ES2246247T3 - Derivados de sulfonil-carboxamida procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos. - Google Patents
Derivados de sulfonil-carboxamida procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos.Info
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Abstract
Compuestos de la **fórmula**, en la que significan R1, R2, independientemente uno de otro, NR6R7, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, pudiendo los anillos estar sustituidos en cada caso con fenilo, alquil (C1-C6)-fenilo, alquilo (C1-C8), (CO)-alquilo (C1-C6); R6 y R7, independientemente uno de otro, H, alquilo (C1- C6), alquil (C1-C6)-NH-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-N-[alquilo (C1-C6)]2, (CH2)n-Ar, pudiendo n ser = 0 - 6 y pudiendo Ar ser igual a fenilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-, 3- ó 4- morfolinilo, y pudiendo Ar estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), COOH, NH2, (CH2)-fenilo, siendo n = 0 - 3; X alquilo (C1-C6), (CH2)-fenilo, pudiendo n ser = 0 - 6; y el radical fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), S-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C6), COOalquilo (C1-C8), COOcicloalquilo (C3-C6), CONH2, CONHalquilo (C1-C8), CON[alquilo (C1-C6)]2; R3 NR10R11, piperazina; R10, R11, independientemente uno de otro, H, alquilo (C1- C6), cicloalquilo (C3-C6), CO-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-CO-alquilo (C1-C6), SO2-bencilo- OCH3, (CH2)n-Ar, pudiendo n ser = 0 - 6 y pudiendo Ar ser igual a fenilo o tienilo; así como sus sales fisiológicamente compatibles.
Description
Derivados de sulfonil-carboxamida
procedimiento para su preparación y su utilización como
medicamentos.
El invento se refiere a derivados de
sulfonil-carboxamida así como a sus sales
fisiológicamente compatibles y derivados fisiológicamente
funcionales, y a su utilización para la preparación de medicamentos
destinados a la prevención y el tratamiento de las hiperlipidemias
así como de enfermedades arterioescleróticas.
En Chemical Abstracts 96, 142393m (1982) ya se
describieron sulfonil-carboxamidas.
En el documento de patente alemana DE 2145686 ya
se describieron derivados de ácido
2-cloro-5-sulfamil-benzoico
como agentes hipolipidémicos.
En el documento de patente alemana DE 2517183 ya
se describieron derivados de ácido
2-cloro-5-sulfamil-benzoico
como agentes hipotensores sanguíneos.
El invento se basó en la misión de poner a
disposición adicionalmente compuestos que desarrollen un efecto
hipolipidémico terapéuticamente aprovechable. En este contexto, la
misión consistió especialmente también en encontrar compuestos, en
los cuales se haya aumentado el efecto hipolipidémico en comparación
con los derivados de ácido
2-cloro-5-sulfamil-benzoico
del mencionado documento DE 2145686.
El invento concierne por lo tanto a compuestos de
la fórmula I
en la que
significan
R1, R2, independientemente uno de
otro, NR6R7, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, pudiendo
los anillos estar
{}\hskip0,8cm sustituidos en cada caso con fenilo, alquil (C_{1}-C_{6})-fenilo, alquilo (C_{1}-C_{8}), (CO)-alquilo (C_{1}-C_{6});
{}\hskip0,8cm sustituidos en cada caso con fenilo, alquil (C_{1}-C_{6})-fenilo, alquilo (C_{1}-C_{8}), (CO)-alquilo (C_{1}-C_{6});
R6 y R7, independientemente uno de
otro, H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-N-
{}\hskip0,8cm[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, (CH_{2})_{n}-Ar, pudiendo n ser = 0 - 6 y pudiendo Ar ser igual a fenilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, piperidi-
{}\hskip0,8cmnilo, pirrolidinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-, 3- ó 4-morfolinilo, y pudiendo Ar estar sustituido hasta
{}\hskip0,8cmdos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), COOH, NH_{2}, (CH_{2})-
{}\hskip0,8cmfenilo, siendo n = 0 - 3;
{}\hskip0,8cm[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, (CH_{2})_{n}-Ar, pudiendo n ser = 0 - 6 y pudiendo Ar ser igual a fenilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, piperidi-
{}\hskip0,8cmnilo, pirrolidinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-, 3- ó 4-morfolinilo, y pudiendo Ar estar sustituido hasta
{}\hskip0,8cmdos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), COOH, NH_{2}, (CH_{2})-
{}\hskip0,8cmfenilo, siendo n = 0 - 3;
- X
- alquilo (C_{1}-C_{6}), (CH_{2})-fenilo, pudiendo n ser = 0 - 6; y el radical fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), COOalquilo (C_{1}-C_{8}), COOcicloalquilo (C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONHalquilo (C_{1}-C_{8}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2};
- R3
- NR10R11, piperazina;
R10, R11, independientemente uno de
otro, H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-bencilo-OCH_{3},
(CH_{2})_{n}-Ar, pudiendo n ser = 0 - 6 y
pudiendo Ar ser igual a fenilo o
tienilo;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
El invento se refiere a compuestos de la fórmula
I, en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros
puros, así como a sus diastereoisómeros y mezclas de éstos.
Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo en
los sustituyentes X, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R10 y R11 pueden ser
tanto lineales como ramificados.
Las sales farmacéuticamente compatibles, en
virtud de su más elevada solubilidad en agua con respecto a los
compuestos de partida o de base, son especialmente apropiados para
aplicaciones medicinales. Estas sales deben tener un anión o catión
farmacéuticamente compatible. Apropiadas sales por adición de ácidos
farmacéuticamente compatibles de los compuestos de la fórmula I son
sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, los
ácidos bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y
sulfúrico, así como ácidos orgánicos, tales como p.ej. ácido
acético, los ácidos bencenosulfónico, benzoico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico,
lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico,
p-toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético.
Apropiadas sales básicas farmacéuticamente compatibles son sales de
amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y
potasio) y sales de metales alcalino-térreos (tales
como sales de magnesio y calcio).
Las sales con un anión no farmacéuticamente
compatible pertenecen asimismo al marco del invento como productos
intermedios útiles para la preparación o purificación de sales
farmacéuticamente compatibles y/o para la utilización en
aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo aplicaciones in
vitro.
Son preferidas las sales de ácido
metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido maleico y ácido
fosfórico.
Son especialmente preferidos los metanosulfonatos
de los compuestos de la fórmula I.
El invento se refiere además a derivados
fisiológicamente funcionales de los compuestos de la fórmula I. El
concepto aquí utilizado de "derivado fisiológicamente
funcional" designa a cada derivado fisiológicamente compatible de
un compuesto conforme al invento, p.ej. un éster, que en el caso de
su administración a un mamífero, tal como p.ej. un ser humano, está
en situación de formar (directa o indirectamente) uno de tales
compuestos o un metabolito activo de éste.
Otro aspecto de este invento es la utilización de
profármacos de los compuestos de la fórmula I. Tales profármacos
pueden ser metabolizados in vivo para formar un compuesto de
la fórmula I. Estos profármacos pueden ser por si mismos activos o
no activos.
Los compuestos de la fórmula I pueden presentarse
también en diferentes formas polimorfas, p.ej. como formas amorfas y
polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los
compuestos de la fórmula I pertenecen al marco del invento y
constituyen un aspecto adicional del invento.
En lo sucesivo, todas las menciones a
"compuesto(s) según la fórmula (I)" se refieren a
compuesto(s) de la fórmula (I) tal como precedentemente se
describen, así como a sus sales, solvatos y derivados
fisiológicamente funcionales tal como se describen en el presente
texto.
La cantidad de un compuesto según la fórmula (I),
que es necesaria, a fin de conseguir el deseado efecto biológico, es
dependiente de una serie de factores, p.ej. del compuesto específico
seleccionado, de la utilización pretendida, del modo de la
administración y del estado clínico del paciente. En general, la
dosis diaria está situada en el margen de 0,3 mg a 100 mg
(típicamente de 3 mg y 50 mg) por día y por kilogramo de peso
corporal, p.ej. 3-10 mg/kg/día. Una dosis
intravenosa puede estar situada p.ej. en el margen de 0,3 mg a 1,0
mg/kg, que apropiadamente se puede administrar como infusión de 10
ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Apropiadas soluciones para
infusión para estas finalidades pueden contener p.ej. de 0,1 mg a
100 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis
individuales pueden contener p.ej. de 1 mg a 10 g de la sustancia
activa. Por consiguiente, las ampollas para inyecciones pueden
contener por ejemplo de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis
individuales administrables por vía oral, tales como por ejemplo
tabletas o cápsulas, pueden contener por ejemplo de 1,0 a 1.000 mg,
típicamente de 10 a 600 mg. En el caso de sales farmacéuticamente
compatibles, los datos de peso antes mencionados se refieren al peso
de la sal del compuesto de la fórmula (I). Para la profilaxis o
terapia de los estados antes mencionados, los compuestos según la
fórmula (I) se pueden utilizar por sí mismos como tal compuesto,
pero preferiblemente se presentan con un vehículo compatible en
forma de una composición farmacéutica. El vehículo debe ser
naturalmente compatible, en el sentido de que ha de ser compatible
con los otros constituyentes de la composición y no ha de ser
perjudicial para la salud de los pacientes. El vehículo puede ser un
material sólido o líquido o ambos y preferiblemente se formula con
el compuesto como dosis individual, por ejemplo en forma de una
tableta, que puede contener de 0,05 a 95% en peso de la sustancia
activa. Otras sustancias farmacéuticamente activas pueden estar
presentes asimismo, inclusive otros compuestos según la fórmula (I).
Las composiciones farmacéuticas conformes al invento se pueden
preparar de acuerdo con uno de los conocidos métodos farmacéuticos,
que en lo esencial consiste que los constituyentes se mezclan con
sustancias de vehículo y/o auxiliares farmacológicamente
compatibles.
Las composiciones farmacéuticas conformes al
invento son aquéllas que son apropiadas para su administración por
las vías oral, rectal, tópica, peroral (p.ej. sublingual) y
parenteral (p.ej. subcutánea, intramuscular, intradérmica o
intravenosa), aun cuando el modo de administración más apropiado es
dependiente en cada caso individual del tipo y de la gravedad del
estado que se ha de tratar y del tipo del compuesto en cada caso
utilizado según la fórmula (I). También las formulaciones grageadas
y las formulaciones retardadas grageadas pertenecen al marco del
invento. Son preferidas las formulaciones resistentes a los ácidos y
a los jugos gástricos. Los apropiados revestimientos resistentes a
los jugos gástricos abarcan acetato-ftalato de
celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo),
hidroxipropil-metil-ftalato de
celulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y del éster
metílico de ácido metacrílico.
Apropiados compuestos farmacéuticos para la
administración por vía oral pueden presentarse en unidades
dispuestas por separado, tales como por ejemplo cápsulas, cápsulas
en obleas, tabletas para chupar o tabletas, que en cada caso
contengan una determinada cantidad de compuestos según la fórmula
(I); como polvos o granulados; como solución o suspensión en un
líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión del tipo de aceite
en agua o del tipo de agua en aceite. Estas composiciones, tal como
ya se ha mencionado, se pueden preparar según cualquier método
farmacéutico apropiado, que abarque una etapa en la que se pongan en
contacto la sustancia activa y el vehículo (que puede consistir en
uno o varios constituyentes adicionales). En general, las
composiciones se preparan por mezclamiento uniforme y homogéneo de
la sustancia activa con un vehículo líquido y/o sólido finamente
distribuido, después de lo cual el producto, caso de que sea
necesario, es conformado. Así, por ejemplo, se puede preparar una
tableta comprimiendo o conformando un polvo o granulado del
compuesto, eventualmente junto con uno o varios constituyentes
adicionales. Las tabletas comprimidas se pueden producir por
compresión a tabletas del compuesto en forma libremente fluyente,
tal como por ejemplo de un polvo o granulado, eventualmente mezclado
con un agente aglutinante, un agente de deslizamiento, un diluyente
inerte y/o uno (o varios) agentes tensioactivos/dispersantes en una
máquina apropiada. Las tabletas conformadas se pueden producir por
conformación del compuesto en forma de polvo humedecido con un
agente diluyente líquido inerte en una máquina apropiada.
Las composiciones farmacéuticas, que son
apropiadas para una administración por vía peroral (sublingual),
abarcan tabletas para chupar, que contienen un compuesto según la
fórmula (I) junto con un material saboreante, usualmente sacarosa y
goma arábiga o tragacanto, y pastillas, que comprenden el compuesto
en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma
arábiga.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para
la administración por vía parenteral abarcan preferiblemente
preparados acuosos estériles de un compuesto según la fórmula (I),
que preferiblemente son isotónicos con la sangre del organismo
receptor previsto. Estos preparados se administran preferiblemente
por vía intravenosa, aun cuando la administración puede efectuarse
también por vía subcutánea, intramuscular o intradérmica como una
inyección. Estos preparados se pueden producir preferiblemente
mezclando el compuesto con agua y haciendo a la solución obtenida
estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables
conformes al invento contienen por lo general de 0,1 a 5% en peso
del compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para
la administración por vía rectal se presentan preferiblemente como
supositorios con dosis individuales. Éstos se pueden producir
mezclando un compuesto según la fórmula (I) con uno o varios
vehículos sólidos habituales, por ejemplo manteca de cacao, y
llevando la mezcla resultante a su forma definitiva.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para
su administración por vía tópica sobre la piel se presentan
preferiblemente como pomada, crema, loción, pasta, proyección,
aerosol o aceite. Como vehículos se pueden utilizar vaselinas,
lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más
de estas sustancias. La sustancia activa está presente por lo
general en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición,
por ejemplo de 0,5 a 2%. También es posible una administración por
vía transdérmica. Las composiciones farmacéuticas apropiadas para
aplicaciones transdérmicas pueden presentarse como emplastos
individuales, que son apropiados para un contacto estrecho durante
largo tiempo con la epidermis del paciente. Tales emplastos
contienen de manera apropiada la sustancia activa en una solución
acuosa eventualmente tamponada, disuelta y/o dispersada en un agente
adhesivo o dispersada en un polímero. Una concentración apropiada de
la sustancia activa asciende aproximadamente a 1% hasta 35%,
preferiblemente a 3% hasta 15%. Como una posibilidad especial, la
sustancia activa, tal como se describe por ejemplo en Pharmaceutical
Research, 2(6): 318 (1986), se puede poner en libertad por
transporte eléctrico o iontoforesis.
Los siguientes preparados sirven para la
explicación del invento, pero sin limitar a éste.
| por cápsula | |
| Sustancia activa | 100 mg |
| Mezcla de triglicéridos fraccionada a partir de grasa de coco | 400 mg |
| Contenido de las cápsulas | 500 mg |
| por 100 ml de emulsión | |
| Sustancia activa | 1,2 g |
| Aceite neutro | c.s. |
| Sodio-carboximetil-celulosa | 0,6 g |
| Estearato de poli(oxietileno) | c.s. |
| Glicerol puro | 0,2 a 2,0 mg |
| Sustancia saboreante | c.s. |
| Agua (desalinizada o destilada) | hasta 100 ml |
| por supositorio | |
| Sustancia activa | 40 mg |
| Masa de base para supositorios | hasta 2 g |
| por tableta | |
| Lactosa | 600 mg |
| Almidón de maíz | 300 mg |
| Almidón soluble | 20 mg |
| Estearato de magnesio | 40 mg |
| \overline{1.000 mg} |
| por gragea | |
| Sustancia activa | 50 mg |
| Almidón de maíz | 100 mg |
| Lactosa | 60 mg |
| Fosfato de calcio secundario | 30 mg |
| Almidón soluble | 5 mg |
| Estearato de magnesio | 10 mg |
| Ácido silícico coloidal | 5 mg |
| \overline{260 mg} |
Para la preparación del contenido de cápsulas de
gelatina duras se adecuan las siguientes recetas
| a) | Sustancia activa | 100 mg |
| Almidón de maíz | 300 mg | |
| \overline{400 mg} |
| b) | Sustancia activa | 140 mg |
| Lactosa | 180 mg | |
| Almidón de maíz | 180 mg | |
| \overline{500 mg} |
Se pueden preparar gotas de acuerdo con la
siguiente receta (100 mg de sustancia activa en 1 ml = 20 gotas)
| Sustancia activa | 10 g |
| Éster metílico de ácido benzoico | 0,07 g |
| Éster etílico de ácido benzoico | 0,03 g |
| Etanol al 96% | 5 ml |
| Agua desmineralizada | hasta 100 ml |
Es objeto del invento además un procedimiento
para la preparación de los compuestos de la formula general I,
caracterizado porque se preparan compuestos de la fórmula general I
de acuerdo con el siguiente esquema de reacciones
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos seguidamente expuestos sirven para
explicar el invento, pero sin limitar sin embargo a éste. Los puntos
de descomposición indicados no están corregidos y dependen en
general de la velocidad de calentamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo
141
20,0 g de la base libre procedente
del Ejemplo 54 se disuelven en isopropanol caliente y se mezclan con
5,1 ml de ácido metanosulfónico. Después de haber enfriado la
solución hasta la temperatura ambiente, la suspensión resultante se
agita durante una hora más a una temperatura comprendida entre 0ºC y
5ºC y luego se obtiene el producto mediante filtración. El producto
bruto se recristaliza en 200 ml de isopropanol y se seca en vacío a
50ºC. Se obtienen 21,0 g de la sal con un punto de fusión de 205ºC a
208ºC.
Ejemplo
142
Ejemplo
143
Los compuestos de la fórmula I se distinguen por
favorables efectos sobre el metabolismo de las grasas, especialmente
son apropiados como agentes hipolipidémicos. Los compuestos se
pueden emplear a solas o en combinación con otros agentes
hipolipidémicos. Tales otros agentes hipolilpidémicos (reductores
del nivel de lípidos) se mencionan p.ej. en la obra Rote Liste
(Lista Roja) capítulo 58. Los compuestos se adecuan para la
profilaxis así como especialmente para el tratamiento de la
hiperlipidemia.
La arterioesclerosis es una enfermedad compleja
del sistema del metabolismo y de la circulación. Un nivel
acrecentado de colesterol-LDL en plasma es uno de
los parámetros principales de riesgo de esta enfermedad. En los
seres humanos, el colesterol-LDL es eliminado desde
la circulación sanguínea en su parte predominante a través del
receptor de LDL en el hígado. Una disminución del
colesterol-LDL en plasma disminuye el riesgo de la
arterioesclerosis y por consiguiente también la mortalidad global.
Los compuestos conformes al invento se adecuan por consiguiente
también para la profilaxis y para el tratamiento de enfermedades
arterioescleróticas.
La actividad de los compuestos se ensayó de la
siguiente manera:
La inducción del receptor de LDL se determina
mediante el ensayo de la luciferasa de la siguiente manera: Para
ello, un fragmento de ADN regulador (de 4kb) del gen del receptor de
LDL humano, que contiene la región completa de promotor, se acopla
al gen reportero de la luciferasa procedente de una luciérnaga y se
transfecta establemente en una línea celular Hep-G2.
Células de esta línea en MEM (medio esencial mínimo) se sembraron
sobre placas de 96 pocillos revestidas con colágeno. Después de 24
horas en cultivo, se añadieron las sustancias en ensayo, disueltas
en DMSO, en concentraciones finales de 10 nM a 10 \muM
(concentración final de DMSO = 2%). Las sustancias se incubaron
durante 12-18 horas por la noche (en cada caso 4
pocillos/concentración), después de ello se añadió
D-luciferina como substrato para la luciferasa y se
midió la luminiscencia. La luminiscencia medida, puesta en relación
porcentual con el testigo (testigo = 100%) que solamente había sido
incubado con DMSO, proporciona la medida para la inducción relativa
del receptor de LDL (Tabla 2).
Otros detalles adicionales del método se
describen en: Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel,
R. Brent, R.E. Kingston, D.D. Moore, J. G. Seidman, J.A. Smith y
Kevin Struhl coordinadores de edición, J. Wiley and Sons Inc.,
EE.UU.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo | \begin{minipage}[t]{105mm}Indución del recptor de LDL (en % con respecto al testigo); la respectiva concentración del compuesto de ensayo se da en \muM entre paréntesis ()\end{minipage} |
| 14 | 176% (1,5 \muM) |
| 30 | 255% (1,5 \muM); 199% (0,15 \muM) |
| 34 | 291% (4 \muM); 210% (0,15 \muM) |
| 42 | 149% (0,05 \muM) |
| 53 | 221% (0,15 \muM); 197% (0,05 \muM) |
| 54 | 223% (0,15 \muM) |
| 57 | 222% (0,15 \muM) |
| 62 | 205% (0,05 \muM) |
| 67 | 203% (0,15 \muM) |
| 76 | 244% (0,15 \muM) |
| 78 | 200% (0,15 \muM) |
| 80 | 239% (0,15 \muM) |
| 82 | 227% (0,15 \muM) |
| 83 | 212% (0,15 \muM) |
| 84 | 240% (0,05 \muM) |
| 91 | 231% (0,05 \muM) |
| 96 | 196% (0,05 \muM) |
| 105 | 236% (0,05 \muM) |
| 107 | 288% (0,05 \muM) |
| 113 | 217% (0,05 \muM) |
TABLA 2
(continuación)
| Ejemplo | \begin{minipage}[t]{105mm}Indución del recptor de LDL (en % con respecto al testigo); la respectiva concentración del compuesto de ensayo se da en \muM entre paréntesis ()\end{minipage} |
| 116 | 235% (0,05 \muM) |
| 141 | 280% (0,15 \muM) |
| 142 | 281% (0,15 \muM) |
| 143 | 308% (0,15 \muM) |
En este experimento con animales se investigó el
efecto de los inductores del receptor de LDL después de la
aplicación de un bolo a hámsteres alimentados con grasas.
Como animales experimentales se utilizaron
hámsteres sirios machos (de Charles River) con un peso corporal
promedio de 100 - 120 g al comienzo de la adaptación. Los animales
se clasificaron con ayuda del peso corporal en grupos (n=6). Por
alimentación con una dieta enriquecida con 15% de mantequilla y 3%
de colesterol se indujo una fuerte hiperlipidemia. Después de
alimentación previa durante 2 semanas, comenzó el tratamiento. Las
sustancias de ensayo se aplicaron 1 vez por día a lo largo de un
período de tiempo de 10 días con una sonda
gastro-esofágica. Después de 10 días se analizó el
nivel de lípidos en plasma.
La Tabla 3 muestra las modificaciones relativas
del nivel de lípidos en comparación con el de animales testigos
tratados con placebo, en %.
| Modificación porcentual relativa del nivel de lípidos en plasma en hámsteres hiperlipémicos | |||||
| después de un tratamiento por vía oral durante diez días [%] | |||||
| Grupo | Tratamiento | Colesterol total | Colesterol-LDL | Triglicéridos | |
| (Ej. nº/dosis) | |||||
| 1 | Testigo I | - | - | - | |
| 2 | 37 | -21 | -31 | -46 | |
| 20mg/kg p.o. | |||||
| 3 | 53 | -7 | -52 | +21 | |
| 10mg/kg p.o. | |||||
| 4 | 53 | -16 | -57 | -11 | |
| 20mg/kg p.o. | |||||
| 5 | 53 | -17 | -58 | -23 | |
| 40mg/kg p.o. |
A partir de la manifiesta disminución del
colesterol total, del colesterol-LDL y de los
triglicéridos puede comprobarse el buen efecto hipolipidémico que
presentan los compuestos conformes al invento.
Se llevó a cabo un experimento comparativo
mediante el análisis de la luciferasa que antes se ha descrito con
el ácido
2,4-dicloro-5-(3,5-dimetil-piperidino-sulfamoil)-benzoico
y el compuesto del Ejemplo 42.
Ácido
2,4-dicloro-5-(3,5-dimetil-piperidino-sulfamoil)-benzoico
Análisis de la luciferasa:
Inducción del receptor de LDL en % con respecto
al testigo
| Sustancia | 4 \muM | 1,5 \muM | 0,15 \muM | 0,05 \muM |
| Ejemplo 42 | 278 | 250 | 219 | 204 |
| Ácido 2,4-dicloro-5-(3,5-dimetil-piperidino-sulfamoil)-benzoico | 100 | 90 | 90 | 94 |
Los compuestos de la fórmula I conformes al
invento muestran por consiguiente un efecto claramente mejorado con
respecto al del ácido
2,4-dicloro-5-(3,5-dimetil-piperidino-sulfamoil)-benzoico.
Para ofrecer una explicación más detallada de la
preparación se describe a continuación con precisión un Ejemplo
(nº42).
Ejemplo de
realización
20 g (0,115 mol) de ácido
4-cloro-2-fluoro-benzoico
se incorporan a 20ºC en porciones con agitación en 100 ml de ácido
clorosulfónico. La mezcla de reacción se calienta a 120ºC durante 5
horas con agitación. Para el tratamiento, la mezcla de reacción
enfriada se incorpora gota a gota mediando enérgica agitación en 5 l
de una mezcla de hielo y agua. El precipitado formado se filtra con
succión, se lava con agua y a continuación se seca durante 1 hora a
50ºC en una estufa de desecación en vacío.
Se obtienen 61,5 g de ácido
3-clorosulfonil-4-cloro-6-fluoro-benzoico,
en forma de cristales incoloros con el punto de fusión de 135ºC.
71 g (0,563 mol; 2,5 equivalentes) de sulfito de
sodio se disuelven en 200 ml de agua y mediando enfriamiento por
hielo se mezclan con 61,5 g del compuesto de la prescripción 1. (=
ácido
3-clorosulfonil-4-cloro-6-fluoro-benzoico).
Mediante adición de una solución acuosa concentrada de hidróxido de
sodio, el valor del pH de la solución se ajusta a pH 9 y se agita
durante 6 horas a 20ºC. A continuación, se acidifica a pH 1 mediante
ácido clorhídrico acuoso concentrado, precipitando el ácido
sulfínico resultante. Después de haber separado por filtración el
ácido sulfínico, el producto de reacción se disuelve en 600 ml de
agua y el valor del pH de la solución se ajusta a pH 10 por adición
de NaOH acuoso concentrado. Después de filtración a través de carbón
activo y de eliminación del disolvente en vacío, el residuo oleoso
se lleva a cristalización por adición de 100 ml de acetona. Se
obtienen 59,2 g de cristales incoloros (93% del rendimiento
teórico), que se hacen reaccionar ulteriormente de modo directo.
28,3 g (0,1 mol) del compuesto preparado en la
prescripción 2. se suspenden en 250 ml de
N-metil-2-pirrolidona
y se mezclan consecutivamente con 41 g (0,24 mol) de bromuro de
bencilo y 4,6 g (0,3 mol) de carbonato de potasio. La mezcla de
reacción se agita a 60ºC durante 8 horas. Para el tratamiento, la
mezcla de reacción, después de haberla enfriado a la temperatura
ambiente, se vierte sobre 1,5 litros de una mezcla de hielo y agua,
precipitando el producto de reacción, después de un período de
tiempo de 20 minutos, en forma de un material sólido incoloro, que
es separado por filtración.
Se obtienen 38,9 g (93% del rendimiento teórico)
del éster bencílico de ácido
4-cloro-2-fluoro-5-fenilmetanosulfonil-benzoico;
el compuesto se hace reaccionar directamente, sin etapas de
purificación adicionales, según la prescripción 4.
1,26 g (1,2 equivalentes) de escamas de NaOH se
disuelven en 40 ml de agua y se mezclan con 11 g (26,3 mmol) del
éster bencílico de ácido
4-cloro-2-fluoro-5-fenilmetanosulfonil-benzoico,
disueltos en 40 ml de tetrahidrofurano. La solución de reacción se
mantiene a 20ºC durante 3 horas con agitación.
A continuación, para realizar el tratamiento, se
vierte sobre 1 l de una mezcla de hielo y agua y se ajusta a pH 1,2
mediante adición de ácido clorhídrico acuoso concentrado. El
producto de reacción precipita después de algún tiempo en forma de
cristales incoloros. Se obtienen 8,4 g (97,7% del rendimiento
teórico) con un punto de fusión de 180 a 184ºC.
6,6 g (20 mmol) del ácido carboxílico procedente
del Ejemplo 4, se suspenden en 50 ml de cloruro de tionilo y se
calientan a reflujo durante 1 hora con agitación. A continuación, se
concentra bajo presión reducida en un evaporador rotatorio, el
residuo oleoso se disuelve en 100 ml de diclorometano absoluto y se
mezcla a -10ºC gota a gota con 3,1 g (2,1 equivalentes) de
dietilamina. Después de haberse terminado la adición, se sigue
agitando todavía durante 1 hora a 20ºC. La mezcla de reacción se
lava a continuación múltiples veces de manera consecutiva con una
solución acuosa saturada de un hidrógeno-carbonato y
con agua, se seca mediante sulfato de sodio y el disolvente se
elimina en vacío en un evaporador rotatorio. El producto bruto
obtenido de esta manera se purifica mediante cromatografía en gel de
sílice (tamaño de granos 40-63 \mum, entidad Merck
Darmstadt) con una mezcla de n-heptano y acetato de
etilo: 1:1 como fase móvil (R_{F} = 0,52).
Después de haber eliminado la fase móvil en un
evaporador rotatorio bajo presión reducida, se obtienen 7,7 g de la
4-cloro-N,N-dietil-2-fluoro-5-fenilmetano-sulfonil-benzamida
(rendimiento cuantitativo).
5,7 g (15 mmol) de la
4-cloro-N,N-dietil-2-fluoro-5-fenilmetanosulfonil-benzamida
se disuelven en 50 ml de etanol y, después de haber añadido 2,6 g
(22,5 mmol; 1,5 equivalentes) de
N,N-dimetil-etilendiamina, se
calientan a reflujo durante 18 horas. A continuación se elimina el
disolvente bajo presión reducida, el residuo se recoge con 100 ml de
diclorometano y se lava con una solución acuosa saturada de un
hidrógeno-carbonato, seguido por extracción
múltiples veces, cada vez con 30 ml de agua. La fase orgánica se
seca a continuación sobre sulfato de sodio y el disolvente se
elimina en vacío en un evaporador rotatorio.
Se obtienen 7,3 g de un aceite de color amarillo
claro, que se hace reaccionar directamente para formar el producto
final de la sucesión de reacciones (véase la prescripción 7).
3,5 g (7,3 mmol) de la
4-cloro-2-[(2-dimetilamino-etil)-etil-amino]-N,N-dietil-5-fenilmetanosulfonil-benzamida
procedente de la descripción 6. del experimento, se mezclan con 5,9
g de 4-fenil-piperidina (5
equivalentes), preparada mediante hidrogenación de
4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
comercial, y se agitan a 150?C durante 5 horas. A continuación, se
disuelve en 150 ml de diclorometano y se extrae por agitación con
una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato
de sodio así como con agua. Después de haber secado la fase orgánica
sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina bajo presión
reducida en un evaporador rotatorio. Para la purificación del
producto bruto, se cromatografía mediando utilización de una mezcla
de acetato de etilo y metanol, relación de mezcla 2:1, en gel de
sílice (tamaño de granos 40-63 \mum, entidad Merck
Darmstadt) como fase estacionaria.
Se obtienen 4,5 g de la
2-[(2-dimetilamino-etil)-etil-amino]-N,N-dietil-5-fenil-metanosulfonil-4-(4-fenil-piperidin-1-il)-benzamida
aceite de color amarillo claro
MS: C35 H48 N4 O3 S (604,9); espectro de masas
605,3 (M+H^{+}).
Claims (8)
1. Compuestos de la fórmula I
en la que
significan
R1, R2, independientemente uno de
otro, NR6R7, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, pudiendo
los anillos estar sustituidos en cada caso con fenilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquilo
(C_{1}-C_{8}), (CO)-alquilo
(C_{1}-C_{6});
R6 y R7, independientemente uno de
otro, H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-N-[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2},
(CH_{2})_{n}-Ar, pudiendo n ser = 0 - 6 y
pudiendo Ar ser igual a fenilo, 2-, 3- ó 4-piridilo,
piperidinilo, pirrolidinilo, 2-, 4- ó
5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-, 3-
ó 4-morfolinilo, y pudiendo Ar estar sustituido
hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN,
OCF_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), COOH, NH_{2},
(CH_{2})-fenilo, siendo n = 0 -
3;
- X
- alquilo (C_{1}-C_{6}), (CH_{2})-fenilo, pudiendo n ser = 0 - 6; y el radical fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), COOalquilo (C_{1}-C_{8}), COOcicloalquilo (C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONHalquilo (C_{1}-C_{8}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2};
- R3
- NR10R11, piperazina;
R10, R11, independientemente uno de
otro, H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-bencilo-OCH_{3},
(CH_{2})_{n}-Ar, pudiendo n ser = 0 - 6 y
pudiendo Ar ser igual a fenilo o
tienilo;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
2. Medicamentos que contienen uno o varios de
los compuestos según la reivindicación 1.
3. Medicamentos que contienen uno o varios de
los compuestos según la reivindicación 1, y uno o varios agentes
hipolipidémicos.
4. Compuestos según la reivindicación 1, para su
aplicación como medicamento destinado al tratamiento de la
hiperlipidemia.
5. Compuestos según la reivindicación 1, para su
aplicación como medicamento destinado al tratamiento de la
arterioesclerosis.
6. Procedimiento para la preparación de un
medicamento que contiene uno o varios de los compuestos según la
reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia activa se
mezcla con un vehículo farmacéuticamente apropiado y esta mezcla se
lleva a una forma apropiada para la administración.
7. Utilización de los compuestos según la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de la hiperlipidemia.
8. Utilización de los compuestos según la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de la arterioesclerosis.
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