DERIVADOS DE SULFONILCARBOXAMIDA, MÉTODO PARA SU PRODUCCIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTOS
La invención se relaciona con derivados de
5 sulfonilcarboxa ida y sus sales fisiológicamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales y con su uso para preparar medicinas para la prevención y tratamiento de hiperlipide ia y desórdenes I arterioescleroticos . 10 Las sulfonilcarboxamidas ya se han descrito en
Chemical Abstracts 96, 142393m (1982). Los derivados de ácido 2-cloro-5-sulfamilbenzoico ya se han descrito como substancias reductoras de lípido en DE 2145686, La invención está basada en el objeto de
15 proporcionar adicionalmente compuestos que tienen una acción hipolipidémica terapéuticamente utilizable, A este respecto, la invención también está basada en el objeto de encontrar compuestos que tienen acción hipolipidémica incrementada comparada con los derivados
20 de ácido 2-cloro--5-sulfamilbenzoico de DE 2145686. Consecuentemente, la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I
?5
IA?..1 i ...t-toa,-..» --Att.
en dondt; X, Rl , R2 F3 son, independientemen uno del otro, NR5127, i CH2) -p >. n dil o ( CH2 ?„-íen? lo , on donde n p?ede ser 0 - 6 y el radical fenilo se puede suDst?t? -r hasta clos vy^es. por F Cl B , CF3 MH2. CN, OCF3, C-(C,-C J-al?ui lo S-(C -C5)- aiquilo ( Ci- 1-alqu: lo 1 C3-Cb ) -cicl oalqui lo , COO (d-C -alquilo, COO^ C3-C0 ) -ci cloaJ quilo , COMH2. CONH(C,-C6)-alqu?]o CON [ ( Ct-C6 , .ilqui lo ] ( Ci-C'o ) -t' lquilo pirrolidina pipepH ma p-peraz:na, pi eraz?p--J-ona mor fol _. na , tetrah ídropirj dina , ter arudroquinolma , tetrahiaroisoqui lolma siendo posible que cáela uno de los anillos esto substituido por fenilo. { i-Ce, j -3] quil 1 onilo , - ? , ( Cj-Ce j -alquilo , iC,-C6)-?lqu?l-OH O-tenilo S-fenilo. f CO 1 - 1 Ci-Ce,. -alquilo (CO) t'nilo en donde el substi uyante fenjlo está nc substituido o substituido hn ¿ta do. ' eces por F, '21, 3r OH CF, CN OCF3, C-Cd-C,,)- alquilo, S-(d-C6)-
^^^^^ ^--¿** alquilo, SO- ( d-d) -alquilo , S02- ( d-d) -alquilo , (Cl-C6)-alquilo, (C3-C6) -cicloalquilo , COOH, COO( d-Ce) alquilo, COO( C3-Cd)-cícloalqui lo , CONK2, CONH(d-d) alquilo, CON[ (d-d) alquil] 2 , CONH(C3-C6) cicloalquilo, NH2 , NH-CO- ( d-C6)-alquilo, NH-CO-fenilo; n, independientemente uno del otro, H, (Ci-d)-alquilo, ( d-d) -alquil-OH, ( d-C6) -alquil-NH2 , (d-C6)-alquil-0-( d-d) -alquilo, O-(d-d)-alquilo, ( d-C6) -cicloalquilo , CO-(d-d)-alquilo, ( d-Ce) -alqui1-NH-C(O) -( d-d) -alquilo , (d-d)-alquil-NH-(d-d) -alquilo, (d-d) -alqui1-NH-(d-C6) -alquilo, ( d~d) -alquil-N- [ (d-d)-alquil]?, (C?-d)-alqu?ldifenilo, (d-d)-alquil-O-fenilo CHO, CO- feni lo, (CH2)n-Ar, en donde n puede ser 0 - 6, y Ar puede ser igual a fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 1- o 2-tetrahidrofuranilo, 2-, 3- o 4-p?rid?lo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2~, 4- o 5-tiazol?lo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 1-p?razolilo, 3-, 4- o 5-ieoxazolilo , ( C3-C6)-c?cloalqu?lo , piperidinilo, p rrolidmilo , exopiridinilo 2- o 3-pírrolilo, 2- o 3-p?ridaz?n?lo, 2-, 4- o 5-pirimidimlo , 2-piraz n?lo, 2- ( 1 , 3 , 5-triazinilo) , 2-, 3- o 4-
'? morfolinilo, 2- o 5-encimidazolilo , 2-benzotiazoli lo, 1,2, 4-triazol-3-ilo , 1 , 2 , -triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo , indol-3- ilo, indol-5-ílo o N-metilimidazol-2-, 4- o -5-?lo y Ar puede estar substituido hasta dos veces por F, Cl , Br , Oh, CF3 , N02, CN, OCF3 , 0-CH2-0, 0-(d-C6)-alquilo, S- ( C?-d)-alquilo , SO- (d-d) -alqui lo, S02- ( d-d ) -alquilo , (d-d)-alquilo ( d-d) -cí cloalquilo , COOH, COO (d-d lalquilo, COO( C3-d) -cicloalquilo, CONH2, CONH(d-C6)alquilo, CCN[ ( d-d) alquil ] 2 , CONH(d-d) cicloalquilo, NH2, NH-CO- ( d~d) - alquilo, NH-CO-fenilo , pirrol?din-1-ilo, morfolin-1-ilo , piperidin-1-ilo , piperazin-1- ílo. 4-metilpiperaz?n-l-? lo , ( CH2)n-fenilo , 0-(CH2)n-fenilo. S- ( CH2)n-fenilo , S02-(CH2)n~ feni lo, en donde n = 0-3; y sus sales fisiológicamente aceptables. Se da preferencia a compuestos de la fórmula I en los que uno o más radicales son como se define abajo: Rl , R2 son independientemente uno del otro, NR6R7 , pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina , siendo posible para cada uno de los anillos estar substituido por fenilo, (d-C6) -alquilfenilo , ( Ci-d) -alquilo ,
¿ - •- - '- ¿«-i. -I-» : >. J* •*- ' - ... .I'-?.j i (d-d)-alquil-OH, 0-fen?lo, S-fenilo, (CO)- (C?-d)-alquilo, (CO)-fenilo, en donde el substituyente fenilo está no substituido o substituido hasta dos veces por F, Cl , Br, CF3, CN, OCF3, O- (d-d) -alqui lo, S- ( d-d) -alqui lo , (d-d)-alquilo, (C3-d) -cicloalquilo , COOH, COO (d-d) -alquilo, COO ( C3-d) -ci cloalqui lo , CONH2, CONH(d-d)alquilo, CON[ (d-C6) alquil ]2, NH2, NH-CO- (d-C6) -alquilo, NH-CO-femlo ; R6. R7 sen, independientemente uno del otro, H, (C?-d)-alquilo (C1-C6)-alquil-0-(C1-C,1)-alquilo, (C3-d)-c?cloalquilo, CO- ( C?-C3) -alquilo, (C1-C6)-alquil-NH-C(0)-í d-C6) -alqui lo, ( d-Ce ) -alquil-NH-(d-d) -alquilo, ( d-d) -alqui 1- N-[ (d-d) -alqui 1]2, (CH2)n-Ar, en donde n puede ser 0 - 6 y Ar puede ser igual a fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazol?lo, 3- o 5-?eoxazolilo , ( C3-d)-ciclo- alquilo, piperidinílo , pirrolidinilo, 2-, 4- o 5-p?rimidinilo, 2-, 3- o 4-morfolimlo , 2- o 5- bencimidazolilo, 2-benzot iazolilo o indol-3-ilo mdol-5- lo y Ar se puede substituir hasta dos veces por F. Cl , Br . OH, CF3 , N02, CN, OCF3 , 0-(d-d)-alqu?lo, S- ( d-Cß) -alquilo , SO-(d-d)-
,*. - -8... -.1,^».- .« --.-.-.I*- alquilo, S02-(d-C6)-alquilo, ( Ci-d) -alquilo , (C3-C6)-c?cloalquilo, COOH, COO(d-C6 ) alquilo , COO(d-C6)cicloalqu?lo, CONH2, CONH( d-C6 ) alquilo , NH2. NH-CO-fenilo, ( CH? )„-fenilo , O- ( CH2),-fenilo , S-(CH2)n-fenilo en donde n = 0-3; X, R3 son, independientemente uno del otro, NR8R9 , pirrolodma, piperidma, morfolina, (C?-CB)- alquilo, ( CH2 )„-fenilo , en donde n puede ser 0 - 6 y el radical fenilo se puede substituir hasta dos veces por F, Cl , Br, CF3, CN, OCF3, O-(C?-d) -alquilo, S- ( d-C6 ) -alquilo , (d-d)- alquilo, ( C3-d ) -cicloalquilo , COO(d-Ce) -alquilo COO(C3-C6)cicloalqu?lo, CONH2 , COMH( d-C6) alquilo , CON[(C?-C„)alqu?l]2; R8 , R9 son independientemente uno del otro, H, (d-d)-alquílo, ( d-d) -cicloalquilo , CO-(d-d)- alquilo , (d-C6)-alqu?l-CO- ( d-d) -alquilo , S02-bencilo, S02-benc?l-OCH3, (CH2)„-Ar. en donde n puede ser 0 - 6 y Ar puede ser igual a fenilo o tienilo y Ar se puede substituir hasta dos veces por F, Cl , Br , CF3, N02 , CN, OCF3, O-CHz-O, 0-(d-C6)-alqu?lo, S- ( d-C6) -alquilo , SO-(d-C6)-alquílo, S02- ( d-C6 ) -alquilo , (d-d)- alquilo, ( C3-C6) -cicloalquilo , NH-CO-fenilo, (CH2)„-fenilo, O- (CH2)r-ferulo , S- ( CH2 )„-fenilo , S02-(CH2)„-fenilo, en donde n = 0-2, y sus sales fisiológicamente aceptables. Se da preferencia particular a compuestos de la fórmula I en los que una o más radicales son como se define aba]o R1,R2 son, independientemente uno del otro, NR6R7 , piperidma, piperazina, tetrahidrop iridina , siendo posible que cada uno de los anillos esté substituido por fenilo, ( d-C6)-alqu?lfenilo, (Ci-d) -alquilo, (CO) -(d-d) -alquilo, R6,R7 son independientemente uno del otro, H, (d-Ce) -alquilo, (d-d)-alqu?l-NH-( d-C6) -alqui lo (d-C6)-alquil-M-[ ( d-d ) -alquil ]2 , (CH?)n-Ar, en donde n puede ser 0 - 6 y Ar puede ser igual a fen lo, 2-, 3- o 4-p?pd?lo, pipe idmilo , p Lrrolidmilo, 2-, 4- o 5-pir?mid?mlo , 2-, 3- o 4-morfolinilo y Ar se puede substituir hasta dos veces por F, Cl , Br , OH CF3. N02 , CN, OCF3, 0-(d-d)-alqu?lo, ( C?-C6 ) -alquilo , COOH, NH2 , (CH2)p-fenilo, en donde n puede ser 0-3, X es NR8R9 piperazma, ( d- ) -alquil , (CH2)n- fenilo, en donde n puede ser 0-6; R3 es NR10R11 o piperazina, R8,R9 son, independientemen e uno del otro, H, í d-C6 ) -alqui lo ( C3-C6 1 -ci cloalqui lo , CO- ( d-d ) -
Í?. 1 „ -, -i-- --..-_.->.. I . . -...___.
alquilo, ( d-d ) -alqui 1-CO- ( d-d) -alquilo , S02-bencilo, S02~bencil-OCH3, (CH2)n-Ar, en donde n puede ser 0 - 6 y Ar puede ser igual a fenilo o tienilo; RIO, ll son, independientemente uno del otro, H, (d-d)-alquilo, ( C3-d) -cicloalquilo , CO- ( d-d ) - alquilo , (Ci-d ) -alquil -CO- ( Ci-d) -alquilo , S02-bencilo, S02-bencil-OCH3, (CH2)-.-Ar, en donde n puede ser 0 - 6 y Ar puede ser fenilo o ienilo ; y sus sales fisiológicamente aceptables, Se da preferencia muy particular a compuestos de la fórmula I en los que uno o rnás radicales son como se define abajo: R1,R2 son, independientemente uno del otro, NR6R7 , piperidina, piperazina, tetrahidropiridina , siendo posible que cada uno de los anillos esté sustituido por fenil, ( Ci-d) -alquil fenilo , (Ci-Ce) -alquilo, ( CO) -( d-C6) -alquilo ; R6,R7 son, independientemente uno del otro, H, (d-Ce) -alquilo, ( d-d ) -alqui1-NH- (d-d) - alquilo , ( d-d) -alqui 1-N- [ ( d-d ) -alquil ]2 , (CH2)„-Ar, en donde n puede ser 0 - 6 y Ar puede ser igual a fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, piperidmilo , pirrolidinilo, 2-, 4- o 5- pirimidmilo. 2-, 3- o 4-morfolinilo y Ar se puede substituir hasta dos veces por F, Cl , Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O- ( d-C6 ) -alqui lo , (d-d)- alquilo, COOH, NH2, ( CH2 )B-fenilo , en donde n puede ser 0-3; X es ( Ci-d) -alquilo, ( CH2 )„-fenilo , en donde n puede ser 0 - 6 ; R3 es NR10R11 o piperazina, RIO, ll son, independientemente uno del otro, H, (C?-d)-alquilo , ( C3-C6) -cicloalquilo , CO-(d-d)- alquilo, ( d-C3) -alquil-CO- ( d-C6) -alquilo , S02-bencilo, S02-bencil-OCH3, (CH2)nAr, en donde n puede ser 0 - 6 y Ar puede ser fenilo o tienilo. y sus sales fisiológicamente aceptables. La invención se relaciona con compuestos de la fórmula I en la forma de sus racematos, mezclas racémicas y enanciómeros puros, y con sus diaetereómeros y mezclas de los mismos. Los radicales alquilo, alquenilo y alqumilo en los substituyentes X, Rl , R2 , R3 , R6 , R7 , R8 , RIO y Rll pueden ser de cadena recta o ramificada Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente apropiadas para aplicaciones médicas debido a que su solubilidad en agua es superior a aquella de los compuestoe iniciales o básicos. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables apropiadas de compuestos de la fórmula I son sales de ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórj co, nítrico, sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como por ejemplo, ácido acético, ácidos bencensul fónico , benzoico, cítrico, etansul fónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico , maléico, málico, metansulfónico, succínico, p-toluensulfónico, tartárico y trifluoracético Las sales básicas farmacéuticamente aceptables apropiadas son sales de amonio, sales de metal alcalino (tales co o sales de sodio y potasio) y sales de metal alcalino terreo (tales como sales de magnesio y calcio) . Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable también quedan dentro del alcance de la invención como intermediarios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo ín vitro. Se da preferencia a las sales de ácido metansulfónico, ácido tolueneulfónico, ácido maleico, y ácido fosfórico. Se da preferencia particular a los metansul fonatcs de los compuestos de la fórmula I,
,.. -.?.a--.?. . -----t- La invención se relaciona además con derivados fisiológicamente funcionales de los compuestos de la fórmula I El término "derivado fisiológicamente funcional" utilizado en la presente se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de conformidad con la invención, por ejemplo un áster que es capaz durante la administración a un mamífero, tal como por ejemplo un humano, formar (directa o indirectamente) dicho compuesto o un metabolito activo del mismo Un aspecto adicional de esta invención es el uso de prodrogae de los compuestos de la fórmula I Estas prodrogas se pueden metaboiizar m vivo a un compuesto de la fórmula I Estas prodrogas en sí pueden ser activas o no Los compuestos de la fórmula I también pueden existir en diversas fornas polimorfas por ejemplo como formas polimorfas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de la fórmula I quedan dentro del alcance de la invención y son un aspecto adicional de la invención Todas las referencias a continuación a Mcompuesto( s) de la fórmula (I)" se refieren a compuesto(s) de la fórmula (I) como se describen arriba, y las sales solvatos y derivados fisiológicamente
t"-t-"- •*' --*-*-' - - *. *- —-funcionales de los mismos como se describe en la presente . La cantidad de un compuesto de la fórmula (I) que es necesaria para lograr el efecto biológico deseado depende de un número de factores, por ejemplo, el compuesto específico seleccionado, el uso pretendido, el modo de administración y la condición clínica del paciente. En general, la dosis diaria está en la escala de 0 3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 5 mg ) al día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 kg/kg/día. Una dosis intravenosa puede ser, por ejemplo, de la escala de 0.3 mg a 1 0 mg/kg, que se puede administrar más apropiadamente como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto, Las soluciones de infusión apropiadas para estos propósitos pueden contener, por ejemplo, de 0.1 ng a 10 mg , típicamente de 1 ng a 10 mg , por mililitro La dosis sencilla puede contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. De esta manera es posible para ampolletas para inyecciones que contengan por ejemplo, de 1 mg a 100 mg , y formulaciones de dosis sencilla que se pueden administrar oralmente, tal como por ejemplo, tabletas o cápsulas, que contienen, por ejemplo, de 1,0 a 1000 mg , típicamente de 10 a 600 mg . En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, los datos de peso arriba
.4 1 é . -t---^.. -. -, t«feM mencionados están basados en el peso de la sal del compuesto de la fórmula (I). Para la profilaxis o terapia de las condiciones arriba mencionadas, los compuestos de la fórmula (I) en sí se pueden usar como el compuesto, pero de preferencia en la forma de una composición farmacéutica con un portador aceptable. El portador debe, desde luego, se aceptable en el sentido de que es compatible con los otros ingredientes de la composición y n es peligroso para la salud del paciente El portador puede ser un sólido o un líquido o ambos y de preferencia se formula con el compuesto como una sola dosis, por ejemplo como una tableta que puede contener de 0.05% a 95 en peso del ingrediente activo. Además pueden estar asimismo presentes substancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos de la fórmula (I) Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención se pueden producir mediante uno de los métodos f rmacéuticos conocidos que consiste esencialmente en mezclar los ingredientes con portadores y/0 excipientes farmacológicamente aceptables Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención son aquellas apropiadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradermal o intravenosa) aún cuando el modo de administración más apropiado en cada caso individual depende de la naturaleza y severidad de la condición que se va a tratar y de la naturaleza del compuesto de la fórmula (I) utilizado en cada caso Las formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación lenta también quedan dentro del alcance de la invención Las formulaciones resistentes a ácido y fluido gástrico se prefieren Los revestimientos apropiados resistentes al fluido gástrico comprende ftalato de acetato de celulosa ftalato de acetato de polivinilo ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros amónicos de acido metacrílico y meti lmetacri lato Los compuestos farmacéuticos apropiados para administración oral pueden estar en la forma de unidades separadas tales como por ejemplo cápsulas, sobres barras o tabletas cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto de la fórmula (I) como polvos o granulos, como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso o como una emulsión de aceite en agua o agua en aceite Estas composiciones como ya se mencionó se pueden preparar mediante cualquier método farmacéutico apropiado que incluye un paso en el que el ingrediente activo y el portador (que puede consistir de uno o más ingredientes adicionales) se ponen en contacto. En general, las composiciones se producen mediante mezclado uniforme y homogéneo del ingrediente activo con un líquido y/o portador sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se configura si es necesario De esta manera, por ejemplo, una tableta se puede producir comprimiendo o moldeando un polvo o granulos del compuesto, cuando sea apropiado con uno o más ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas se pueden producir formando en tabletas el compuesto en forma de flujo libre, tal como por ejemplo, un polvo o granulos, en donde sea apropiado mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o un (pluralidad de) agente(s) tensioactivoe/diepersantes en una máquina apropiada. Las tabletas moldeadas se pueden producir moldeando el compuesto que está en forma de polvo y se humedece en un diluyente líquido inerte en una máquina apropiada, Las composiciones farmacéuticas apropiadas para administración peroral (sublingual) comprenden barras que contienen un compuesto de la fórmula (I) con un saborizante, normalmente sucrosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sucrosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas apropiadas para
tt*--* ~"¿ ?t- Í-'^i-ii-----..
administración parenteral de preferencia comprenden preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la fórmula (I), que de preferencia son isotónicas con la sangre del recipiente pretendido. Estas preparaciones de preferencia se administra en forma intravenosa, aún cuando la administración también puede ocurrir mediante inyección subcutánea, intramuscular o intradermal . Estas preparaciones de preferencia se pueden producir mezclando el compuesto con agua y haciendo la solución resultante estéril e isotónica con sangre. Las composiciones inyectables de conformidad con la invención por lo general contienen de 0.1 a 5% en peso del compuesto activo , Las composiciones farmacéuticas apropiadas para administración rectal de preferencia están en la forma de supositorios de una sola dosis. Estos se pueden producir mezclando un compuesto de la fórmula (I) con uno o más portadores sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y configurando la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas apropiadas para aplicación tópica a la piel de preferencia están en la forma de ungüento, crema, loción, pasta, rociadura,' aerosol o aceite. Los portadores que se pueden utilizar son petrolato, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas substancias. El
1 g^ ingrediente activo esta generalmente presente en una concentración de 0.1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0.5 a 2%, La administración transdérmica también es posible Lae composiciones farmacéuticas apropiadas para usos transdermales pueden estar en la forma de parches sencillos que son apropiados para contacto estrecho de término prolongado con la epidermis del paciente, Estos parches contienen apropiadamente el ingrediente activo en una solución acuosa opcionalmente amortiguada, disuelta y/o dispersa en un adhesivo o dispersa en un polímero Una concentración de ingrediente apropiada es aproximadamente 1% a 35%, de preferencia alrededor de 3% a 15%. Como una posibilidad particular, el ingrediente activo se puede liberar como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) mediante electrotransporte o íontoforesis Lae siguientes preparaciones sirven para ilustrar la invención, sin embargo, sin restringirla.
Ejemplo A Cápsulas de gelatina suave que contienen 100 mg de ingrediente activo por cápsula, por cápsula Ingrediente activo 100 mg Mezcla de tpglicerido fraccionada de grasa de coco 400 mg Contenidos de cápsula 500 mg
Ejemplo B Emulsión que contiene 60 mg de ingrediente activo por 5 ml por 100 ml de emulsión
Ingrediente activo 1.2 g Aceite neutro q.s, Carboximetilcelulosa de sodio 0 , 6 g Estearato de pola oxietileno q.s Glicerol puro 0.2 a 2 0 g
Saborizante q.s Agua (desionizade o destilada; a 100 ml
Ejemplo C Forma farmacéutica rectal que contiene 40 mg de ingrediente activo por supositorio por supositorio Ingrediente activo 40 mg Base de supositorio a 2 g
Ejemplo D Tabletas que contienen 40 mg de ingrediente
^^|^ activo por tableta Por tableta revestida
Ingrediente activo 50 mg Almidón de maíz 100 mg Lactosa 60 mg Fosfato de calcio sec 30 mg Almidón soluble 5 mg Estearato de magnesio 10 mg Sílice coloidal 5 mg
260 mg
Ejemplo F Las siguientes fórmulas son apropiadas para producir los contenidos de cápsulas de gelatina duras a) Ingrediente activo 100 mg Almidón de maíz 300 mq 400 mg b) Ingrediente activo 140 mg Lactosa 180 mg Almidón de maíz 180 mq 500 mg
Ejemplo G Se pueden producir gotas de conformidad con la siguiente toruula Í100 m<j de mgrec. nte acti /o en 1 ml - 20 gotas) Ingrediente activa 10 g Benzoato de mptila 0 07 cj Benzoato 1e o io 0 03 c Etanol -t7 puro 5 ml Agua desrr i neralizada a 100 mi la inxcnción ..ambiei se relaciana con ur proceso para proparar lo» com uo-.tns de la fci ula I que comprende preperp comp .esto*- de la ióamuli I corno ee muestran en el sijuiente diagrarra de reacción
F2 ~
A
Los ej ampios ..bajo detallados ¿ir'en para ilustrar la invención sin restringirla, sin e.abargo Los puntos ele oos ompaaición am lee taooe no estén corregidos y generalmer t <? üeoondon cel régimen de calentémiento
Cuadro 1 F emplns
Formula i E] . Pl P 1 NH-o 111 i rro 1.rlinilo Fi pe a i n-l-j 1- 4-CH3 2 NH-prop: i Eepi Lo F iperaz- n-l- _ l-4-CH3 3 IM-et 11 ~en? 1 o I iperaz n- i - _ 1- -CF3 4 NH- pipen ' 11 n- ! -i 1- L- 7L nci 1 F í erazi n-l ~? 1- 4-CH3 5 NH-C --o?nd~- -lio F?pe az.n-1 ?l-4- -H3 6 MH-e t ilno fol i a-4-?lo P iperaz ?n-1-? l-4-CH3 7 oiperaz^ n-l--il -4-f en1 lo Fiperaz n-l- 11-4-CH, 8 NH- -bu ti .benc ilo F ??eraz?n-1 - ?l-4-CH3 9 piperic .n-1-? l-4-benc i lo F i pe azi n-l - i l-4-CH3 10 piperic n-l-il-4-fen lo F íp era m-1 - i 1~4-CH3 11 pi era-:, n-l-?l-4-ace j lo 3 íperaz m-l-i l-4-CH3 12 M(et?l ?-e ;?l-N(CH3)2 F íp erazm-1 -i l-4-CH3 13 NH-etii lenilc Pi e raz m-1-? l-4-CH3
Cuadro 1 (continuación, lado izquierdo) 14 NH-piperidin-4-il-l-bencilo Piperazin-l-il-4-CH3
15 NH-etilfenilo Piperazin-l-i l-4-CH3
16 MH-piperidin-4-il-l-bencilo P lperazin-l-i l-4-CH3
17 NH-etil-N-pirrolidinilo NH-piperidin-4-il-l- bencilo 18 NH-etil-N-pirrolidinilo NH-CH2-pirid?-2-ilo
19 NH-etil-N-pirrolidinilo NH-etil fenilo 20 NH-etil-N-pirrolidinilo Piperidin-l-il-4-fenilo
21 NH-etil-N-pirrolidinilo Piperazin-l-il-4-fenilo
22 pi per id m-l-i l-4-benci lo NH-etil-N-pirrolidinilo
23 NH-CH2-piridi-2-i l? NH-etil-N-pirrolidinilo
24 NH-etilfenilo NH-e il-N-pirrlidinilo
25 piperidin-l-il-4-fenilo NH-e il-N-pirrolidinilo
26 piperaz?n-l-il-4-fenilo NH-etil-N-pirrolidinilo
27 NH-piperidin-4-il-l-bencilo Piperazin-l-il-4-CH3
28 piperaz?n-l-il-4-fen lo Piperazin-l-?l-4-CH3
29 NH-butil-fenilo Piperazin-l-i1- -CH3
30 piperidin-l-il-4-bencilo Piperazin-l-i l-4-CH3
31 NH-CHz-piridi-2-ilo Piperazin-l-il-4-CH3
32 piperazin-l-il-4-fenilo N(etil)-etil-N(CH3)2
33 piperazin-l-il-4-fenilo Piperazin-l-i1-4-CH3
34 piperidin-l-?l-4-fenilo Piperazin-l-i l-4-CH3
35 pipepdin-1-i 1-4-bencilo Piperazin-l-il-4-CH3
36 NH-piperidin-4-ilo Piperazin-4-81-2-ona
37 piperidin-l-il-4-fenilo Piperazin-1-il-4-CH3
?,s --. , 38 NH-etil-femlo P?perazm-l-?l-4-CH3
39 NH-p?pepd?n-4-?l-l-benc?lo P iperaz m-l- l-4-CH3
40 p?pepd?n-l-?l-4-f enilo P?perazm-l-?l-4-CH3
41 NH-butil-fenilo P?perazm-l-?l-4-CH3
42 p?pepdm-l-?l-4-f e lo N(et?l)-et?l-N(CH3)2
43 NH-propilfe lo P?perazm-1 -?l-4-CH3
44 NH-bencilo P?perazm-l-?l-4-CH3
45 NH-(p-CF30-benc?lo) P?perazm-l-?l-4-CH3
46 1 2 5 6-tetrah?drop?pd-l-?l- 4-f emlo P?peraz?n-l-?l-4-CH3
47 1 2 5 6-tetrah?drop?pd-l-?l- P?perazm-l-?l-4-CH3 4-f e lo 48 1 2,5 6-tetrah?drop?pd-l-?l- P?pezarm-l-?l-4-CH3 4-f enilo 49 p?pepd?n-l-?l-4-femlo P?perazm-l-?l-4-CH3
50 NH-fenetilo P perazm-1 -?l-4-CH3
51 NH-p?pepdm-4-?l-l-benc?lo P?peraz?n-l-?l-4-CH3
52 p?perazm-l-?l-4-femlo P?perazm-l-?l-4-CH3
53 p?pepdm-l-?l-4-benc?lo NH-etil-N-pirrolidm: lo
54 p?pend?n-l-?l-4-fen?lo NH-etil-N-pirrolidmilo
55 1 2,5 6-tetrah?drop?r?d-l-?l- NH-etil-N-pirrolidmilo
4-f e lo 56 p?pepdm-l-?l-4-benc?lo P?perazm-l-?l-4-CH3
57 p?pepdm-l-?l-4-benc?lo NH-etil-N-pirrolidimlo
58 p?per?dm-l-?l-4-femlo NH-etil-N-pirrolidmilo
59 1 2 5 6-tetrah?drop?pd-l- NH-eti -N-pirrolidmilo ?l-4-femlo 60 NH-p?per?dm-4-?l-l-benc?lo NH-et?l~N-p?rrol?d?n?lo
-»&-- 61 piperidm-l-il-4-fenilo -N(acet?l)-etil-N- pirrolidinilo 62 piperidm-l-il-4-bencilo N(met?l)-et?l-N(CH3)2
63 piperidm-l-il-4-fencilo N(met?l)-et?l-N(CH3)2
64 1 , 2 , 5 , 6-tetrah?dropipd-l- N(met?l)-et?l-N(CH3)2 il-4-f enilo 65 NH-p?peridih-4-il-l-bencilo N(metil)-et?l-N(CH3)2
66 piperidm-l-il-4-femlo N(met?l)-et?l-N(CH3)2
67 piperid?n-l-il-4-benc?lo N(met?l)-et?l-N(CH3)2
68 piperidm-l-?l-4-benc?lo NH-etil-N-pirrolidinilo
69 NH-p?pepdin-4-?l-l-benc?lo NH-etil-N-pirrolidinilo
70 piperidm-l-il-4-f enilo NH-etil-N-pirrolidmilo
71 piperidm-l-il-4-femlo N(etil)-etil-N(CH3)2
72 piperidm-l-il-4-femlo N( etil) -eti 1-N(CH3)2
73 piperid?n-l-il-4-(p-F-femlo) NH-etil-N-pirrolidinilo
74 piperidm-l-?l-4- (p-OCH3- NH-etil-N-pirrolidmilo f enilo ) 75 piperidm-l-il-4-(p-CH3- NH-etil-N-pirrolidinilo fenilo ) 76 piperidm-l-il-4-(p-F- N(etil)-etil-N(CH3)2 fe lo . 77 piperidin-l-il-4-(p-0CH3~ N(etil)-etil-N(CH3)2 f e lo 78 p?peridin-l-il-4-(-CH3- N-(et?l)-et?l-N(cH3)2 f en lio ) 79 piperidm-l-?l-4-hidrox? NH-etil-lí-pirrolidinilo
80 ?iperidm-l-?l-4-f enoxi N(et?l)-et?l-N(CH3)2
81 piperidin-l-il-4-fenox? NH-etil-N-pirrolidinilo
82 piperídm-l-?l-4-f emlo N(et?l)-et?l-N(CH3)2
?. i 83 piperidm-l-il-4-fenilo NH-etil-N-pirrolidmilo
84 píperid?n-l-il-4-fenilo NH-etil-N-pirrolidinilo
85 piperidm-l-il-4-fenl lo N(et?l)-etil-N- pirrolidinilo 86 piperid?n-l-il-4-bencilo N(et?l)-etil-N- pirrolidinilo 87 piperid?n-l-il-4-fenilo NH-propil-N- ( 2-oxo- pirrolidinilo 88 piperidm-l-il-4-fenilo NH-(l-metil-butil)- M(etilo)2 89 piperidm-l-il-4-femlo NH-propil-pirrolidinilo
90 piperid?n-l-il-4-fenilo NH-etil-N-pirrolidinilo
91 piperidm-l-?l-4-f enilo NH-e il-N-pirrolidipilo
92 piperidin-l-il-4-f enilo NH-etil-N-pirrolidinilo
93 piperidm-l-il-4-f e lo NH-e il-N-pirrolidmilo
94 piperidin-l-il-4-f emlo NH-etil-N-pirrolidinilo
95 piperid?n-l-il-4-f emlo NH-etil-N-pirrolidinilo
96 piperidin~l-il-4-f emlo N(etil)-etil-N(CH3)2
97 piperidm-l- l-4-f enilo N(et?l)-etil-N(CH3)2
98 piperidin-l-il-4-f emlo N(etil)-etil-N- pirrolidinilo 99 pipendin-l-?l-4-f emlo N(etil)-etil-N- pirrolidinilo 100 pipepd?n-l-?l-4-f enilo N(etil)-etil-N- pirrolidinilo 101 piper?din-l-?l-4-f emlo N(etil)-etil-M- pirrolidinilo 102 NH-propilfe lo NH-etil-N-pirrolidinilo
103 NH-butilfenilo NH-etil-N-pirrolidinilo
*í.A a ,« já.? JÁV? 104 NH-l-et?l-2,2-( fenilo)2 NH-etil-N-pirrolidinilo
105 NH-(p-t-butilbencilo) NH-etil-N-pirrolidinilo
106 p?peridin-l-il-4-fenilo NH-etil-N-pirrolidmilo
107 piperidin-l-ii-4-fenilo N(etil)-etil-N(CH3)2
108 piperidin-l-ii-4-fenilo N(CH3)-etil-NHCH3 109 p?peridin-l-il-4-fenilo N(CH3)-etil-NHCH3 110 piperidin-l-il-4-fenilo N(CH3)-etil-NHCH3 111 piperidin-l-il-4-fenilo N(etil)-etil-N(CH3)2
112 piperid?n-l-il-4-f enilo N(et?l)-etil-N(CH3)2
113 piperidin-l-il-4-f emlo N(etil)-etil-N(CH3)2
114 NH-butilfe lo NH-etil-N-pirrolidinilo
115 piperidin-l-il-4-bencilo NH-etil-N-pirrolidinilo
116 piperidm-l-il-4-f enilo N(etil)-etil-N(CH3)2
117 NH-l-et?l-2, 2( fenilo)2 N(etil)-etil-N(CH3)2
118 NH-butílfe lo N(et?l)-etil-N(CH3)2
119 NH-butilfenilo N(metil)-etil-N- pirrolidinilo 120 piperidm-l-il-4-femlo N(rne il)-etil-NH-etilo
121 1 , 2 , 3 , 4-tetrah?droisoqu?- N(metil)-etil-N- nolin-2-ilo pirrolidinilo 122 1 , 2 , 3 , -tetrahidroisoqui- NH-etil-N-pirrolidinilo nolm-2-?lo 123 piperidm-l-il-4-bencilo N(et?l)-etil-N(CH3)2
124 1 , 2 , 3 , 4-tetrah?droisoqu?- N(et?l)-etil-N(CH3)2 nolm-2-ilo 125 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoqui- NH-etil-N-pirrolidinilo nol?n-2-?lo 126 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoqui- N(etil)-etil-N- nolin-2-ilo pirrolidinilo 127 NH-l-etil-2,2(fenilo)2 NH-etil-N-pirrolidinilo
128 píperidin-l-?l-4-fenilo NH-etil-N-pirrolidinilo
129 p?pepdin-l-?l-4-fenilo N(but?l)-etil-N- pirrolidinilo 130 p?pepdin-l-?l-4-f enílo N(butil)-etil-N- pirrolidinilo 131 p?pendin-l-?l-4-fenilo NH-etil-N-pirrodimlo 132 pipepdin-l-il-4-f enilo N(etil)-etil-N- pirrolidinilo 133 p?pepdin-1-f il-4-fenilo NH-etil-N-pi eridmilo 134 pipepdin-l-il-4-f ení 1-4 -MH2 NH-etil-N-pirrolidmilo
135 p?pepdin-l-?l-4-fenilo NH-etil-N-pirrolidinilo
136 pipepdin-l-?l-4-(4-NH2- N(butil)-etil-N- fenlio) pirrolidinilo 137 p?pendin-l-?l-4-(4-NH2- N(etil)-etil-N- fenilo ) pirrolidinilo 138 p?per?d?n-l-?l-4-fe lo NH-etil-N-pirrolidmilo
139 pipepdin-l-?l-4-fenilo NH-etil-N-pirrolidinilo
140 p?pepdin-l-?l-4-fenilo N(et?l)-etil-N(CH3)2
Cuadro 1 (continuación) Ej . R3 X Fórmula empírica 1 N(CH3)-fenilo N(CH3) -fenilo C32 H42 N6 03 S
2 N(CH3)-fenilo N(CH3)-fenilo C35 H41 N5 03 S
3 N(CH3)-fenilo N(CH3)-fenilo C34 H39 N5 03 S
.il-,1.,-- . ¡ i- 4 N CH3 -fenilo N ( CH3 ) -fenilo C38 H46 6 03 S
5 N CH3 )-fenilo N ( CH3 ) -fenilo C32 H36 N6 03 S
6 N CH3 -fenilo N ( CH3 ) -fenilo C32 H42 N6 04 S
7 N CH3 )-fenilo N(CH3) -fenilo C36 H42 N6 03 S
8 N CH3 -fenilo N ( CH3 ) -fenilo C37 H45 5 03 s
9 N CH3 -fenilo N ( CH3 ) -fenilo C38 H45 N5 03 s
10 N CH3 -feni 1 o N(CH3) -fenilo C37 H43 N5 03 s
11 N CH3 -fenilo N ( CH3 ) -fenilo C32 H40 N6 04 s
12 N CH3 -femlo M ( CH3 ) -fenilo C32 H44 N6 03 s
13 N CH3 -femlo CH3 C28 H34 N4 03 s
14 N CH3 -femio CH3 C32 H41 N5 03 s
15 N eti lo)2 CH2-fenilo C31 H40 N4 03 s
16 N eti lo ?2 CH2-femi lo C35 H47 N5 03 s
17 N CH3 -fenilo N ( CH3 ) -fenilo C39 H47 N5 03 s
18 N CH3 -femlo N l CH3 ) -fenilo C33 H38 N6 03 s
19 N CH3 -fenilo N(CH3) -fenilo C35 H41 N5 03 s
20 N CH3 -femlo N ( CH3 ) - feni lo C38 H45 5 03 s
21 N CH3 -fe lo N(CH3) -fenilo C37 H44 N6 03 s
22 N CH3 -femlo N ( CH3 ) -fenilo C39 H47 N5 03 s
23 N CH3 -fenilo M(CH3) -fenilo C33 H38 N6 03 s
24 N CH3 -femlo N ( CH3 ) -fenilo C35 H41 N5 03 s
25 N CH3 -fenilo N ( CH3 ) -fenilo C38 H45 N5 03 s
26 N CH3 -fe lo N ( CH3 ) -fenilo C37 H44 N6 03 s
27 piper?d?n-1-?lo CH3 C30 H43 N5 03 s
27 Pi .per?dm-1-?lo CH3 C28 H39 N5 03 s 28 p?per?din-1-?lo CH3 C28 H39 N5 03 s
29 piperidin-1-?lo CH3 C28 H40 N4 03 S
30 p?per?din-1-?lo CH3 C30 H42 N4 03 s
31 N(etil)2 CH2-femlo C29 H37 N5 03 s
32 N(et?l)2 CH2-fen?lo C34 H47 N5 03 s
33 NH-propil-OCH3 CH3 C27 H39 N5 04 s
34 NH-prop?l-OCH3 CH3 C28 H40 N4 04 s
35 NH-prop?l-OCH3 CH3 C29 H42 N4 04 s
36 N(CH3)-femlo N(CH3)-fenílo C30 H36 N6 Q4 s
37 pipepdin-1-?lo piperidin-1-i lo C33 H47 N5 03 s
38 p?perid?n-1-?lo p?pepdin-1-i lo C30 H43 N5 03 s
39 piperidj n-1-?lo p?peridin-1-i lo C34 H49 N5 03 s
40 NH-CH2-tien-2-ilo NH-CH2-t?en-2--lio C33 H39 N5 03 S3
41 NH-CH2-tien-2-iIo MH-CH2-t?en-2--ilo C32 H39 N5 03 S3
42 N(et?l)2 bencilo C35 H48 N4 03 S
43 N(CH3)-femlo N(CH3)-fenilo C35 H41 N5 Q3 S
44 N(CH3)-femlo N(CH3) -fenilo C33 H37 N5 03 S
45 N(CH3)-fenilo N(CH3)-fenilo C34 H36 F3 N5 04 S 46 NH-prop l-OCH3 CH3 C28 H38 N4 04 S
47 pipepd?n-1-?lo CH3 C29 H38 N4 03 S
48 NH-CH2-t?en-2-ilo NH-CH2-t?en-2--lio C33 H37 N5 03 S3
49 NH-C2H4-tien-2-ilo NH-C2H4-t?en-2 -ilo C35 H43 N5 03 S3
50 NH-C2H4-t?en-2-?lo MH-C2H4-t?en-2 -ilo C32 H39 N5 03 S3
51 NH-C2H4-t?en-2-ilo HH-C2H4-t?en-2 -ilo C36 H46 N6 03 S3
52 NH-C2H4-t?en-2-ilo NH-C2H4-t?en-2 -ilta C34 H42 N6 03 S3 53 NH-pentilo CH3 C31 H46 N4 03 S
54 NH-pentilo CH3 C30 H44 N4 03 S
55 NH-pentilo CH3 C30 H42 114 03 S
56 P?per?dm-1-?lo CH3 C30 H42 4 03 S
57 NH-prop?l-OCH3 CH3 C30 H44 N4 04 S
58 NH-prop?l-OCH3 CHa C29 H42 N4 04 S 59 NH-propil-OCHs CH3 C29 H40 N4 04 S
60 NH-prop?l-OCH3 CH3 C30 H45 N5 04 S
61 NH-prop?l-OCH3 CH3 C31 H44 N4 05 S
10 62 NH-prop?l-OCH3 CH3 , C29 H44 N4 04 S
63 NH-prop?l-OCH3 CH3 C28 H42 N4 04 S
64 NH-propil-OCHs CH3 C28 H40 N4 04 S
65 NH-prop?l-OCH3 CH3 C29 H45 N5 04 S
66 p?per?d?n-1-?lo CH3 C29 H42 N4 03 S
15 67 p?pepdm-1-?lo CH3 C30 H44 N4 03 S
68 p?pepdm-1-?lo CH3 C31 H44 N4 03 S
69 p?pepdm-1-?lo CH3 C31 H45 5 03 S
70 N(et?l)2 bencilo C35 H46 N4 03 S
71 N(et?l)2 benc?l-3-OCH3 C36 H50 N4 04 S
20 72 N(et?l)2 bencilo C36 H50 N4 03 S
73 NH-pentilo bencilo C36 H47 F N4 03 S 74 NH-pentilo bencilo C37 H50 N4 04 3
75 NH-pentilo bencilo C37 H50 N4 03 S
76 NH-pentilo bencilo C36 H50 N4 03 S
25 77 NH-pentilo bencilo C37 H52 N4 04 S
fT"~ >* .-**** 78 NH-pentilo bencilo C37 H52 N4 03 S
79 NH-pentilo bencilo C30 H44 N4 04 S
80 NH-pentilo bencilo C35 H48 N4 04 S
81 NH-pentilo bencilo C36 H48 N4 04 S
82 N(etil)2 2 , 4-F2-bencilo C35 H46 F2 N4 03 S 83 N(etil)2 4-CH3-bencilo C36 H48 N4 03 S
84 N(etil)2 3-OCH3-bencilo C36 H48 N4 04 S
85 N(etil)2 3-OCH3-benc?lo C38 H52 N4 04 S
86 N(etil)2 3-OCH3-bencilo C39 H54 N4 04 S
87 N(etil)2 bencilo C36 H4ß N4 04 s
88 N(etil)2 bencilo C38 H54 N4 03 s
89 N(etil)2 bencilo C36 H48 N4 03 s
90 NH(etilo) bencilo C33 H42 N4 03 s
91 N(etil)2 3-(OCF3)-benc?lo C36 H45 F3 N4 04 s
92 N(etil)2 2 , 4-di-F-bencilo C35 H44 F2 N4 03 s
93 NH2 bencilo C31 H38 N4 03 s
94 NH-butilo bencilo C35 H46 N 03 s
95 NH-hexi lo bencilo C37 H50 4 03 s
96 N(etil)2 3,5-(OMe2)- C37 H54 N4 05 s bencilo 97 N(etil)2 butilo C32 H50 N4 03 s
98 NH-butilo bencilo C37 H50 N4 03 s
99 NH-hexi Lo bencilo C39 H54 N4 Q3 s
100 NH-etilo bencilo C35 H46 N4 03 s
----- Aá JLJ 101 piperidin-1-il- bencilo C44 H56 N4 03 S
4-fenilo 102 NH-pentilo metilo C28 H42 N4 03 S
103 NH-pentilo metilo C29 H44 N4 03 S
104 NH-pentilo metilo C33 H44 N4 03 S
105 NH-pentilo metilo C30 H46 N4 03 S
106 NH-etilo metilo C27 H38 N4 03 S
107 NH-pentil-5- bencilo C36 H50 N4 04 S hidroxi 108 NH-pentilo bencilo C34 H46 N4 03 S
109 NH-pentilo bencilo C35 H48 N4 03 S
110 NH-pentil-5-OH bencilo C34 H46 N4 04 S
111 N(et?l)2 benci l -3-OCF3 C36 H47 F3 N4 04 S
112 N(etil)2 -CHr-pi pd-3-i lo C34 H47 N5 03 S
113 N(etil)2 benci l-4-CF3 C36 H47 F2 N4 03 S
114 MH-etilo metilo C26 H38 N4 03 S
115 N(et?l)2 metilo C28 H4 0 N4 03 S
116 N(et?l)2 benc? l -4-ci ano C36 H47 N5 03 S
117 N(etil)2 benci l-4 -CF3 C39 H47 F3 N4 03 S
118 N(etil)2 bencil-4-ciano C35 H47 N5 03 S
119 NH-pentilo metilo C30 H46 N4 03 S
120 NH-pentílo bencilo C35 H48 N4 03 S
121 NH-pentilo metilo C29 H4 2 N4 03 S
122 N(et?l)2 ben c ? l - 3 -OCH3 C34 H4 4 N4 04 S 123 N(etil)2 bencil-4-CH3 C37 H52 N4 03 s
124 N(etil)2 bencil-4-CH3 C34 H46 N4 03 S 125 NH-propil-OCH3 metilo C27 H38 N4 04 s
126 N(etil)2 bencil-3 -OCH3 C36 H48 N4 04 s
127 NH-prop?l-OCH3 metilo C32 H42 N4 04 s
128 NH-butilo bencil-4 -CH3 C36 H48 N4 03 s
129 NH-pentilo metilo C34 H52 N4 03 s
130 N(etil)2 metilo C33 H50 N4 03 s
131 N(butil)2 metilo C34 H52 N4 03 s
132 N(butil)2 metilo C35 H54 N4 03 s
133 NH(pentilo) metilo C31 H46 N4 03 s
134 NH-pentilo metilo C30 H45 N5 03 s
135 "NH-butilo bencil-3 5 ( OCH3 C37 H50 N4 05 s
136 N(etil)2 metilo C33 H51 N5 03 S 137 NH-butilo metilo C31 H47 N5 138 NH-hexilo metilo C31 H46 N4 03 S 139 NH-pentilo bencil-3 NH2 C36 H49 N5 03 S 140 NH-pentil-NH2 bencilo C36 H51 N5 03 S
Cuadro 1 (continuación Ej . Masa molecular MS (M+H ) 1 590 8 591.3 2 611.8 612.4 3 597 8 198.4 4 666 9 667.4
5 584 7 585 3
6 606 8 607 4
7 638 8 639 3
8 639 9 640 3
9 651 9 652 3
10 637 8 638 3
11 604 8 605 4
12 592 8 593 4
13 506 7 507 2
14 575 8 576 3
15 548 7 549 3
16 617 9 618 4
17 665 9 666 3
18 598 8 599 3
19 611 8 612 3
20 651 9 652 3
21 652 9 653 :
22 665 9 666 3
23 598 8 599 :
24 611 8 612 3
25 651 9 C52 3
26 652 9 653 4
27 553 8 554 3
28 525 7 526 3
29 512 7 513 2 30 53d , 8 539.3
31 535.7 536.3
32 605 , 8 606.3
33 529.7 530 3
34 528 ,7 529 3
35 542 , 7 543.3
36 576 ,7 577 , 4
37 593.8 594 ,3
38 553.8 554 3
39 607.9 608.4
40 649.9 650 2
41 637.9 638 , 2
42 604.9 605 3
43 611.8 612 , 3
44 583.8 584.2
45 667.7 668.2
46 526.7 527 3
47 522.7 523.3
48 647, 9 648 1
49 678.0 678.3
50 637 , 9 638 2
51 707.0 707.2
52 678.9 6 9 2
53 554.8 555 , 4
54 540 ,8 541 4 5 538 3 539 3
56 538 8 539 3 7 556 8 557 4
58 542 7 543 4
59 540 7 541 4
60 571 8 572 4
61 584 8 585 3
62 544 8 545 3
63 530 7 531 4
64 528 7 529 3
65 559 8 560 3
66 526 7 527 4
67 540 8 541 4
68 552 8 553 4
69 567 8 563 4
70 602 8 603 4
71 634 9 635 4
72 618 9 619 4
73 634 9 635 2
74 646 9 647 ,2
75 620 9 631 2
76 636 9 637 2
77 6 8 9 649 3
78 632 9 633 3
79 556 8 557 4 80 620 8 621 , 4 81 632.9 633.4 82 640.8 641.4 83 616.9 617.4 84 632.9 633.4 85 660.9 661.5 86 675.0 675.5 87 630.9 631. 88 646.9 647 , 5 89 616 , 8 617.4 90 574 ,8 575 , 3 91 686 ,8 687 , 2 92 638.8 839.4 93 546 , 7 547 , 3 94 602 , 8 603,3 95 630.9 631 , 3 96 666,2 667 , 97 570.8 571.3 98 630.9 6 1.3 99 658.9 659.4 100 602 , 8 603.2 101 718. 71 ,3 102 517.7 515.3 103 528.8 529.3 104 576.8 577 , 3
.. » .. t ¿ri_*l?í fiB 105 542 8 543.4
106 4 98 . 7 499 ,3
107 634 9 635 . 3
108 590 8 5 91 . 3
109 604 9 605 , 3
110 606 8 607 , 3
111 688 9 689.2
112 605 8 606 , 3
113 ? 72 9 673.3
114 486 , 7 487.3
115 512 .7 513,3
116 629 9 630.3
117 708 ,9 709 , 0
118 617 .9 618.3
119 542 8 543.3
120 604 9 605.3
121 526 7 527.3
122 604 , 8 605.3
123 632 .9 633.4
124 590 .8 591.5
125 514 , 7 515.3
126 532 .9 633.6
127 578 . 8 579 3
128 616 , 9 617.6
129 596 9 597.3
130 582 0 583 2 131 596 9 597 2 132 010 Q GIL ¿ 133 554 8 555 3 134 55: 3 556 I 135 662 Q 663 136 597 c 5 o 137 569 í 570 4 138 55-' 5 5r -i 139 631 9 632 4 140 3. j 6 J . 1
Ejemplo 131 Metansulfonato del E emplo 54 1-[NH-Et j 1 -N- pirro!, diml ] -NH-pner il -5-me ?leul ton?l-4- (4-fen?l-p?pepd?n-^-?l) ban amic a
l 20.0 q cte la base libre ael Ejemp-- o 5^ se disuelve en isopropanol caliente y 5 1 ml le ácido me taneul fónico ce añaden Ln solí non :o deja eifpar a temperatura ambiente y la suspensión resul arle se agita a una
temperatura mt * 0DC / 5~C urante otra hora, y el producto so obtiene Liego mediante filtración El producto ciucla ee recp ?> baliza rj :ou ml de jsopropanol y se seca a 50aC ba o piesión ¡.educida Esto proporciona 21.0 g de la .al de pumo de fusión de 205aC- 08£C
Ejemplo 14 í Tol uepsul r<.nato -leí Ejemplo 54 2-[NH- Et?)-Xl- mra-._d?¡? | -MH- >e r 111-5-me 11 ls 'lfon?l-4- (4-feml-p?pe ~? ? p -l-il 1 bfnzartu d¿
Ejemplo 142 Mal aato ai Ejemplo 54 l-[NH-Et?l-M--p rol?d?n?l]-NH-pent?l-5-met?lsulfoml-4- (4-teml-p? per id i " -l-il . aenzannd
nC H Los compuestos de la fórmula I se distinguen por los efectos benéficos sobre el metabolismo de lípido, y son apropiados en particular como hiplipidómicos . Los compuestos se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes de reducción de lípidos Dichos otros agentes de reducción de lípidos se mencionan, por ejemplo en la Lote Liste, Capítulo 58. Los compuestos son apropiados para la profilaxis y, en particular, para el tratamiento de hiperlimpí demia La arterieesclerosis es un desorden complejo de los sistemas metabólico y circulatorio. El colesterol LDL de plasma elevado es uno de los parámetros de riesgo principal para este desorden, en humanos, el colesterol LDL se elimina en su mayor parte de la circulación de la sangre a través del receptor de LDL en el hígado Una reducción en el colesterol LDL de plasma reduce el riesgo de arteriesclerosis y de esta manera también la mortalidad total Los compuestos de conformidad con la invención de eeta manera también son apropiados para la profilaxis y para el tratamiento de desórdenes arte iosclero icos La actividad de los compuestos se probó como sigue : 1) Determinación in vitro de inducción de receptor de LDL utilizando el ensayo de Luciferase
._.- ....... ^^.*e La inducción de receptor de LDL se determina utilizando el ensayo de Luciferase como sigue: para este propósito, un fragmento de DNA regula.torio (4kb) del gene receptor de LDL humano que contiene la región promotora completa se acopla al gene de reportador de Luciferase de luciérnaga y se transfija de manera estable hacia una línea de célula Hep-G2. Las células de esta línea se plantaron en placas de 96 pozos revestidos con colágeno en MEM (medio esencial mínimo) Después de 24 horas en cultivo, las substancias de prueba, disueltas en DMSO, se añadieron en concentraciones finales de 10 nM a 10 uM (concentración de DMSO final = 2%). Las substancias se incubaron durante 12-18 horas durante la noche (4 pozos/conc. en cada caso), luego se añadió D-luciferina como substrato para la Luciferaee, y se midió la luminiscencia. La luminiscencia medida como un porcentaje del control (control = 100%) incubado solamente con DMSO indica la extensión de la inducción de receptor de LDL relativa (Cuadro 2). Los detalles adicionales del método se describen en: Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel, R Brent, R ,E . Kingston , D.D. Moore, J.G Seidman, J A Srrtith y Kevin Struhl editores, J. Wiley and Sons, Inc. , E.U.A.
Cuadro 2: Inducción de receptor de L:L por ejemplos seleccionados en % del control . ¡ Ejemplo Inducción de receptor de LDL { % de control); concentración del compuesto de prueba en uM en O 2 225% (1.5 uM) 3 276% 1,5 uM) 4 190% 0 15 uM) 9 170% 0 1 uM) 14 176% 1 5 uM) 22 224% 0 15 uM) 25 346% 1 5 uM) , 152% (0.05 uM) 30 255% 1 5 uM) , 199% (0.15 uM) 34 291% 4 uM) ; 210% (0 15 uM) 37 227% 1 5 uM) ; 204% (0.15 uM) 39 185% 0 15 uM) 42 149% 0 05 uM) 53 221% 0 15 uM) 197% (0 05 uM) 57 222% 0 15 uM) 62 205% 0 05 uM) 67 203% 80 15 uM) 76 244% 0 15 uM) 78 200% 0 15 uM) 80 239% 0 15 UM)
¡- i jffitffiiHÉ 82 227% (0 15 uM) 83 227% (0 15 uM) 84 240% (0 05 uM) 91 231% (0 05 uM) 96 196% (0 05 uM ) 105 236% (0 05 uM) 107 288% (0 05 uM) 113 217% (0 05 uM) 116 235% (0 05 UM) 141 280% (0 15 uM) 142 281% (0 15 uM) 143 308% (0 15 uM)
2) Determinación in vivo de reducción en colesterol LDl en cobayos. Efecto reductor de colesterol en inductores receptores de LDL en cobayos hiperlipidémicos En este experimento animal, se investigó el efecto de inductores receptores de LDL después de administración del bolo a cobayos en una dieta rica en lípidos Los animales de prueba utilizados fueron cobayos Sypan machos (Charles River) con un peso corporal promedio de 100 - 120 g al principio de adaptación. Los animales se dividieron en grupos (n = 6) sobre la base del peso corporal. Se indujo hiperlipidemia severa alimentando con una dieta suplementada con 15% de mantequilla y 3% de colesterol. El tratamiento inició después de alimentación preliminar durante 2 semanas. Las substancias de prueba se 5 administraron oralmente mediante dosis una vez al día durante un período de 10 días. El nivel de lípido en plasma se analizó después de 10 días. El Cuadro 3 muestra los cambios relativos en el nivel de lípido en % comparado con animales de control 10 trata-dos con placebo.
Cuadro 3 Cambio relativo en el nivel de lípido en plasma en cobayos hiperlipidómicos después de tratamiento oral
15 durante 10 días [%] Grupo Tratamiento Colesterol Colesterol Triglicéridos No , de E , / Total LDL DOSIS 1 Control 1 2 3 n -21 -46 20 20mg/kg p o . 3 53 -52 +21 lOmg/kg p o . 4 53 -16 -57 -11 20mg/kg p o 25 55 5533 -17 -58 -23 ^¡j jgg |gg ... ?tía.....
El buf. '" efecto reductor de lípido de los compuestos de ca?ormidad con la invención e_' evidente de la marcada reduce: ón con cole^tercl total, colesterol LDL y tpglicér icios Se lie -o a cabo un experimento comparativo con ácido 2 , -'-d ic lorc - 5- ( 3 , 5 -diinet i. piper idinosul famoil ) - benzoico y rl compuesto del Ejemplo 4-, utilizando el ensayo do Lacif -rase arriba descrito
y? •O •c,
ácido 2 , 4-d? cloro- 5- ( 3 , : -climet i . ni er ídinosul í moil )-c benzo co Ensayo do Luciíonse Inducción de receptor ele LDL en cornpc'rado con el control
Substancia 4 uM 1 5 uM 0 15 uM 0 05 uM
Ejemplo 42 278 250 219 204 ácido 2 , 4-d?cloro-5- ( 3 , 5-d?met ? lp?pepd?no-sulfamoil )benzo?co 100 90 90 94
De esta manera los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención muestran en comparación con el acido 2 , 4-d?cloro-5-( 3 , 5-d?met?lp?pepd?nosul fa-moil )benzo?co una actividad considerablemente mejorada Para ilustración detallada de la preparación, se describe de manera precisa abajo un ejemplo (No 42)
Ejemplo 2-[ ( 2-Dimetilamr noetil ) etilammo] -N,N-d?et?l-5-fenil-metano-sulfoml-4- ( 4-fen?lp?per?dm-1-?l )benzam?da (Cuadro 1, Ejemplo 42) 1 Preparación de ácido 3-clorosul fon?l-4-cloro-6- fluorobenzoico A 20SC se añaden 20 g (0 115 mol) de ácido 4-cloro-2-fluorobenzoico un poco a la vez con agitación, a 100 ml de ácido clorosulfómco La mezcla de reacción se calienta con agitanen a 120gC durante 5 horas Para trabajar la mezcla de reacción fría se introduce a gotas con agitación vigorosa en 5 1 de un mezcla de hielo/agua El precipitado resultante se separa por filtración con succión, se lava con agua y luego se seca en un gabinete de secado al vacío a 50SC durante 1 hora, Esto proporciona 61.5 g de sal disódica de ácido 5-carboxi-2-cloro-4-f luorobenzoeul fínico 71 5 (0 563 mol; 2.5 equivalentes) de sulfito de sodio se disuelven en 200 rnl de agua y, con enfriamiento con hielo, se mezclan con 61.5 g del compuesto del procedimiento 1. (Acido 3-clorosul fonil-4-cloro-6-f luorobenzoico ) . Añadiendo solución de hidróxido de sodio acuosa concentrada, el pH de la solución se ajusta a pH 9 , y la solución se agita a 20PC durante 6 horas. Utilizando ácido clorhídrico acuoso concentrado, la solución luego se acidifica a pH 1, resultando en la precipitación del ácido sulfínico formado El ácido sulfínico se separa por filtración, el producto de reacción se disuelve en 600 ml de agua y el pH de la solución se ajusta a pH 10 mediante adición de NaOH acuoso concentrado. La mezcla se filtra a través de carbón activado, el solvente se elimina bajo presión reducida y el residuo oleoso se cristaliza luego mediante adición de 100 ml de acetona. Esto proporciona 59 2 g de cristales incoloros (93% del teórico) que se hacen reaccionar adicionalmente de manera directa.
-**» » «• -3. Preparación de 4-cloro-2-f luoro-5-fenilmetansul fonil- benzoato de bencilo 28.3 g (0.1 mol) del compuesto preparado de acuerdo con 2, se suspenden en 250 ml de N-metil-2-pirrolidona y se mezclan sucesivamente con 41 g (0.24 mol de bromuro de bencilo) y 4.6 g (0 3 mol) de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se agita a 60SC durante 8 horas, Para trabajar, la mezcla de reacción, después de enfriar a temperatura ambiente, se añade a 1.5 litros de agua de hielo, resultando, después de 20 minutos, en la precipitación del producto de reacción en la forma de un sólido incoloro que se separa por filtración. Esto proporciona 38.9 g (93% del teórico) de
4-cloro-2-f luoro-5-fenilmetansul fonilbenzoato de bencilo; el compuesto se hace reaccionar directamente de conformidad con 4., sin pasos adicionales de puri ficación .
4. Preparación de ácido 4-cloro-2-fluoro-5-fenilmentan- sul fonilbenzoico 1.26 g (1.2 equivalentes) de granulos de NaOH se disuelven en 40 ml de agua y se mezclan con 11 g (26.3 mmol) de 4-cloro-2-f luoro-5-fenilmetansoul fonilbenzoato de bencilo, disuelto en 40 ml de tetrahidrofurano. La solución de reacción ee agita a 20SC durante 3 horas.
Para trabajar la solución se vierte luego en 1 1 de una mezcla de hielo/agua y se ajuste el pH a 1.2 añadiendo ácido clorhídrico acuoso concentrado, Después de algún tiempo, el producto de reacción se precipita en la forma de cristales incoloros, se obtienen 8.4 g (97,7% del teórico) de punto de fusión de 180 - 184SC.
5, Preparación de 4-cloro-N, N-dietí 1-2-f luoro-5- feni lmetaneul fonilbenzamida 6,6 g (20 mmol) del ácido carboxílico del
Ejemplo 4, se suspenden en 50 mol de cloruro de tionilo y la mezcla, con agitación, se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla luego se concentra bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio, y el residuo oleoso se disuelve en 100 ml de diclorometano absoluto y, a -10SC, se mezcla a gotas con 3 1 g (2.1 equivalentes) de dietilamina. Después de que se termina la adición, la agitación a 209C se continúa durante 1 hora. La mezcla de reacción luego se lava repetidamente de manera sucesiva con solución saturada de bicarbonato acuosa y agua y se seca utilizando sulfato de sodio, y el solvente se elimina bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía de gel de sílice (tamaño de partícula 40 - 63 u, de Merck Darmstadt) utilizando n-heptano/aceta to de etilo l'l como fase móvil (RF = 0.52) . La remoción de la fase móvil bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio proporciona 7.7 g de 4-cloro-N,N-diet?l-2-fluoro-5-fenil-metan-sulfonilbenzamida (rendimiento cuantitativo),
6. Preparación de 4-cloro-2-[ ( 2-d?metilaminoetil ) - eti lamino]-N, -die ?l-5-feni lmetaneul fonil enzamida 5.7 g (15 mmol) de 4-cloro-N, -diet il-2-fluoro-5-femlmetansulfonilbenzam?da se disuelve en 50 ml de etanol y, después de adición de 2.6 g (22.5 mmol; 1,5 equivalentes) de N, N-dimetiletilendiamina , se calienta a reflujo durante 13 horas, El solvente luego se elimina bajo presión reducida y el residuo de toma en 100 ml de diclorometano y se lava con solución de bicarbonato acuosa saturada, seguido por extracción repetida con, en cada caso, 30 ml de agua. La fase orgánica luego se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se elimina bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio. Esto proporciona 7 3 g. de un aceite amarillo pálido que se convierte directamente en el producto final de la secuencia de reacción (ver procedimiento 7.)
Preparación de 2- [ ( 2-dimet?lammoetil )etilamino]- N, N-dieti1-5- feni lmet ansulfoni1-4- ( 4-fenilpipepdm)- l-il ) benzamida (Ej 42). 3 5 g (7 3 mmol) de 4-cloro-2- [ ( 2-d?metilamino- etil ) etilamino ]-N, N-diet?l-5-fenilmetansoulfoni 1benzamida del procedimiento 6, se mezclan con 5,9 g de 4-fenilpiperidina (5 equivalentes), preparada mediante hidrogenación de 4-fen?l-1 , 2 , 3 , 6-tetrahidrop?ridma comercial, y la mezcla ee agita a 1509C durante 5 horas. La mezcla luego se disuelve en 150 ml de diclorometano y se extrae con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y agua La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente luego se elimina bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (tamaño de partícula 40 - 63 u, de Merck Darmstadt) como fase estacionaria, utilizando acetato de etilo/metanol, relación de mezclado 2 1, Esto proporciona 4.5 g de 2-[ ( 2-dimetilamino- etil ) etilamino] -N, N-die i1-5-fenlimetansulfom 1-4- ( 4- fenilpipepdm-1-?l )benzamida , aceite amarillo pálido. MS: C35 H48 N4 03 S (604,9), espectro de masa (M + FG) .