mismo tiempo, A fenilo.
Description
Derivados de
acil-fenil-ureas, procedimiento para
su preparación y su utilización como medicamentos.
El invento se refiere a derivados de
acil-fenil-ureas así como a sus
sales fisiológicamente tolerables y a sus derivados fisiológicamente
funcionales.
Ya se han descrito en el estado de la técnica
derivados de acil-fenil-ureas como
insecticidas (véanse los documentos de patentes europeas EP
0.136.745, EP 0.167.197 y de patente alemana DE 29.26.480, J. Agric.
Food. Chem. 1999, 47, 3.116-3.424).
El documento de patente de los EE.UU.
US-A-3.718.660 describe derivados de
aril-sulfonil-ureas con un efecto de
disminución del azúcar en sangre (hipoglucémico).
El invento se basó en la misión de poner a
disposición compuestos alternativos que desarrollasen un efecto de
disminución del azúcar en sangre, que sea aprovechable
terapéuticamente.
El invento se refiere, por lo tanto, a compuestos
de la fórmula I,
en los
que
A significa fenilo, naftilo, pudiendo el radical
fenilo o naftilo estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br,
OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquenilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquinilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquenilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquinilo
(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-NH_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), alquilen
(C_{0}-C_{6})-COOH, alquilen
(C_{0}-C_{6})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),CONH_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
alquilen (C_{0}-C_{6})-NH_{2},
alquilen
(C_{0}-C_{6})-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{0}-C_{6})-N-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2},
NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-CO-fenilo,
NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el
anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH,
alquilo (C_{1}-C_{6}),O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
R1, R2 independientemente uno de otro, significan
H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquilen (C_{1}-C_{6})-COOH,
alquilen
(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6});
R3, R4, R5, R6 independientemente unos de otros,
significan H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3},
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquenilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquinilo (C_{1}-C_{6}),
S-alquilo (C_{1}-C_{6}),
S-alquenilo (C_{1}-C_{6}),
S-alquinilo (C_{1}-C_{6}),
SO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-NH_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
NH_{2}, NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), N-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2},
NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-CO-fenilo,
NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el
anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH,
alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) ó
CONH_{2};
X significa O, S;
R7 significa alquilen
(C_{1}-C_{10})-COOH, alquilen
(C_{1}-C_{10})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{10})-CONH_{2},
alquilen
(C_{1}-C_{10})-CONH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{10})-CON-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen
(C_{1}-C_{10})-NH_{2},
alquilen
(C_{1}-C_{10})-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{10})-N-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen
(C_{1}-C_{10})-B;
B significa cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), pirrolilo, imidazolilo,
tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
morfolinilo, piridil-metilo o furilo, en que los
cicloalquilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo,
tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo o
furilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces con
Cl, F, CN, CF_{3}, OCF_{3}, COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), OH, O-alquilo
(C_{1}-C_{6});
así como sus sales fisiológicamente tolerables,
estando excluido el compuesto de la fórmula
así como compuestos de la fórmula I, en los que
los radicales significan, al mismo
tiempo,
A fenilo;
X O;
R1 H;
R7 -alquil
(C_{1}-C_{4})-B;
B cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), heteroarilo.
Son especialmente preferidos los compuestos de la
fórmula I, en los que
A significa fenilo, pudiendo el radical fenilo
estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br,
O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R1, R2 independientemente uno de otro, significan
H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
CO-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3, R4, R5, R6 independientemente unos de otros,
significan H, Cl, F, alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
-COO-alquilo (C_{1}-C_{6});
X significa O;
R7 significa alquilen
(C_{1}-C_{10})-COOH, alquilen
(C_{1}-C_{10})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{10})-CONH_{2};
así como sus sales fisiológicamente tolerables,
estando excluido el compuesto de la fórmula
El invento se refiere además a la utilización de
los compuestos de la fórmula I
en los
que
A significa fenilo, naftilo, pudiendo el radical
fenilo o naftilo estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br,
OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquenilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquinilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquenilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquinilo
(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-NH_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), alquilen
(C_{0}-C_{6})-COOH,
alquilen
(C_{0}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquilen (C_{0}-C_{6})-NH_{2}, alquilen (C_{0}-C_{6})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{0}-C_{6})-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) ó CONH_{2};
(C_{0}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquilen (C_{0}-C_{6})-NH_{2}, alquilen (C_{0}-C_{6})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{0}-C_{6})-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) ó CONH_{2};
R1, R2 independientemente uno de otro, significan
H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquilen (C_{1}-C_{6})-COOH,
alquilen
(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6});
R3, R4, R5, R6 independientemente unos de otros,
significan H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3},
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquenilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquinilo (C_{1}-C_{6}),
S-alquilo (C_{1}-C_{6}),
S-alquenilo (C_{1}-C_{6}),
S-alquinilo (C_{1}-C_{6}),
SO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-NH_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
NH_{2}, NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), N-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2},
NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-CO-fenilo,
NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el
anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH,
alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) ó
CONH_{2};
X significa O, S;
R7 significa alquilen
(C_{1}-C_{10})-COOH, alquilen
(C_{1}-C_{10})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{10})-CONH_{2},
alquilen
(C_{1}-C_{10})-CONH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{10})-CON-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen
(C_{1}-C_{10})-NH_{2},
alquilen
(C_{1}-C_{10})-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{10})-N-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen
(C_{1}-C_{10})-B;
B significa cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo, pirrolilo, imidazolilo,
tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
morfolinilo, piridilo o furilo, en que los cicloalquilo, fenilo,
pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo, tienilo,
piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo o furilo pueden
estar sustituidos en cada caso hasta dos veces con Cl, F, CN,
CF_{3}, OCF_{3}, COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), OH, O-alquilo
(C_{1}-C_{6});
así como sus sales fisiológicamente
tolerables,
para la preparación de un medicamento destinado a
disminuir el nivel de azúcar en sangre y al tratamiento de la
diabetes del tipo II.
El invento se refiere a compuestos de la fórmula
I, en forma de sus racematos, a sus mezclas racémicas y a sus
enantiómeros puros, así como a sus diastereoisómeros, y a mezclas de
ellos.
Los radicales alquilo en los sustituyentes R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, A y B pueden ser tanto lineales como
ramificados.
Las sales farmacéuticamente tolerables, a causa
de su solubilidad en agua más elevada con respecto a la de los
compuestos de partida o de base, son especialmente apropiadas para
aplicaciones medicinales. Estas sales deben tener un anión o catión
farmacéuticamente tolerable. Apropiadas sales por adición de ácidos
farmacéuticamente tolerables de los compuestos conformes al invento
son sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, así
como de los ácidos bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico,
sulfónico y sulfúrico, así como de ácidos orgánicos tales como p.ej.
ácido acético, así como de los ácidos bencenosulfónico, benzoico,
cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico,
láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico,
p-toluenosulfónico y tartárico. Apropiadas sales de
carácter básico, farmacéuticamente tolerables, son sales de amonio,
sales de metales alcalinos (tales como las sales de sodio y
potasio), y sales de metales alcalino-térreos (tales
como las sales de magnesio y calcio).
Las sales con un anión no tolerable
farmacéuticamente, tal como, por ejemplo, el de trifluoroacetato,
pertenecen asimismo al marco del invento como productos intermedios
útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente
tolerables y/o para la utilización en aplicaciones no terapéuicas,
por ejemplo aplicaciones in vitro.
El concepto aquí utilizado de "derivado
fisiológicamente funcional" designa a cualquier derivado
fisiológicamente tolerable de un compuesto de la fórmula I conforme
al invento, p.ej. a un éster, que al administrarse a un mamífero,
tal como p.ej. a un ser humano, está en situación de formar (directa
o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o un metabolito
activo de éste.
Entre los derivados fisiológicamente funcionales
se cuentan también profármacos de los compuestos conformes al
invento, tal como se describen, por ejemplo, en la cita de H. Okada
y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61.
Tales profármacos se pueden metabolizar in vivo para dar un
compuesto conforme al invento. Estos profármacos pueden por sí
mismos ser activos o no.
Los compuestos conformes al invento se pueden
presentar también en diferentes formas polimorfas, p.ej. como formas
amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los
compuestos conformes al invento pertenecen al marco del invento y
son un aspecto adicional del invento.
En lo sucesivo, todas las referencias a
"compuesto(s) de acuerdo con la fórmula I" se refieren a
un(os) compuesto(s) de la fórmula I tal como
precedentemente se ha(n) descrito, así como a sus sales,
solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como aquí se
describen.
La cantidad de un compuesto de acuerdo con la
fórmula I, que es necesaria con el fin de conseguir el deseado
efecto biológico, es dependiente de una serie de factores, p.ej. del
compuesto específico seleccionado, de la utilización pretendida, del
modo de la administración y del estado clínico del paciente. En
general, la dosis diaria está situada en el intervalo de 0,3 mg a
100 mg (típicamente de 3 mg y 50 mg) por día y por kilogramo de peso
corporal, p.ej. 3-10 mg/kg/día. Una dosis
intravenosa puede estar situada p.ej. en el intervalo de 0,3 mg a
1,0 mg/kg, que se puede administrar apropiadamente como una infusión
de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Apropiadas soluciones
para infusión destinadas a esta finalidad pueden contener p.ej. de
0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis
individuales pueden contener p.ej. de 1 mg a 10 g de la sustancia
activa. Por consiguiente, las ampollas para inyecciones pueden
contener, por ejemplo. de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de
dosis individuales administrables por vía oral, tales como por
ejemplo tabletas o cápsulas, pueden contener por ejemplo de 1,0 a
1.000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Para la terapia de los estados
antes mencionados, los compuestos de acuerdo con la fórmula I se
pueden utilizar por sí mismos como un compuesto, pero
preferiblemente se presentan junto con un vehículo tolerable en
forma de una composición farmacéutica. El vehículo debe ser,
naturalmente, tolerable, en el sentido de que ha de ser compatible
con los otros ingredientes de la composición y no ha de ser
perjudicial para la salud del paciente. El vehículo puede ser un
material sólido o un líquido o ambos, y preferiblemente se formula
junto con el compuesto como una dosis individual, por ejemplo como
una tableta, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de la
sustancia activa. Pueden estar presentes asimismo otras sustancias
farmacéuticamente activas, inclusive otros compuestos de acuerdo con
la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas conformes al invento
se pueden preparar de acuerdo con uno de los conocidos métodos
farmacéuticos, que consisten en lo esencial en que los ingredientes
se mezclan con sustancias de vehículo y/o coadyuvantes
farmacológicamente tolerables.
Las composiciones farmacéuticas conformes al
invento son las que resultan apropiadas para una administración por
vía oral, rectal, tópica, peroral (p.ej. sublingual) y parenteral
(p.ej. subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aún
cuando el modo más apropiado de administración es dependiente, en
cada caso individual, del tipo y de la gravedad del estado que se
haya de tratar y del tipo del compuesto de acuerdo con la fórmula I,
que en cada caso se utilice. También pertenecen al marco del invento
las formulaciones grageadas y las formulaciones retardadas
grageadas. Se prefieren las formulaciones resistentes a los ácidos y
a los jugos gástricos. Los apropiados revestimientos resistentes a
los jugos gástricos abarcan acetato-ftalato de
celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo),
ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa y polímeros
aniónicos del ácido metacrílico y del éster metílico de ácido
metacrílico.
Compuestos farmacéuticos apropiados para la
administración por vía oral se pueden presentar en unidades
separadas, tales como por ejemplo cápsulas, cápsulas con obleas,
tabletas para chupar, o tabletas, que en cada caso contienen una
determinada cantidad del compuesto de acuerdo con la fórmula I; en
forma de polvos o de granulados; en forma de una solución o
suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una
emulsión del tipo de aceite en agua o del tipo de agua en aceite.
Estas composiciones, tal como ya se ha mencionado, se pueden
formular de acuerdo con cualquier método farmacéutico apropiado, que
comprenda una etapa en la que se ponen en contacto la sustancia
activa y el vehículo (que puede constar de uno o varios ingredientes
adicionales). Por lo general, las composiciones se preparan por
mezclamiento uniforme y homogéneo de la sustancia activa con un
vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual
el producto, caso de que sea necesario, se conforma. Así, por
ejemplo, una tableta se puede producir comprimiendo o conformando
un polvo o granulado del compuesto, eventualmente junto con uno o
varios ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas se pueden
producir mediante compresión a la forma de tabletas del compuesto en
una forma libremente fluyente, tal como por ejemplo la de un polvo o
granulado, eventualmente mezclado con un agente aglutinante, un
agente de deslizamiento (lubricante), un diluyente inerte y/o uno (o
varios) agente(s) tensioactivo(s) o
dispersante(s), en una máquina apropiada. Las tabletas
conformadas se pueden producir por conformación del compuesto en
forma de polvo, mojado con un agente diluyente líquido inerte, en
una máquina apropiada.
Las composiciones farmacéuticas, que son
apropiadas para una administración por vía peroral (sublingual),
comprenden tabletas para chupar, que contienen un compuesto de
acuerdo con la fórmula I con una sustancia saboreante, usualmente
sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas, que comprenden el
compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa
y goma arábiga.
Las apropiadas composiciones farmacéuticas para
la administración por vía parenteral abarcan preferiblemente
formulaciones acuosas estériles de un compuesto de acuerdo con la
fórmula I, que preferiblemente son isotónicas con la sangre del
organismo receptor previsto. Estas formulaciones se administran
preferiblemente por vía intravenosa, aún cuando la administración
puede efectuarse también como una inyección por vía subcutánea,
intramuscular o intradérmica. Estas formulaciones se pueden
preparar, de modo preferido, mezclando el compuesto con agua y
haciendo a la solución obtenida estéril e isotónica con la sangre.
Las composiciones inyectables conformes al invento contienen por lo
general de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.
Las apropiadas composiciones farmacéuticas para
la administración por vía rectal se presentan preferiblemente en
forma de supositorios con dosis individuales. Éstos se pueden
producir mezclando un compuesto de acuerdo con la fórmula I con uno
o varios vehículos sólidos habituales, por ejemplo manteca de cacao,
y llevando la mezcla resultante a su forma definitiva.
Las apropiadas composiciones farmacéuticas para
la administración por vía tópica sobre la piel se presentan
preferiblemente en forma de una pomada, crema, loción, pasta,
proyección, o bien de un aerosol o aceite. Como vehículos se pueden
utilizar vaselinas, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y
combinaciones de dos o más de estas sustancias. La sustancia activa
está presente por lo general en una concentración de 0,1 a 15% en
peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%.
También es posible una administración por vía
transdérmica. Apropiadas composiciones farmacéuticas para
aplicaciones transdérmicas se pueden presentar como emplastos o
apósitos individuales, que son apropiados para un estrecho contacto
durante largo tiempo con la epidermis del paciente. Tales emplastos
o apósitos contienen de manera apropiada la sustancia activa en una
solución acuosa eventualmente tamponada, disuelta y/o dispersa en un
agente adhesivo o dispersa en un polímero. Una apropiada
concentración de la sustancia activa es la de aproximadamente 1% a
35%, preferiblemente de alrededor de 3% a 15%. Como una posibilidad
especial, la sustancia activa, tal como se describe por ejemplo en
Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986), se puede poner en
libertad por transporte eléctrico o iontoforesis.
Es objeto del invento, además, un procedimiento
para la preparación de los compuestos de la fórmula general I de
acuerdo con la presente reivindicación 11, caracterizado porque los
compuestos de la fórmula I se obtienen procediendo de acuerdo con
el siguiente esquema de reacciones:
Para ello, los compuestos de la fórmula general
II,
(II)R8-LG
en los
que
R8 representa alquilen
(C_{1}-C_{10})-COO-(PG-1),
alquilen
(C_{1}-C_{10})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{10})-CON-(PG-2)_{2},
alquilen
(C_{1}-C_{10})-CONH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{10})-CON-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen
(C_{1}-C_{10})-N-(PG-2)_{2},
alquilen
(C_{1}-C_{10})-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{10})-N-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen
(C_{1}-C_{10})-B',
en que
PG-1 representa un grupo
protector generalmente conocido para ésteres, tal como por ejemplo
alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo o
p-metoxibencilo, y
PG-2 representa un grupo
protector generalmente conocido para grupos amino, tal como por
ejemplo alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo o
aril (C_{6}-C_{12})-alquil
(C_{1}-C_{4})-oxicarbonilo,que
reemplaza o bien a ambos hidrógenos o solamente a un átomo de
hidrógeno del grupo amino, y
B' representa cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), pirrolilo, imidazolilo,
tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
morfolinilo, piridilo y furilo, en que los cicloalquilo, pirrolilo,
imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo,
pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo y furilo pueden estar
sustituidos en cada caso hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3},
OCF_{3}, COO-(PG-1), COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
CON-(PG-2)_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-(PG-3),
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
en que PG-3 representa un grupo
protector generalmente conocido para alcoholes, tal como por ejemplo
bencilo, alilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo,
y
LG representa un grupo lábil generalmente
conocido, tal como por ejemplo halógeno, arilsulfoniloxi o
alquilsulfoniloxi, se alquilan con anilinas de la fórmula general
III
en las que X y PG-2 tienen los
significados antes
descritos,y
R9, R10, R11 y R12 independientemente unos de
otros, representan H, F, Cl, Br, O-(PG-3),
CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquenilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquinilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquenilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquinilo
(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-N-(PG-2)_{2},
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-(PG-1),
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-(PG-2)_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
N-(PG-2)_{2}, NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), N-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2},
NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-CO-fenilo,
NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el
anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN,
O-(PG-3), alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CF_{3}, OCF_{3}, COO-(PG-1),
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CON-(PG-2)_{2};
R13 representa H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{6})-COO-(PG-1)
o alquilen
(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
teniendo PG-1,
PG-2 y PG-3 los significados antes
descritos,
mediando utilización de una base, tal como por
ejemplo carbonato de potasio o de cesio, en el seno de un disolvente
orgánico, tal como por ejemplo acetona o
dimetil-formamida, para dar compuestos de la fórmula
general IV
en los que X, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y
PG-2 tienen los significados antes descritos, los
períodos del tiempo de reacción están entre 2 y 24 horas y la
temperatura de reacción está situada entre 10ºC y el punto de
ebullición del disolvente
utilizado,
a continuación, mediante separación selectiva del
grupo protector PG-2,
se obtienen compuestos de la fórmula general
V
en los que X, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 tienen
los significados antes
señalados.
Los compuestos de la fórmula general V se hacen
reaccionar con isocianatos de la fórmula general VI
en los
que
A' fenilo, naftilo, pudiendo el radical fenilo o
naftilo estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br,
O-(PG-3), CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3},
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquenilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquinilo (C_{1}-C_{6}),
S-alquilo (C_{1}-C_{6}),
S-alquenilo (C_{1}-C_{6}),
S-alquinilo (C_{1}-C_{6}),
SO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-N-(PG-2)_{2},
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), alquilen
(C_{0}-C_{6})-COO-(PG-1),
alquilen
(C_{0}-C_{6})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
CON-(PG-2)_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
alquilen
(C_{0}-C_{6})-N-(PG-2)_{2},
alquilen
(C_{0}-C_{6})-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{0}-C_{6})-N-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2},
NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-CO-fenilo,
NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el
anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN,
O-(PG-3), alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CF_{3}, OCF_{3}, COO-(PG-1),
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) ó
CON-(PG-2)_{2};
realizándose que PG-1,
PG-2 y PG-3 tienen los significados
antes descritos, en el seno de disolventes orgánicos anhidros,
tales como por ejemplo benceno, tolueno o acetonitrilo, bajo una
atmósfera de un gas protector, a unas temperaturas de reacción
comprendidas entre 10ºC y la temperatura de ebullición del
disolvente empleado, para dar compuestos de la fórmula general
VII
en los que X, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y A'
tienen los significados antes
descritos,
los compuestos de la fórmula general VII, caso de
que R1 no represente ningún átomo de hidrógeno en compuestos de la
fórmula general I, se pueden alquilar por reacción de compuestos de
la fórmula general VIII
(VIII)R14-LG
en los que LG tiene el significado antes
descrito,
y
R14 representa H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{6})-COO-(PG-1)
o alquilen
(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
teniendo PG-1 el significado
antes descrito, mediando utilización de una base, tal como por
ejemplo
1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno,
en el seno de disolventes orgánicos, tales como por ejemplo
diclorometano o acetonitrilo, para dar compuestos de la fórmula
general IX
en los que X, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 y
A' tienen los significados antes
descritos,
y después de una separación, conocida por la
bibliografía, de todos los grupos protectores eventualmente
presentes en los radicales R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, A' y B'
se obtienen compuestos de la fórmula general I. La transformación de
los compuestos de la fórmula general I en sus sales se efectúa por
adición de un equivalente del ácido o de la base correspondiente en
un disolvente orgánico, tal como por ejemplo acetonitrilo o dioxano,
o en agua, y por subsiguiente eliminación del disolvente.
Una posibilidad adicional de preparar compuestos
de la fórmula general I, en los que R2 representa un átomo de
hidrógeno. se representa en el siguiente esquema:
en este caso, compuestos de la fórmula general V,
en los que R2 representa un átomo de
hidrógeno,
y X, R8, R9, R10, R11 y R12 tienen los
significados antes descritos, se transforman en isocianatos de la
fórmula general
X
de acuerdo con métodos conocidos, tal como por
ejemplo la reacción con cloruro de oxalilo en disolventes orgánicos,
tales como por ejemplo 1,2-dicloroetano o
diclorometano, a unas temperaturas de reacción comprendidas entre la
temperatura ambiente y el punto de ebullición del
disolvente,
los isocianatos de la fórmula general X se llevan
a reacción con amidas de la fórmula general XI
en las que A' tiene el significado antes
descrito,
y se obtienen compuestos de la fórmula general
VII en los que R2 representa un átomo de hidrógeno
y X, R8, R9, R10, R11 y R12 tienen los
significados antes
descritos,
los compuestos de la fórmula general VII, cuando
R1 no representa ningún átomo de hidrógeno, se pueden transformar,
tal como antes se ha descrito, por alquilación con compuestos de la
fórmula general VIII en compuestos de la fórmula general IX, y, caso
de que sea necesario, por subsiguiente separación de los grupos
protectores, en compuestos de la fórmula general I. La
transformación de los compuestos de la fórmula general I en sus
sales se efectúa por adición de un equivalente del ácido o de la
base correspondiente en un disolvente orgánico, tal como por ejemplo
acetonitrilo o dioxano, o en agua y por subsiguiente eliminación del
disolvente.
Los Ejemplos seguidamente reseñados sirven para
explicar el invento, pero sin limitar a éste. Los puntos de fusión o
de descomposición (P.f.) medidos no fueron corregidos y son
dependientes en general de la velocidad de calentamiento.
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(Tabla pasa página
siguiente)
Los compuestos de la fórmula I se distinguen por
unos favorables efectos sobre el metabolismo del azúcar, ellos
disminuyen en particular el nivel de azúcar en sangre y son
apropiados para el tratamiento de la diabetes del tipo II. Los
compuestos se pueden emplear a solas o en combinación con otras
sustancias activas que disminuyen el azúcar en sangre. Tales otras
sustancias activas que disminuyen el azúcar en sangre son por
ejemplo sulfonilureas (tales como por ejemplo glimepirida,
glibenclamida), glitazonas (tales como por ejemplo troglitazona,
rosiglitazona), agentes inhibidores de
alfa-glucosidasa (tales como por ejemplo acarbosa,
miglitol) o insulinas.
La actividad de los compuestos se ensayó de la
siguiente manera:
El efecto de los compuestos sobre la actividad de
la forma activa de la glicógeno -fosforilasa a (GPa) se midió en la
dirección inversa, por seguimiento de la síntesis de glicógeno a
partir de fosfato de glucosa-1 con ayuda de la
determinación de un fosfato inorgánico. Todas las reacciones se
llevaron a cabo como dobles determinaciones en placas de
microtitulación con 96 pocillos (Half Area Plates, Costar Nº 3696),
siendo medida la modificación de la absorción sobre la base de la
formación del producto de reacción a la longitud de onda
especificada más adelante en un lector Multiskan Ascent Elisa Reader
(de Lab Systems, Finlandia). Con el fin de medir la actividad
enzimática en GPa en la dirección inversa, se midió la
transformación de glucosa-1-fosfato
en glicógeno y un fosfato inorgánico de acuerdo con el método
general de Engers y colaboradores (Engers HD, Shechosky S, Madsen
NB, Can J Biochem 1970 Julio; 48(7): 746-754)
con las siguientes modificaciones: La glicógeno - fosforilasa a
humana (por ejemplo con 0,76 mg de proteína / ml (Aventis Pharma
Deutschland GmbH), disuelta en la solución tamponadora E
(\beta-glicerofosfato 25 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM y
ditiotreitol 1 mM), se diluyó con el tampón T (Hepes 50 mM, pH 7,0,
KCl 100 mM, EDTA 2,5 mM, MgCl_{2}\cdot6H_{2}O 2,5 mM) y por
adición de 5 mg/ml de glicógeno, a una concentración de 10 \mug de
proteína / ml. Las sustancias de ensayo se prepararon como una
solución 10 mM en DMSO y se diluyeron hasta 50 \muM con la
solución tamponadora T. A 10 \mul de esta solución se les
añadieron 10 \mul de glucosa 37,5 mM, disueltos en la solución
tamponadora T y 5 mg/ml de glicógeno, así como 10 \mul de una
solución de glicógeno - fosforilasa a humana (10 \mug de proteína
/ ml y 20 \mul de
glucosa-1-fosfato, 2,5 mM. El valor
basal de la actividad de glicógeno - fosforilasa a en ausencia de la
sustancia de ensayo, se determinó por adición de 10 \mul de la
solución tamponadora T (con DMSO al 0,1%). La mezcla se incubó
durante 40 minutos a la temperatura ambiente y el fosfato inorgánico
puesto en libertad se midió mediante el método general de Drueckes y
colaboradores (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995
Septiembre 1; 230(1): 173-177) con las
siguientes modificaciones: Se añaden 50 \mul de una solución de
detención (Stop) de molibdato de amonio 7,3 mM, acetato de zinc 10,9
mM, ácido ascórbico al 3,6% y SDS al 0,9%, a 50 \mul de la mezcla
de enzimas. Después de una incubación durante 60 minutos a 45ºC, se
midió la absorción a 820 nm. Para la determinación de la absorción
de fondo, en una tanda separada se añadió la solución de detención
directamente después de haber añadido la solución de
glucosa-1-fosfato.
Este ensayo se llevó a cabo con una concentración
de 10 \muM de la sustancia de ensayo, con el fin de determinar la
respectiva inhibición de la glicógeno - fosforilasa a in
vitro mediante la sustancia de ensayo.
Ej. | % de inhibición a 10 \muM |
1 | 87 |
2 | 73 |
3 | 75 |
4 | 79 |
5 | 77 |
12 | 92 |
20 | 35 |
29 | 78 |
30 | 76 |
31 | 86 |
41 | 50 |
Ej. | % de inhibición a 10 \muM |
44 | 11 |
46 | 36 |
47 | 46 |
49 | 13 |
51 | 36 |
53 | 22 |
60 | 36 |
70 | 86 |
75 | 41 |
80 | 50 |
84 | 44 |
89 | 90 |
90 | 34 |
100 | 78 |
101 | 93 |
102 | 14 |
106 | 35 |
111 | 88 |
112 | 100 |
116 | 100 |
117 | 99 |
118 | 70 |
119 | 97 |
120 | 40 |
122 | 12 |
128 | 95 |
147 | 88 |
149 | 76 |
A partir de la Tabla se puede interpretar que los
compuestos de la fórmula I inhiben la actividad de la glicógeno -
fosforilasa a, y de este modo son bien adecuados para la disminución
del nivel de azúcar en sangre.
Seguidamente se describe detalladamente la
preparación de algunos compuestos de Ejemplos; los demás compuestos
de la fórmula I se obtuvieron de una manera análoga:
A una solución de 15,0 g (68,1 mmol) de
N-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-acetamida
en 300 ml de acetona se le añaden 13,3 ml (74,9 mmol) del éster
etílico de ácido 6-bromo-hexanoico y
52,1 g (160 mmol) de carbonato de cesio. La suspensión se hierve a
reflujo durante 8 horas. A continuación se añaden a ello 600 ml de
agua, se extrae dos veces, cada vez con 400 ml de diclorometano y
con 400 ml de MTB-éter (metil-terc.-butil-éter). Las
fases orgánicas reunidas se lavan con agua y se concentran por
evaporación en un evaporador rotatorio. El producto se emplea sin
purificación en la siguiente etapa. Rendimiento bruto: 30 g.
30 g del material bruto procedente de la etapa a)
se mezclan con 800 ml de una solución 1 M de hidróxido de potasio y
se agitan a la temperatura ambiente durante 3 días. A continuación,
se añaden 600 ml de agua y se llevan a un pH de 5,5 con
aproximadamente 80 ml de ácido acético glacial. El producto
precipitado se filtra con succión y se lava posteriormente dos
veces, cada vez con 40 ml de agua. El precipitado se seca en alto
vacío y proporciona 14,6 g del compuesto deseado.
7,5 g (22,4 mmol) de ácido
6-(4-acetilamino-2,6-dicloro-fenoxi)-hexanoico
en 140 ml de una solución 1 M de hidróxido de potasio en una mezcla
de metanol y agua (3:1) se hierven durante una noche a reflujo. El
metanol se elimina en un evaporador rotatorio, el residuo se diluye
con aproximadamente 30 ml de agua y se acidifica a un pH de 5 con
ácido acético glacial. La mezcla se agita durante 30 minutos en un
baño de hielo y a continuación se filtra con succión. El producto
bruto se separa por cromatografía en columna mediando utilización de
una mezcla de n-heptano y éster etílico de ácido
acético = 1/1, y proporciona 4,3 g (14,7 mmol, 66%) del producto
deseado.
A una suspensión de 10,0 g (34,2 mmol) de ácido
6-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-hexanoico
en 700 ml de acetonitrilo seco se le añade bajo una atmósfera de gas
protector a la temperatura ambiente una solución de 7,5 g (41,1
mmol) de
2-cloro-benzoíl-isocianato
en 300 ml de acetonitrilo. Se hierve durante 2 horas a reflujo y se
enfría a la temperatura ambiente. El precipitado resultante se
filtra con succión y se lava posteriormente con 50 ml de
acetonitrilo. El residuo se mezcla agitando con 100 ml de metanol,
se filtra con succión, se lava posteriormente con un poco de metanol
y se seca a 40ºC en vacío durante una noche. Se obtienen 13,7 g
(28,9 mmol, 85%) del producto deseado. Punto de fusión:
171-173ºC.
Claims (11)
1. Compuestos de la fórmula I,
en los
que
A significa fenilo, naftilo, pudiendo el radical
fenilo o naftilo estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br,
OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquenilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquinilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquenilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquinilo
(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-NH_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), alquilen
(C_{0}-C_{6})-COOH, alquilen
(C_{0}-C_{6})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),CONH_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
alquilen (C_{0}-C_{6})-NH_{2},
alquilen
(C_{0}-C_{6})-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{0}-C_{6})-N-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2},
NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-CO-fenilo,
NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el
anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH,
alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
R1, R2 independientemente uno de otro,
significan H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquilen (C_{1}-C_{6})-COOH,
alquilen
(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6});
R3, R4, R5, R6 independientemente unos de otros,
significan H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3},
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquenilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquinilo (C_{1}-C_{6}),
S-alquilo (C_{1}-C_{6}),
S-alquenilo (C_{1}-C_{6}),
S-alquinilo (C_{1}-C_{6}),
SO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-NH_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
NH_{2}, NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), N-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2},
NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-CO-fenilo,
NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el
anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH,
alquilo C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) ó
CONH_{2};
X significa O, S;
R7 significa alquilen
(C_{1}-C_{10})-COOH, alquilen
(C_{1}-C_{10})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{10})-CONH_{2},
alquilen
(C_{1}-C_{10})-CONH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{10})-CON-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen
(C_{1}-C_{10})-NH_{2},
alquilen
(C_{1}-C_{10})-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{10})-N-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen
(C_{1}-C_{10})-B;
B significa cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), pirrolilo, imidazolilo,
tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
morfolinilo, piridil-metilo o furilo, en que los
cicloalquilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo,
tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo o
furilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces con
Cl, F, CN, CF_{3}, OCF_{3}, COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), OH, O-alquilo
(C_{1}-C_{6});
así como sus sales fisiológicamente
tolerables,
estando excluido el compuesto de la fórmula
así como compuestos de la fórmula I, en los que
los radicales significan, al mismo
tiempo,
A fenilo;
X O;
R1 H;
R7 -alquil
(C_{1}-C_{4})-B;
B cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), heteroarilo.
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizados porque en ellos
A significa fenilo, pudiendo el radical fenilo
estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br,
O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R1, R2 independientemente uno de otro, significan
H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
CO-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3, R4, R5, R6 independientemente unos de otros,
significan H, Cl, F, alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
COO-alquilo (C_{1}-C_{6});
X significa O;
R7 significa alquilen
(C_{1}-C_{10})-COOH, alquilen
(C_{1}-C_{10})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{10})-CONH_{2}; así
como sus sales fisiológicamente tolerables,
estando excluido el compuesto de la fórmula
3. Medicamento que contiene uno o varios de los
compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2.
4. Medicamento que contiene uno o varios de los
compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 y una o varias
sustancias activas que disminuyen el azúcar en sangre.
5. Utilización de los compuestos de acuerdo con
la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento.
6. Utilización de los compuestos de acuerdo con
la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento
destinado a la disminución del azúcar en sangre.
7. Utilización de los compuestos de acuerdo con
la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de la diabetes del tipo II.
8. Utilización de los compuestos de acuerdo con
la reivindicación 1 ó 2 en combinación con por lo menos otra
sustancia activa que disminuye el azúcar en sangre, para la
preparación de un medicamento.
9. Procedimiento para la preparación de un
medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de acuerdo
con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la
sustancia activa se mezcla con un vehículo farmacéuticamente
apropiado y esta mezcla se lleva a una forma apropiada para la
administración.
10. Utilización del compuesto de la fórmula I
en el
que
A significa fenilo, naftilo, pudiendo el radical
fenilo o naftilo estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br,
OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquenilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquinilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquenilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquinilo
(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-NH_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), alquilen
(C_{0}-C_{6})-COOH, alquilen
(C_{0}-C_{6})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
alquilen (C_{0}-C_{6})-NH_{2},
alquilen
(C_{0}-C_{6})-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{0}-C_{6})-N-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2},
NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-CO-fenilo,
NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el
anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH,
alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) ó
CONH_{2};
R1, R2 independientemente uno de otro,
significan H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquilen (C_{1}-C_{6})-COOH,
alquilen
(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6});
R3, R4, R5, R6 independientemente unos de otros,
significan H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3},
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquenilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquinilo (C_{1}-C_{6}),
S-alquilo (C_{1}-C_{6}),
S-alquenilo (C_{1}-C_{6}),
S-alquinilo (C_{1}-C_{6}),
SO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-NH_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
NH_{2}, NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), N-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2},
NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-CO-fenilo,
NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el
anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH,
alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) ó
CONH_{2};
X significa O, S;
R7 significa alquilen
(C_{1}-C_{10})-COOH, alquilen
(C_{1}-C_{10})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{10})-CONH_{2},
alquilen
(C_{1}-C_{10})-CONH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{10})-CON-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen
(C_{1}-C_{10})-NH_{2},
alquilen
(C_{1}-C_{10})-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{10})-N-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen
(C_{1}-C_{10})-B;
B significa cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo, pirrolilo, imidazolilo,
tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
morfolinilo, piridilo o furilo, en que los cicloalquilo, fenilo,
pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo, tienilo,
piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo o furilo pueden
estar sustituidos en cada caso hasta dos veces con Cl, F, CN,
CF_{3}, OCF_{3}, COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), OH, O-alquilo
(C_{1}-C_{6});
así como de sus sales fisiológicamente
tolerables, para la preparación de un medicamento destinado a la
disminución del nivel de azúcar en sangre.
11. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque de acuerdo con el siguiente esquema de
reacciones:
\newpage
el compuesto de la fórmula general II,
(II)R8-LG
en el
que
R8 significa alquilen
(C_{1}-C_{10})-COO-(PG-1),
alquilen
(C_{1}-C_{10})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{10})-CON-
(PG-2)_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-N-(PG-2)_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-B',
(PG-2)_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-N-(PG-2)_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-B',
PG-1 significa un grupo protector
generalmente conocido para ésteres, tal como por ejemplo alquilo
(C_{1}-C_{6}), bencilo o
p-metoxibencilo;
PG-2 significa un grupo protector
generalmente conocido para grupos amino, tal como por ejemplo alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo o
aril (C_{6}-C_{12})-alquil
(C_{1}-C_{4})-oxicarbonilo,que
reemplaza o bien a ambos hidrógenos o solamente a un átomo de
hidrógeno del grupo amino:
B' significa cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), pirrolilo, imidazolilo,
tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
morfolinilo, piridil-metilo y furilo, en que los
cicloalquilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo,
tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo y furilo
pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces con Cl, F, CN,
CF_{3}, OCF_{3}, COO-(PG-1),
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-(PG-2)_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-(PG-3) o
O-alquilo (C_{1}-C_{6});
PG-3 significa un grupo protector
generalmente conocido para alcoholes, tal como por ejemplo bencilo,
alilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo;
LG representa un grupo lábil generalmente
conocido, tal como por ejemplo halógeno, arilsulfoniloxi o
alquilsulfoniloxi,
se alquila con anilinas de la fórmula general
III
en las que X y PG-2 tienen los
significados antes descritos, y en las
que
R9, R10, R11 y R12 independientemente unos de
otros, significan H, F, Cl, Br, O-(PG-3), CF_{3},
NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquenilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquinilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquenilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquinilo
(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-N-(PG-2)_{2},
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-(PG-1),
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-(PG-2)_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
N-(PG-2)_{2}, NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), N-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2},
NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-CO-fenilo,
NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el
anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN,
O-(PG-3), alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CF_{3}, CF_{3}, COO-(PG-1),
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CON-(PG-2)_{2};
R13 significa H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{6})-COO-(PG-1)
o alquilen
(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
en que PG-1, PG-2
y PG-3 tienen los significados antes descritos,
mediando utilización de una base, tal como por
ejemplo carbonato de potasio o de cesio, en el seno de un disolvente
orgánico, tal como por ejemplo acetona o
dimetil-formamida, para dar compuestos de la fórmula
general IV
\newpage
en los que X, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y
PG-2 tienen los significados antes descritos, y
éstos, a continuación, mediante separación selectiva del grupo
protector PG-2, se hacen reaccionar para dar
compuestos de la fórmula general V
en los que X, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 tienen
los significados antes
señalados;
y éstos se hacen reaccionar luego con isocianatos
de la fórmula general VI
en los
que
A' fenilo, naftilo, pudiendo el radical fenilo o
naftilo estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br,
O-(PG-3), CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3},
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquenilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquinilo (C_{1}-C_{6}),
S-alquilo (C_{1}-C_{6}),
S-alquenilo (C_{1}-C_{6}),
S-alquinilo (C_{1}-C_{6}),
SO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-N-(PG-2)_{2},
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), alquilen
(C_{0}-C_{6})-COO-(PG-1),
alquilen
(C_{0}-C_{6})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
CON-(PG-2)_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
alquilen
(C_{0}-C_{6})-N-(PG-2)_{2},
alquilen
(C_{0}-C_{6})-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{0}-C_{6})-N-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2},
NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-CO-fenilo,
NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el
anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN,
O-(PG-3), alquilo (C_{1}-C_{6}),
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CF_{3}, OCF_{3}, COO-(PG-1),
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) ó
CON-(PG-2)_{2};
y PG-1, PG-2 y
PG-3 tienen los significados antes descritos, para
dar compuestos de la fórmula general
VII
en los que X, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y A'
tienen los significados antes descritos; y, caso de que R1 en
compuestos de la fórmula general I no represente ningún átomo de
hidrógeno, éstos se alquilan además con compuestos de la fórmula
general
VIII
(VIII)R14-LG
en los que LG tiene el significado antes
descrito, y en los
que
R14 representa H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{6})-COO-(PG-1)
o alquilen
(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
en que PG-1 tiene el significado
antes descrito,
mediando utilización de una base, tal como por
ejemplo
1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno,
para dar compuestos de la fórmula general IX
en los que X, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 y
A' tienen los significados antes
descritos,
y eventualmente se separan los grupos protectores
presentes en los radicales R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, A' y B'
y eventualmente los compuestos de la fórmula general I y
eventualmente los compuestos de la fórmula general I, así obtenidos,
se transforman en sus sales por adición de un equivalente del ácido
o de la base correspondiente.
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DE10028175 | 2000-06-09 | ||
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