SK2682002A3

SK2682002A3 - Sulfonyl carboxamide derivatives, method for their production and their use as medicaments

Info

Publication number: SK2682002A3
Application number: SK268-2002A
Authority: SK
Inventors: Reinhard Kirsch; Hans-Ludwig Schaefer; Eugen Falk; Horst Hemmerle
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 1999-09-01
Filing date: 2000-08-17
Publication date: 2002-07-02
Also published as: RU2002107998A; DE50011035D1; CZ2002767A3; MY133732A; ATE302754T1; MXPA02001696A; AR025444A1; PT1218341E; WO2001016094A1; US6552048B2; AU774071B2; US20020072520A1; AU6571200A; CN1372541A; HUP0202472A2; NO20020811L; JP4792186B2; IL148148A0; NO20020811D0; JP2003508380A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka sulfonylkarboxamidových derivátov a ich fyziologicky prijateľných solí a fyziologicky vhodných derivátov a ich použitia pri príprave liekov na prevenciu a liečbu hyperlipémie a artériosklerotických'ochorení.

Doterajší stav techniky

Sulfonylkarboxamidy sú už opísané v Chemical Abstracts 96, 142393m (1982).

. V spise DE 2145686 sú opísané deriváty kyseliny 2-chlór-5-sulfamylbenzoovej ako látky, ktoré znižujú hladinu lipidov.

Účelom vynálezu bolo pripraviť ďalšie zlúčeniny, ktoré sa vyznačujú terapeuticky využiteľným hypolipemickým účinkom. V tejto súvislosti išlo obzvlášť o to, aby sa našli také zlúčeniny, ktoré majú vyšší hypolipemický účinok ako deriváty kyseliny 2-chlór-5-sulfamylbenzoovej, ktoré sú uvedené v spise DE 2145686.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka zlúčenín vzorca I · ,

R¹,

R2 kde

X, R¹, R², R³ nezávisle od seba sú skupina NR⁶R⁷, (CH2) n-pyridylová skupina, (CH2) n^-fenylová skupina, pričom n môže byť rovno 0-6, a fenylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou Cľ3, skupinou NH₂, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou O-(Ci-C₆)-alkyl, skupinou S-(Ci-C₆) -alkyl, (Ci-C₆)-alkylovou skupinou, (C₃-Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COO-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou COO-(C₃-Cg)-cykloalkyl, skupinou CONH₂, skupinou CONH- (Ci-C₆) -alkyl alebo skupinou CON [ (Ci-C₆) alkyl] ₂;

(Οχ-Cg) -alkylová skupina, pyrolidín, piperidín, piperazín, piperazin-2-ón, morfolín, tetrahydropyridín, tetrahydrochinolín, tetrahydroizochinolín, pričom každý z kruhov môže byť substituovaný fenylovou skupinou, skupinou (Οχ-Cg)-alkylfenylovou skupinou, skupinou OH, (Cx~C₈)-alkýlovou skupinou, skupinou (Οχ-Cg)-alkyl-OH, skupinou O-fenyl, skupinou S-fenyl, skupinou (CO)-(Ci-Cé)-alkyl, skupinou (CO)~ -fenyl, pričom fenylový substituent je nesubstituovaný alebo je až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF₃, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou O-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou S-

- (Οχ-Cg) -alkyl, skupinou SO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou SO₂-

- (Οχ-Cg)-alkyl, (Οχ-Cg) -alkylovou skupinou, (C₃-C₆) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO-(Οχ-Cg) -alkyl, skupinou COO-(C₃-Cg)-cykloalkyl, skupinou CONH₂, skupinou CONH-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou CON [ (Οχ-Ο₆) alkyl] ₂, skupinou CONH-(C₃-Cg)-cykloalkyl, skupinou NH₂, skupinou NH-CO-

- (Ci-Cg)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl;

R⁶ a R⁷ nezávisle od seba sú atómy vodíka, (Οχ-Cg)-alkylová skupina, skupina (Οχ-Cg)-alkyl-OH, skupina (Οχ-Cg)-alkyl-NH₂, skupina (Οχ-Cg)-alkyl-O-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina O-(Οχ-Cg)-alkyl, (C₃-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina CO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina (Οχ-Cg)-alkyl-NH-C (O) - (Οχ-Cg)-alkyl, skupina (Οχ-Cg)—alkyl—NH-(Οχ—Cg)—alkyl, skupina (Cx-C₆)-alkyl-N-

- [ (0ι-0_δ) -alkyl ] ₂, skupina (0χ-0_δ)-alkyldifenyl, skupina (Cx-Cg)-alkyl-O-fenyl, skupina CHO, skupina CO-fenyl,

2- alebo na, skupina, 2-, skupina, 3-, loalkylová skupina, piperidylová skupina, oxopyridylová skupina, alebo 3-pyridazinylová skupina, 2-, lová skupina, 2-pyrazinylová ;

s kupina,

5-benzimidazolylová

1,2,4-triazol-3-ylová tetrazol-5-ylová skupina, azin)ylová 2- alebo skupina (CH₂)_n-Ar, pričom n , sa môže rovnať 0-6 a Ar môže byť fenylová skupina, bifenylová skupina, 1- alebo 2-naftylová skupina, 1- alebo 2-tetrahydrofuranylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-tienylová skupi3-furylová skupina, 2-, 4- alebo 5-tiazolová

4- alebo 5-oxazolylová skupina, 1-pyrazolylová 4- alebo 5-izoxazolylová skupina, (C3—Cg) -cykskupina, pyrolidinylová

2- alebo 3-pyrolylová, 2. 4- alebo 5-pyrimidinyskupina, 2-(1,3,5-tri2-, 3- alebo 4-morfolinylová skupina, skupina, 2-benzotiazolylová skupina, 1,2,4-triazolskupina, tetrazol-5-ylová skupina, indol-3-ylová indol-5-ylová skupina, alebo N-metylimidazol-2-, a skupina Ar môže byť až dvaatómom fluóru, atómom chlóru, atómom skupinou CF₃, skupinou N0₂, skupinou skupinou O-CH₂-O, skupinou 0-(Οχ-Có) skupinou S-(Ci~C₆)-alkyl, skupinou SO-(Cj.-C_s)-alkyl, (Οχ-Οβ)-alkylovou skupinou, (C3-C5) -cykloskupinou, skupinou COOH, skupinou C00-(Ci-CJskupinou C00-(C3-C6)-cykloalkyl, skupinou CONH₂, CONH-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou CON [ (Οχ-Οβ) -alkyl j ₂, CONH-(C₃-Cg)-cykloalkyl, skupinou NH₂, skupinou skupinou NH-CO-fenyl, pyrolidin-l-ylomorfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylopiperazin-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperaskupinou, skupinou (CH₂) _n-fenyl, skupinou S-(CH₂) _n-fenyl, skupinou S0₂- (CH₂) „-fenyl, 3;

skupina,

-5-ylová skupina,

-4- alebo -5-ylová.skupina, krát substituovaná brómu, skupinou OH,

CN,. skupinou OCF3,

-alkyl,

S0₂- (Ci-C₆) -alkyl, alkylovou -alkyl, skupinou skupinou

NH-CO- (Ci-C₆) -alkyl, vou skupinou, vou skupinou, zin-l-ylovou 0- (CH₂) „-fenyl, pričom n môže znamenať 0 práve tak ako aj ich fyziologicky prijateľných soli.

Výhodné substituentov sú má zlúčeniny vzorca I, v ktorých jeden alebo viac nasledujúci význam:

R¹, R‘ nezávisle od seba sú skupina NR⁶R⁷, pyrolidín, piperidín, piperazin, tetrahydropyridin, pričom každý z kruhov môže byť substituovaný fenylovou skupinou, (Cx~Cg)-alkylfenylovou skupinou, (Cx-Cg)-alkýlovou skupinou, (Cx-Cg)-alkyl-OH, skupinou O-fenyl, skupinou S-fenyl, skupinou (CO)- (Οχ-Cg)-alkyl, skupinou (CO)-fenyl, pričom fenylový substituent je nesubstituovaný alebo je až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou CF₃, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou O-(Cx-Cg)-alkyl, skupinou S-(Οχ-Cg)-alkyl, (Cx-Cg)-alkylovou skupinou, (C3-C0)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00- (Ci—C₆) -alkyl, skupinou C00- (C₃-C_s) -cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou CON [ (Cx-Cg)-alkyl] ₂, skupinou NH₂, skupinou NH-CO- (Cx-Cg) -alkyl alebo skupinou NH-CO-fenyl;

R⁶ a R⁷ nezávisle od seba sú atóm vodíka, (Cx-Cg)-alkylová skupina, skupina (Cx-Cg)-alkyl-O-(Ci-Cg)-alkyl, (C₃-Cg) -cykloalkylová skupina, skupina CO-(Οχ-Οδ)-alkyl, skupina (Οχ-Cg)-alkyl-NH-C (0) - (Οχ-Cg)-alkyl, skupina (Οχ-Cg) -alkyl-NH- (Cx-Cá) -alkyl, skupina (C1-C5) -alkyl-N- [ (Ci-Cg) -alkyl] ₂, skupina (CH₂)_n~Ar, pričom n môže znamenať 0 - 6 a Ar môže byť fenylová skupina, bifenylová skupina, 1- alebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2alebo 3-tienylová skupina, 2-, 4- alebo 5-tiazolylová skupina, 2-, 4- alebo 5-oxazolylová skupina, 3- alebo

5-izoxazolylová skupina, (C₃-C₆)-cykloalkylová skupina, piperidylová skupina, pyrolidinylová skupina, 2-, 4- alebo

5-pyrimidinylová skupina, 2-, 3- alebo 4-morfolinylová skupina, 2- alebo 5-benzimidazolylová skupina, 2-benzotiazolylová skupina, indol-3-ylová skupina, alebo indol-5-ylová skupina, a substituent Ar môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF₃, skupinou N0₂, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou 0-(Cx-C₆)-alkyl, skupinou S-(Cx-C₆)~ -alkyl, skupinou SO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou S0₂-(Οχ-Cg)-alkvl, (Cx-Cg) -alkylovou skupinou, (C₃-Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00(Ci-Cg)-alkyl, skupinou C00-(C3-C5)-cykloalkyl, skupinou CONH₂, skupinou CONH-(Ci-C₆)-alkyl, skupinou NH₂, skupinou NH-CO-fenyl, (CH₂) η-fenyl, skupinou 0- (CH₂) _n ^_fenyl, skupinou S-(CH₂)_n-fenyl, pričom n môže znamenať 0-3;

X, R³ nezávisle od seba sú skupina NR⁸R⁹, pyrolidin, piperidin, morfolin, (Ci-Ce)-alkylová skupina, skupina (CH₂) _r.-fenyl, pričom n môže znamenať 0 - 6 a fenylový substituent môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou CF₃, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou O-(Ci-Ce)-alkyl, skupinou S-(Ci-Cg)-alkyl, (Ci~C_g) -alkylovou skupinou, (C3—Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COO-(Ci-Cé)-alkyl, skupinou COO-(C₃-C₆)-cykloalkyl, skupinou CONH₂, skupinou CONH-(Ci-C₆)-alkyl, skupinou CON [ (Ci-C₆) alkyl] ₂;

R⁸, R⁹nezávisle od seba sú atóm vodíka, (Ci-C_g)-alkylová skupina, (C₃-C_g) -cykloalkylová skupina, skupina CO-(Ci-Cg)-alkyl, skupina (Ci-C_g) -alkyl-CO- (Ci-C_g) -alkyl, skupina SO₂-benzyl, skupina SO₂-benzyl-OCH₃, skupina (CH₂)_n-Ar, pričom n môže znamenať 0 - 6 a Ar môže byť fenylová skupina alebo tienylová skupina, a skupina Ar môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou CF₃, skupinou N0₂, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-CH₂-O, skupinou O-(Ci-C_g)-alkyl, skupinou S-(Οχ—Cg) -alkyl, skupinou SO-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou SO₂- (C1-C5)-alkyl, (Ci~C_g)-alkylovou skupinou, (C₃-Cg) -cykloalkylovou skupinou, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou (CH₂) _n-fenyl, skupinou 0- (CH₂) _n-fenyl, skupinou S-(CH₂)_n-fenyl, alebo skupinou SO₂-(CH₂) _n-fenyl, pričom n môže znamenať 0-2;

a ich fyziologicky prijateľné soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny vzorca I, v ktorých jeden alebo viac substituentov má nasledujúci význam:

Ri, R₂ nezávisle od seba sú skupina NR⁶R⁷, piperidin, piperazín, tetrahydropiridín, pričom každý z kruhov môže byť substituovaný fenylovou skupinou, (Ci~C₆) -alkylfenylovou skupinou, (Ci-C₆) -alkylovou skupinou, skupinou (CO) - (Ci-C₆)-alkyl;

R⁶ a R⁷ nezávisle od seba sú atóm vodíka, (Ci-Cô)-alkylová skupina, skupina (C-.-C5)-alkyl-NH-(Ci-Cg)-alkyl, skupina (Ci-C₆)-alkyl-N-[ (Ci-C₆)-alkyl] 2^ skupina (CH₂)_n-Ar, pričom n môže znamenať 0 - 6 a Ar môže byť fenylová skupina, 2-, 3alebo 4-pyridylová skupina, piperidylová skupina, pyrolidinylová skupina, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinylová skupina,

2-, 3- alebo 4-morfolinylová skupina, a substituent Ar môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF₃, skupinou NO₂, skupinou CN, ' skupinou OCF₃, skupinou 0- (Ci-C₆)-alkyl, (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou NH₂, skupinou (CH₂) _n-fenyl, pričom n môže znamenať 0 - 3;

X je NR⁸R⁹, piperazín, (Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina (CH₂)_n-fenyl, pričom n môže znamenať 0 - 6;

R³ je NR¹⁰R¹¹ alebo piperazín;

R⁸, R⁹nezávisle od seba sú atóm vodíka, (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-C6) -cykloalkylovú skupina, skupina CO- (Ci-Cô)-alkyl, skupina (Ci-C₆)-alkyl-CO-(Ci-C₆)-alkyl, skupina SO₂-benzyl, skupina SO₂-benzyl-OCH₃, skupina (CH₂)_n-Ar, pričom r. môže znamenať 0 až 6 a Ar môže byť fenylová skupina alebo tienylová skupina;

R*°, R¹¹ nezávisle od seba sú atóm vodíka, (Ci-C₆) -alkylová skupina, (C₃-C_e)-cykloalkylová skupina, skupina CO-(Ci-Cg)alkyl, skupina (C.-C?)-alkyl-CO-(Ci-Cg)-alkyl, skupina S0₂-benzyl, skupina SO₂-benzyl-OCH3, skupina (CH₂)_n-Ar, pričom n môže znamenať 0 - 6 a Ar môže byť fenylová skupina alebo tienylová skupina;

a ich fyziologicky prijateľné soli

R¹, R² nezávisle od seba sú skupina NR⁶R⁷, piperidín, piperazín, tetrahydropyridín, pričom každý z kruhov môže byť substituovaný fenylovou skupinou, (Ci~C_s)-alkylfenylovou skupinou, (Ci-C₆) -alkylovou skupinou, skupinou (CO) - (C_:-Cg) -alkyl;

R⁶ a R⁷ nezávisle od seba sú atóm vodíka, (Οχ-Οβ)-alkylová skupina, skupina (Ci~Cg)-alkyl-NH-(0χ-0δ)-alkyl, skupina (Ci-Cg)-alkyl-N-[ (Ci~C6)-alkyl] 2, skupina (CH2)n^-Ar, pričom n môže znamenať 0 - 6 a Ar môže byť fenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, piperidylová skupina, pyrolidir.ylová skupina, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-, 3alebo 4-morfolinylová skupina, a substituent Ar môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N0₂, skupinou

CN, skupinou OCF₃, skupinou 0- (Cx-C₆) -alkyl, (Ci-C;) -alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou NH₂, skupinou (CH₂)η-fenyl, pričom n môže znamenať 0-3;

X je (Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina (CH₂) _n-fenyl, pričom n môže znamenať 0-6;

R³ je NR^L°Rⁿ alebo piperazín;

R¹⁰, R¹¹ nezávisle od seba sú atóm vodíka, (Ci-Cg) -alkylová skupina, (C₃-C₆)-cykloalkylová skupina, skupina CO- (0χ-0_δ) -alkyl, skupina (Ci-C₅)-alkyl-CO-(Ci-C₆)-alkyl, 'skupina SO₂‘ -benzyl, skupina SO₂-benzyl-OCH₃, skupina (CH₂)_n-Ar, pričom n môže znamenať 0 - 6 a Ar môže byť fenylová skupina alebo tienylová skupina;

a ich fyziologicky prijateľné soli.

Vynález sa vzťahuje na zlúčeniny vzorca I vo forme ich racemátov, racemických zmesí a čistých enantiomérov, na ich diastereoizoméry a ich zmesi.

Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny v substituentoch X, R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰ a R¹¹ môžu byť priame alebo rozvetvené.

Farmaceutický prijateľné soli sú zvlášť vhodné na použitie v medicíne, pretože sú viac rozpustné vo vode ako východiskové alebo základné zlúčeniny. Tieto soli musia obsahovať farmaceutický prijateľný anión alebo katión. Vhodné farmaceutický prijateľné adičné soli zlúčenín vzorca I s kyselinami sú soli s anorganickými kyselinami ako je kyselina soľná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfónová alebo kyselina sírová, alebo s organickými kyselinami ako je napríklad kyselina octová, kyselina benzénsulfónová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fumarová, kyselina glukónová, kyselina izetiónová, kyselina mliečna, kyselina laktobiónová, kyselina maleínová, kyselina jablčná, kyselina metánsulfónová, kyselina jantárová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina vínna alebo kyselina trifluóroctová. Vhodné farmaceutický prijateľné soli s bázami sú amónne soli, soli s alkalickými kovmi (ako sú sodné alebo draselné soli) a soli s kovmi alkalických zemín (ako sú horečnaté alebo vápenaté soli).

Vynález sa týka aj solí s farmaceutický prijateľnými aniónmi, ktoré sú užitočné ako medziprodukty na prípravu alebo čistenie farmaceutický prijateľných solí a /alebo ako látky na neterapeutické (napríklad in vitro) použitie.

Výhodné sú soli kyseliny metánsulfónovej, kyseliny toluénsulfónovej, kyseliny maleínovej a kyseliny fosforečnej.

Obzvlášť výhodné sú metánsulfonáty zlúčenín vzorca I.

Vynález sa ďalej vzťahuje na fyziologicky vhodné deriváty zlúčenín vzorca I. V tomto texte použitý termín „fyziologicky vhodný derivát označuje každý fyziologicky prijateľný derivát zlúčeniny podľa vynálezu (napríklad ester), ktorý pri podaní cicavcovi, napríklad človeku, je schopný (priamo alebo nepriamo) vytvoriť túto zlúčeninu alebo jej aktívny metabolit.

Ďalším aspektom predloženého vynálezu je použitie profarmák zlúčenín vzorca I. Takéto profarmaká môžu byť in vivo metabolizované na zlúčeninu vzorca I. Samé o sebe môžu, ale nemusia, byť tieto profarmaká účinné.

Zlúčeniny vzorca I môžu existovať tiež v rôznych polymorfných formách, napríklad ako amorfné a kryštalické polymorfné formy. Všetky polymorfné formy zlúčenín vzorca I spadajú do rámca vynálezu a sú ďalším aspektom vynálezu.

Ďalej sa budú všetky termíny „zlúčenina (zlúčeniny) podlá vzorca I týkať zlúčeniny (zlúčenín) vzorca I, ktorá je definovaná (sú definované) vyššie, práve tak ako jej (ich) soli, solvátov a fyziologicky vhodných derivátov ako sú tu opísané.

Množstvo zlúčeniny podľa vzorca I, potrebné k tomu, aby vyvolalo žiadaný biologický efekt, závisí od celej rady faktorov, ako napríklad na zvolenej zlúčenine, na zamýšlanom použití, na spôsobe podania a na klinickom stave pacienta. Denná dávka sa pohybuje zhruba v rozsahu 0,3 mg až 100 mg (typicky 3 mg až 50 mg) za deň na kilogram telesnej hmotnosti, napríklad 10 mg/kg/deň. Intravenózna dávka sa môže pohybovať napríklad v rozsahu 0,3 mg až 1,0 mg/kg, najvhodnejšie pri podaní vo forme infúzie 10 ng až 100 ng na kilogram za minútu. Vhodné infúzne roztoky na tieto účely môžu obsahovať napríklad 0,1 ng až 10 mg, typicky 1 ng až 10 mg na mililiter. Jednotlivé dávky môžu obsahovať napríklad 1 mg až 10 g účinnej látky. Ampule na injekcie môžu napríklad obsahovať 1 mg až 100 mg a orálne podávané jednotlivé dávky, napríklad vo forme tabliet alebo toboliek, môžu obsahovať napríklad 1,0 mg až 1000 mg, typicky 10 mg.až 600 mg zlúčeniny podľa vynálezu v prípade farmaceutický prijateľných solí sa vzťahujú uvedené hmotnostné údaje na hmotnosť soli zlúčeniny vzorca I. Na profylaxiu alebo terapiu vyššie uvedených stavov sa môžu zlúčeniny podľa vzorca I použiť ako také, ale výhodne sa použijú spolu s prijateľným nosičom vo forme farmaceutickej kompozície. Nosič musí byť samozrejme prijateľný v tom zmysle, že je kompatibilný s ostatnými zložkami farmaceutickej kompozície a je neškodný pre zdravie človeka.

Nosič môže byť tuhá látka alebo kvapalina alebo obidvoje, výhodne je formulovaný so zlúčeninou ako jednotlivá dávka, napríklad ako tableta, ktorá môže obsahovať 0,05 % až 95 % hmotnostných účinnej látky. Kompozícia môže obsahovať ďalšie farmaceutický účinné látky, vrátane ďalších zlúčenín podlá vzorca I. Farmaceutické kompozície sa podlá vynálezu môžu pripraviť pomocou niektorej zo známych farmaceutických metód, ktoré v podstate pozostávajú z toho, že sa zložky zmiešajú s farmakologicky prijateľnými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sú také, ktoré sú vhodné na orálnu, rektálnu, topickú, perorálnu (napríklad sublingválnu) a parenterálnu (napríklad subkutánnu, intramuskulárnu, intradermálnu alebo intravenóznu) aplikáciu, pričom najvhodnejší spôsob podania závisí v každom danom prípade od druhu a závažnosti liečeného stavu a od druhu použitej zlúčeniny podľa vzorca I. Vynález sa týka aj formulácie vo forme poťahovaných tabliet a poťahovaných tabliet s dlhodobým účinkom. Výhodné sú formulácie odolné voči kyselinám a žalúdočnej šťave. Vhodné poťahy, odolné voči žalúdočnej šťave, sú napríklad acetát-ftalát celulózy, polyvinylacetát-ftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy a aniónové polyméry kyseliny metakrylovej a metylmetakrylátu.

Vhodné farmaceutické kompozície na orálnu aplikáciu môžu byť vo forme oddelených jednotiek, ako sú napríklad kapsule, oplátkové kapsule, pastilky alebo tablety, ktoré obsahujú určité množstvo zlúčeniny podľa vzorca I; vo forme prášku alebo granulátov; vo forme roztoku alebo suspenzie vo vodnej alebo nevodnej kvapaline; alebo vo forme suspenzie olej vo vode alebo suspenzie voda v oleji. Ako už bolo povedané, tieto kompozície sa môžu pripraviť akoukoľvek vhodnou farmaceutickou metódou, ktorá obsahuje krok, pri ktorom sa účinná látka privedie do styku s nosičom (ktorý môže pozostávať z jednej alebo viacerých zložiek). Zvyčajne sa kompozície pripravujú rovnomerným a homogénnym zmiešaním účinnej látky s kvapalným a/alebo jemne rozptýleným nosičom, potom ak je to potrebné sa produkt formuje. Takto je možné napríklad pripraviť tabletu lisovaním alebo formovaním prášku alebo granulátu zlúčeniny spolu s jednou alebo s viacerými ďalšími zložkami. Lisované tablety sa môžu pripraviť tabletovaním zlúčeniny v sypkej forme, napríklad ako prášku alebo granulátu, prípadne v zmesi so spájadlom, klzným činidlom, inertným riedidlom a/alebo s (jedným alebo viac) povrchovo aktívnym/dispergačným činidlom, vo vhodnom stroji. Formované tablety sa môžu pripraviť formovaním práškovanej zlúčeniny, zvlhčenej inertným kvapalným riedidlom, vo vhodnom stroj i.

Farmaceutické kompozície, aplikáciu, zahŕňajú podľa vzorca I spolu s a arabskou gumou alebo obsahujú zlúčeninu v inertnej báze, alebo sacharóza a arabská guma.

lingválnu) zlúčeninu sacharózou vhodné na pastilky, ochucovacou perorálnu (subktoré obsahujú látkou, zvyčajne tragantom, a pastilky, ktoré ako je želatína a glycerín

Vhodné farmaceutické kompozície na parenterálnu aplikáciu zahŕňajú predovšetkým sterilné vodné prípravky zlúčeniny podľa vzorca I, ktoré sú výhodne izotonické s krvou plánovaného príjemcu. Tieto prostriedky sa s výhodou aplikujú intravenózne, aj keď sa môžu podávať rovnako subkutánne, intramuskulárne alebo intradermálne, vo forme injekcií. Tieto prípravky sa môžu výhodne pripraviť zmiešaním zlúčeniny s vodou, pričom sa získaný

I roztok potom sterilizuje a nastaví sa, aby bol izotonický s krvou. Injikovatelné kompozície podľa vynálezu obsahujú zvyčajne 0,1 až 5 % hmotnostných aktívnej zlúčeniny.

Vhodnými farmaceutickými kompozíciami na rektálnu aplikáciu sú predovšetkým jednotlivé dávky vo forme čapíkov. Tie je možné pripraviť zmiešaním zlúčeniny podľa vzorca I s jedným alebo s viacerými tuhými nosičmi, napríklad s kakaovým maslom, a formovaním vzniknutej zmesi.

Vhodné farmaceutické kompozície na topickú aplikáciu na kožu sú výhodné formy ako masť, krém, lotion, pasta, sprej, aerosól alebo olej. Ako nosiče sa môže použiť vazelína, lanolín, polyetylénglykoly, alkoholy a kombinácie dvoch alebo viacerých týchto látok. Účinná látka je zvyčajne obsiahnutá v koncentrácii 0,1 až 15 % hmotnostných, vzhľadom na celkové zloženie, napríklad 0,5 až 2 %. Rovnako je možná transdermálna aplikácia. Vhodné farmaceutické kompozície na transdermálne podanie sa môžu aplikovať ako jednotlivé náplasti, vhodné na dlhodobý tesný kontakt s pokožkou pacienta. Takéto náplasti výhodne obsahujú účinnú látku v prípadne pufrovanom vodnom roztoku, rozpustenú a/alebo dispergovanú v matrici alebo dispergovanou v polyméri. Vhodná koncentrácia účinnej látky je približne 1 I až 35 š, s výhodou približne 3 % až 15 %. Zvláštnou možnosťou je uvolňovanie účinnej látky elektrotransportom alebo ionoforézou, ako je opísané v literatúre (napríklad Pharmaceutical Research 2(6) , 318 (1986) ) .

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ďalej uvedené kompozície slúžia na ilustráciu vynálezu, bez toho, aby ho nejako obmedzovali.

Príklad A

Želatínové mäkké kapsule, ktoré obsahujú 100 mg účinnej látky v tobolke:

množstvo v tobolke

Účinná látka zmes triglyceridov, frakcionovaná z kokosového tuku obsah kapsule

100 mg

00 mg

500 mg

Príklad B

Emulzia, ktorá obsahuje 60 mg účinnej látky v 5 ml:

na 100 ml emulzie účinná látka

1,2 g

neutrálny olej natriumkarboxymetylcelulóza polyoxyetylenstearát	q.s. 0,6 g q. s.
glycerín čistý ochucujúca látka	0,2 až 2,0 g q.s.
voda (deionizovaná látka)	ad 100 ml

Príklad C

Rektálna lieková forma, ktorá v jedom čapíku:

účinná látka čapíková báza obsahuje 40 mg účinnej látky na jeden čapík mg ad 2 g

Príklad D

Tablety, ktoré obsahujú 40 mg účinnej látky v jednej tablete:

účinná látka laktóza kukuričný škrob rozpustný škrob magnéziumstearát na jednu teplotu

0 mg

600 mg

300 mg mg

0 mg

1000 mg účinná látka mg

Príklad E

Dražé, ktoré obsahuje 50 mg účinnej látky na dražé:

na jedno dražé kukuričný škrob laktóza sek-kalciumfosfát rozpustný škrob magnéziumstearát koloidná kyselina kremičitá

100 mg mg mg mg mg mg

60 mg

Príklad F

Na prípravu náplne tvrdých želatínových toboliek sú vhodné nasledujúce receptúry:

a) účinná zložka	100	mg
kukuričný škrob	300	mg
	400	mg
b) účinná látka	140	mg
mliečny cukor	180	mg
kukuričný škrob	180	mg
	500	mg

Príklad G

Podlá nasledujúcej receptúry je možné pripraviť kvapky (100 mg účinnej látky v 1 ml = 20 kvapiek):

účinná látka	10 g
metylester kyseliny benzoovej	0,07 g
etylester kyseliny benzoovej	0,03 g
etanol 96 %	5 ml
demineralizovaná voda	ad 100 ml
Predmetom vynálezu je	ďalej spôsob prípravy zlúčenín

všeobecného vzorca I, ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca schémy:

I pripravia podlá nasledujúcej reakčnej

R²-H v

Rl-H

V

Ďalej uvedené príklady slúžia na ilustráciu vynálezu, bez toho, aby ho nejako obmedzovali. Uvedené teploty rozkladu nie sú korigované a všeobecne sú závislé od rýchlosti zahrievania.

Hl

Príklady zlúčenín vzorca

H

X CO + 4- Σ s —	591, 3	sr CM r—< kD	598, 4	667, 4	585, 3	’C’ H O kD	639, 3	640, 3	652, 3
Mol . hmota	x o lO	CO r—< r4 kD	CO Οϊ lO	σ> kO kD kD	H X lO	CO kD O kD	X x CO kP	σ σ co kP	σ r—! LO kD
Sumárny vzorec	ω n O LD Z (N X (N ω O	ω m O in Z »4 3 X 0Ί O	ω co O m Z σ\ m X ’C n U	ω m O LD Z kD X 00 no O	ω r*» O LD Z LD co X (N! m O	ω ςτ o LD Z (N ’C x fXI n O	ω co O LD Z CM x LD co O	ω ro O tn Z U“) ’C x m O	ω m o lD Z (M ’C x 00 CO O
X	H > C Q) 44 1 X u z	H >1 C Φ H 1 m X o z	H a φ 44 1 x' o z	<—1 C Φ 44 1 X u z	»—1 C Φ 44 1 x’ O z	•—1 C Φ 44 1 m X u z	H >1 C Φ 44 1 m X O z	H >1 C Φ 44 1 m X U z	H > C Φ 44 1 n X o z
-n X	—H c Φ 44 1 m X o z	H C Φ 44 1 m X O z	r—J >1 C Φ H 1 X z	r-4 > C Φ 44 1 n X U Z	r—i > C Φ 44 1 X u z	i-4 >1 C Φ 44 1 m X O Z	'*4 c Φ 4-t 1 m X O z	i-4 >1 C Φ 44 1 <*> x o z	r-4 >. c Φ 44 1 m, X O z
	-n X o 1 ’C¹ 1 H 1 r—1 1 c •H N 03 M <D a •H X	x o 1 1 i-4 1 t-4 1 c •H N <0 M Φ CL •H X	Piperazin-l-yl-4-CH,	m X o 1 1 <-4 >1 1 t-4 1 C •<4 N 03 M Φ a •H X	x o 1 •^r 1 r4 I t—1 1 c •H N 03 M Φ a •H X	m X o 1 1 r-4 1 «-4 1 C Ή N 03 Φ a •H X	m X o 1 1 <-4 >1 1 t-4 1 C H N Φ U Φ a •H X	m x u 1 1 f—1 >1 1 i-4 1 C •i4 N 03 M Φ cx •H X	x o 1 1 H 1 t-4 1 C •<4 N 03 >4 Φ CL •H X
x	NH-etyl-pyrolidinyl	NH-propyl-fenyl	NH-etyl-fenyl	NH-piperidin-4-yl-benzyl	í-4 > 1 (M 1 “0 •«4 >4 >Λ a 1 x o 1 x z	NH-etyl-morfolin-4-yl	Piperazin-l-yl-4-fenyl	NH-4-t-butyl-benzyl	Piperidin-l-yl-4-benzyl
Prikl.	t—1	CM	CO		LO	kp	r-	X	σ

co

ST

sr

OJ

CO

00

CO

co

CO

ro

00

CO

K

·.

K.

*.

».

o.

K.

«.

K

K.

CO

Lf)

m

LO

03

CO

LO

03

CM

O)

ro

LO

03

CM

co

L0

CO

ro

O

Ο»

o

r-

’T

rb

LO

03

rb

in

ĽO

LO

03

r—1

m

in

CM

LO

UO

m

lO

LO

m

L0

LO

to

L0

in

lO

L0

in

U0

m

co

00

r-

co

O-

O

o

00

CC

Os

Ο»

03

CC

00

03

00

r-

K

*.

·.

*.

S.

•u

r-

CM

lO

00

o-

lO

00

rb

r—1

CM

m

CC

rb

CM

CO

uo

CM

m

O

OS

o

Γ

f—í

LP

03

r-

m

LO

o

t—<

m

u0

CM

LO

LP

U?

m

in

U0

•xO

L0

lO

L0

LO

L0

u?

LP

L0

i£>

ĽO

L0

LO

ω

CO

co

ω

CO

ω

ω^:

CO

CO !

CO

ω

CO

<*S

m

ΠΊ

CO

0Ί

m

ΡΊ

r*s

m

ro

ΓΏ

ΓΊ

m

en

m

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

iC>

to

kO

’C

u~>

uTí

Ul

kD

if)

iT)

'D

ifi

o

m

iT>

SD

Lf>

ir>

«ζΓ

Z

z

Z

z

Z

z

Z

z

m

o

’C

«—<

o

r**

00

lC

«r

r*

CO

t—1

uD

’C

m

en

o

’T

<T

m

«Τ

CO

•r

’T

«r

ST

n

m

'T

x

I

x

'T*

x

X

x

X

x

r-

(M

CM

CD

CM

f-1

uO

σ.

ΓΏ

uď

CD

os

m

CO

o

CO

Φ

r*

CO

ΠΊ

CM

ΓΊ

r>

ΓΌ

CO

m

r*>

m

CO

r-;

co

m

C4

CM

o

O

U

O

u

O

o

u

o

O

o

u

o

O

rb

r—1

«-H

i—I

rb

r—1

r—<

—1

r—{

>

>1

>

>Ί

>,

>

Yl

>1

c

C

c:

c

C

c

Φ

i—1

•—!

Φ

φ

Φ

Mb

>,

Mb

bu

Ub

bb

Ub

Mb

U-l

Mb

bb

Mb

1

c

1

l

1

Φ

x

r-

ri

m

M-i

r“!

m

n

—

ro

n

m

3Z

X

|

j

X

x

X

u

r>

m

r:

o

u

r ·

u

U

u

o

u

pr.

r*·

n

—'

—-

—

x

X

—

—-

-—

s--

'—

T*

X

z

o

u

o

p

z

Z

z

Z

z

o

u

rb

1—1

>

>1

rb

r—1

Ή

rb

,—i

i-b

r—1

»“b

r^-1

1

>

>.

>

><

>

rb

C

c

C

c

C

c

£

c

1

Φ

φ

Φ

<D

Φ

c

Mb

r-j

Ub

b-

Mb

bb

Ub

b->

bu

bb

Mb

H

•b

1'

1

[

1

1 ,

1

Ό

-—.

,—.

_____

,____

•H

•b

<r

γί

m

n

>

r*

r*i

ΓΊ

*

n

m

b

x

X

x

X

JJ

.u

x

X

~~

X

—

X

Φ

o

CJ

o

u

0

CJ

o

rj

U

u

o

u

o

u

d

a

•—-

---

'—

·—'

·—*

*—·

·—-

·«»*

z

Z

z

Z

z

Cu

CU

t—1

i—1

>

f—1

>—i

1—1

r—1

1—1

m

<O

1*)

cn

n

rj

1

C

c

>

>,

>1

m

r)

x

X

x

□c

x

•-b

Φ

c

d

c

d

X

o

u

1

bb

Mb

Ή

•H

•rb

H

u

o

U

1

75

Ό

1

<sy

<T

'T

’T

C>~l

>

xr

•H

Ή

•H

'T

<qi

1

r—1

rb

1—1

i—1

1

Ή

r—1

Ή

1—1

<—|

r—|

5Γ

<—[

i—1

0

rb

1—1

>

1

»—!

>,

bl

b

>

>1

1

c

Ό

>

1

>.

>

1

•-I

«-Η

rb

t—1

t—i

•H

C

«-1

rb

d

Cl

d

rb

rH

1

Ό

bl

Φ

1

I

1

£

c

•tb

>1

b-:

c

z

c

•b

•H

•b

Ή

•H

• H

b!

CL

1

•rb

•<b

1

•b

b

•b

N

Φ

.—1

N

1—1

r—i

<—1

r—1

r—4

N

Φ

(Q

(Ú

<0

03

Φ

03

d

>,

<N

>

Φ

H3

>1

03

Π3

03

b

•H

N

X

JJ

Jb

b

4b

bJ

4b

b

d)

Φ

d

C

o

Φ

a;

|Φ

Φ

d

cu

Cl

cu

d

cu

1

Φ

1

d

u

1

d

•H

x

Ό

x

•H

X

x

•H

•b

cu

CU

cu

CU

cu

z

1

z

cu

CU

z

cu

CU

f—1

1 c

r-b

i—1

rb

1 c

rb

>

Φ

o

>

Φ

rb

>

JJ

x

.—<

—<

i—1

—j

N

x

C

Φ

1

>

>1

>

C

1

C

Φ

u

t—4

r—1

c

C

Φ

rb

Φ

Mb

(Ό

m

1

•H

·-!

•H

x

1

Mb

1

X

t—1

1—1

Ό

•o

Ό

1

rb

1

’T

tr

o

>1

>

•H

••b

•H

•ςρ

>

1

—·

1

1—1

>—1

r—1

i—1

1

Ή

z

0

Ή

r\]

<—1

rb

’SJ’

rb

-b

>1

>

1

rb

1

rb

1

M

bi

h

bl

bi

>,

r—1

>,

1

rb

>

c

>

>1

>

>,

>.

1

Ό

1

G

1

C

rb

r—1

>

c

•b

c

•H

a

d

a

t—ι

c

rb

•H

rb

Φ

1

JJ

Φ

Ό

Φ

Ό

1

b

Φ

1

•o

1

bj

r

c

a>

Mb

H

Mb

•b

z

c

>3

bb

c

•b

G™

1

•r]

•b

1

M

1

b

1

•H

d

1

•H

b

•b

1—1

*0

N

Ή

Φ

r—i

Φ

>-4

<—í

rb

r—1

•—1

»—1

T>

N

Φ

N

03

r—1

>

d

>1

a

>

•H

>

•r4

Π3

a

03

JJ

b

M

>

JJ

-b

4->

•b

JJ

4b

bi

x

4b

b

ib

b

□

CD

Φ

JJ

(D

d

Φ

a

(U

Φ

u

Φ

d

Φ

x

a

Φ

1

r-1

1

rb

1

cu

1

a

1

rb

a

1

x

>

x

>,

x

•<b

x

•<b

b

x

>

•b

x

Q_i

CU

Z

z

N

z

Z

N

z

CL·

z

ω

CU

N

CU

z

O

t-<

OJ

m

LO)

LO

o-

00

CH

o

i-b

CM

CO

m

LO

r*

CO

Ο»

»—<

«—<

«—1

<—

<—<

rb

t-b

CM

CO i—I

539, 3

536, 3

606, 3

530, 3

529, 3

54 3, 3

’ŠT A A LT)

594,3

554,3

VT CO o 40

650, 2

638, 2

605, 3

612, 3

584,2

668,2

527,3

523, 3

538,8

Γ· Lf) ro lT)

CC O o 40

r* σϊ CN m

A CO CN O

Γ' CN xr ľO

Γ' tO

CO m cr> LO

CO ΡΊ m lO

a o 40

Oň CT) 40

0> A ro 40

σ*ι vy O 40

X T^-i «—i <0

X CO x m

r- Γ 40 40

r-* 40 CN lT)

CN CN m

CO m O Z X o n o

CO 0Ί o in Z r-> X cn Csl O

ω 0Ί o_ z vr vr r“, o

CO Ό* O in Z σν m X > OJ U

ca xr O vr z o vr x CO (N O

ω ^r O vr z OJ VT x cn <N O

ω VT o <0 Z 'xD CO X o O

CO m O Lf) Z rvr X m rň O

.CO no O iD Z m vr X o no U

CO n O ľ0 Z σι vr X «Γ m ω

m CO m O lf) z σ. m X m m O

m CO Γ*) O m Z σ> m X OJ m O

ca n O vj· z CO vr X tO m O

ca n O U1 z vr x Lf) m O

CO m O iH Z rm X ΟΊ m O

CO o uO z ΓΌ b-i o m X vr m O

ca vr o «g· z CO ΓΊ X 03 (N O

ca , m O Z CO r, X σ (N O

m X O

1—i c c· M 1 c. X O

> <Ť 1 Ô

ra X O

ΰ

m X O

r—d > C Φ 4-i 1 c, x u z

Piperidin-1- -yl

Piperidin-l- -yl

CN 1 c Φ •H JJ 1^ X O 1 i—d X > z 1

CN 1 C Φ •H JJ 1 C-i X O 1 r-1 X > Z 1

«—d N C Φ -Q

r—i > C Φ 4-1 1 P. x o z

<—d C Φ 4-d 1 m X u z

1—i c Φ 4-d 1 ra X υ z

ra X O

ra u

Piperidin-l-yl

c. > 4J Φ Z

> J_ž Φ z

m X U o 1 1—1 >1 CL 0 Ui a 1 x z

X u o 1 •—1 > d 0 kj Q. 1 X Z

n X O O 1 <—1 a 0 a 1 x z

f—1 >1 c Φ 4-4 1 '•I X u z

Piperidin-l-yl

1 CN 1 C Φ •H JJ 1 x o 1 ¹—I X >1 Z 1

t CN 1 r- Φ H jJ 1 r-j X O 1 Ή X >1 Z 1

ej <—1 JJ Φ Z

<—i >1 c Φ 4-1 1 X CJ z

i—1 c Φ 4-4 1 ra X o z

«—1 >! C Φ 4-4 1 ra X U z

ra X O o 1 *—d a 0 Ul a 1 x z

Piperidin-l-yl

m x o 1 M¹ 1 —d > 1 •—1 1 C •H N o M Q) a •H a

ô 1 VT 1 1 1 c •H N ω Ul φ Ch H Oj

o z 1 —d > JJ Φ 1 r—< > JJ Φ Z

Cl x u 1 1 »—1 1 r—4 1 c •H N ro 44 Φ a H a

X u 1 1 i—i > 1 r—f 1 c H N ω k φ a •H a

ΓΊ X o 1 1 <—1 1 t—d 1 c •H N ω φ a •r—| a

Piperazin-4-yl-2-όη

m X o 1 1 —i 1 t—d 1 c •H N ω ej φ a •H a

C x u 1 1 1—i > 1 f—1 1 c •H N ω U| Φ a •H a

x' u 1 1 —d 1 r-d 1 c •H N ω 44 φ a -H a

Piperazin-l-yl-4-CH₃

o 1 1 i—I >1 1 f—i 1 c •H N (ϋ d Φ a •H a

N(etyl)-etyl-N(CH₃) ,

Piperazin-l-yl-4-CH,

x o 1 1 i—d >1 1 r—1 1 c •r4 N (0 M Φ a ‘H a

ra x o 1 1 >—1 1 «—1 1 c •H N ω M Φ a H a

ra x o 1 ’ζΓ 1 i—1 >. 1 t—1 1 c H N íO ^4 Φ a Ή a

“T* u 1 vr 1 r—Í i t-H 1 c N (0 44 Φ a •H a

Piperid i n — 1-yl-4-benzyl

i—t > 1 CN 1 Ό L· > CL 1 x U 1 Ž

Piperaz.i n-l-yl-4-fenyl

Piperazin-l-yl-4-fenyl

i—i >1 c Φ 4-J 1 ’T l l—d 1 1 •H Ό •H 44 Φ a •H a

Piperidin-l-yl-4-fenyl

NH-Piperidin-4-yl

Piperidin-l-yl-4-fenyl

NH-etyl-fenyl

1 c ω X) r—1 cH 'T • -4 X Φ a H a 1 —1 x > z N

Piperidin-l-yl-4-fenyl

NH-butyl-fenyl

Piperidin-l-yl-4-fenyl

NH-propy)-fenyl

—H N C Φ x> 1 x z

NH-(p-CF₃O-benzyl)

1,2,5,6-Tetrahydropyri- din-l-yl-4-fenyl

1 •ra 4-f a 0 44 *0 -h > >1 X C ω φ 44 4-4 X 1 Ί !—i 40 > 1 O r-d - 1 CN G ·. ·Η

30

<—f n

CN m

m CO

’T n

iO n

<O CO

A (O

OD m

Gô m

O

r—i

CN sr

m 'T

lO

4D T

r-·

σ>

r~4

r—1 00 ’C kO

ro X ΜΩ

OJ ω ro MO

OJ Γ O r-

OJ cr Γ-- MO

’C m lT) m

’C ro ’C Lí?

m Ob ob LD

m Jb ro m

’C r* lO) m

’C n ’C tO)

’C rL· ’C lD

’C OJ o LD

O) ďb x l.0

Xb ’C Xb

c r-1 m LD

σ'. Γ

ο X

Ob r~ m ΜΩ

o Γo r*

Ob x ΜΩ

x ’C m lD

X O c* LT)

X X 00 LT)

x x ro 10)

x MO in m

r- OJ ’C UO

o ’C m

X rL· r* m

X ’C x lO

x ’C ’C lO

Γ- o m m

m ω rr Ο ΐΓ) ζ Γ ΓΌ X ΓΏ m υ

ro ω co Ο ιη ζ m »c X ιΓ> m Ο

m ω m o iD Z cr. m X CM ro O

ro ω m · O kO Z kO x \£> m U

m ω m o Z CM *^· X ’C m O

ω cn O Z kD x 4 n O

ω rs O ’C z c X © Cb o

ω m O ’C Z CM ’C X o m O

ω ro O z CM ’C x o m U

ω o ’C z ’C x o r-> U

ω •c o •c z CM ’C x © CM O

co ’C o z o ’C X Ob CM u

CO ’C o , iH Z lD ’C x o Cd O

ω lTS O ’C z ’C ’C x i—1 m u

CO ’C o ’T z ’C ’C x Ob CM U

ω ’C o ’C z CM ’C X ω CM U

I 5 Η 4J 1 C 1 ΰ > 1 1 X OJ Ζ 1

I 5 1 f'j <^__ι Ο > 1 1 x oj Ζ 1

1 C Φ •H U 1 í *—1 o > 1 1 X CsJ Z 1

1 c Φ ’t-i jJ 1 :. '“H U >1 1 1 X OJ Z 1

1 c Φ 1 r r“d o >i 1 1 X OJ Z 1

x o

ΰ

n X u

m ΰ

ΰ

n X U

m X o

n X u

m X u

ΰ

m X U

1 OJ 1 φ •Η JL· 1 rj X υ X > Ζ 1

1 α 0 •Η 1 λι Ή U >1 1 1 X ΟΙ Ζ 1

1 c Φ •H jJ 1 ~ H U >1 1 i X OJ Z 1

1 c Φ •L AJ 1 x c-. Ή O > 1 1 X OJ Z 1

1 c Φ •i-4 jJ 1 r: H O > 1 1 X OJ Z 1

<—d •P c Φ CL 1 x z

«-L· > P C Φ CL 1 X Z

-P c· Φ CL 1 x Z

—d 1 rL· 1 •H Ό •-d P Φ CL H CL·

m X u o 1 i—1 > CL O 5-1 CL 1 X Z

x u o 1 <“4 a o M a 1 x z

rO X u o 1 i—! > CL O M CL · 1 X z

m X o o 1 Ή > a o M 1 x z

rn X Q O 1 r—| >1 CL O ÍL· CL 1 X z

'Ό ΰ O I »~4 CL 0 ÍL· CL . 1 t· Z

m X O o 1 «—1 >, a 0 M a 1 ž

X ο 1 ’C 1 *—d > 1 1—i I c •Η Ν 05 Ρ ω CL •Η Cu

-η Ό 1 ’C 1 >1 1 I—ί 1 —! Ν 9 φ

x ω 1 ’C 1 r-4 > 1 i—1 1 c •H N 05 M Φ CL •H CL

ΓΊ ô 1 •c 1 r—d > 1 t^-1 1 c •H N 05 M Φ CL •i-4 CL·

r- X o 1 ’C 1 r—í > 1 1 c • H M 05 Ui Φ CL • L· CL·

.-L· C •H 70 Ή Ή 0 ÍL· >1 CL 1 Z 1 r-H XJ Φ 1 X Z

r—d > C •H Ό •H Ή O ÍL· a 1 z 1 1—1 >1 p Φ 1 x z

H >, C •rL· Ό •rd r—i 0 P > a 1 z 1 <—1 >1 . JL· Φ 1 x z

m X O 1 ’C I d 1 i—1 1 c •H N 05 ÍL· Φ CL •H CL·

1—1 >1 c •H Ό •H H 0 ÍL· >1 CL 1 Z 1 <~L· >1 -P Φ d X z

·—1 >1 C •rd Ό •H .-H 0 ÍL· >1 CL 1 Z 1 r-H >1 JJ Φ 1 X Z

Ή >1 e H T5 H ·—1 0 ÍL· CL 1 Z 1 i—1 >1 4J Φ 1 X z

r—I >1 C •H τ> •H r—d o >1 a 1 z 1 f—1 >1 JL· Φ 1 Ž

1 0 ÍL· >, CL 1 Z 1 <—1 > 4J Φ 1 ^L· 2>l r-d JJ >> Φ C U -H 05 10 ’ Ή Z Ή

r> ΰ z 1 r-4 > JJ Φ 1 r—( ML· φ Z

r-j r) X o z 1 rL· >> JJ Φ 1 rL· > JL· Φ E Z

1 Η Μ >1 cl 0 Μ 10 Ή > > -C Ζ 05 Φ Μ ^-· JJ 1 φ ’C Η 1 1 r-i ΜΩ >. κ 1 ďb r-i - 1 OJ c ι-ι Ό

rL· > C φ ML· 1 ’C 1 > 1 r—ί 1 c Η 70 •Η $-1 Φ CL •<L· CL·

I^-1 J—1 Φ C Φ ML· 1 X z

1 C Φ X) 1 rL· 1 1—1 > 1 ’C 1 c •H Ό •H ÍL· Φ CL •H Q. I .—d X > Z N

f—1 C Φ ML· 1 ’C 1 r—ί > 1 1 c •H N 05 ÍL· Φ CL •rL· CL

<—d >1 N C Φ XI 1 ’C 1 <-1 1 «-L· 1 c •H 70 Ή P Φ CL •L· CL·

i—d ' N C Φ XI 1 ’C 1 <—d > 1 r—d 1 c •H 70 •d ÍL· Φ CL •rd CL·

1 •H ÍL· >1 CL 0 ÍL· Ό r-d > >1 X c ω Φ P ML· JL· | Φ *C H 1 1 ^L· MD > K I t/b >*L· X 1 OJ c ·* Ή -h 70

Ή N C Φ XJ 1 ’C 1 —L· > 1 r*< 1 c •H TO •H P Φ CL •H CL·

«—1 N C Φ XJ 1 ’C 1 i—1 > 1 r~4 1 c •H Ό •H M Φ a. •H CL·

r*L· C Φ ML· 1 ’C 1 ^L· 1 r—d 1 c •rj 70 •H M Φ a •r4 CL·

1 •H P CL 0 ÍL· 10 Ή x: c 05 Φ ÍL· M~< 4-J 1 Φ ’C H 1 1 r-d <0 > - 1 LO) t^-L· x. | OJ C ». ·Η 70

1 C Φ XJ 1 rL· 1 r—! > 1 ’C 1 C •H Ό •rd Md Φ CL •H CL X > Z N

r-d > C Φ ML· 1 •c 1 —L· > 1 rL· 1 c •H 70 •H M Φ CL •H CL·

>1 N Φ X) 1 ^r 1 -L· > 1 r—4 1 c Ή 10 Ή M Φ CL

f—1 c Φ Mm 1 ’C Ί i—1 > 1 rL· 1 c •rd •L· M Φ CL •<L· CL·

00 *c

Ob ’C

o LT)

f—i m

OJ ď)

m LT)

’C ďb

LD LD

MO tD

Oi_n

X m

Ob LD

O MO

rL· X)

OJ M0

m k£)

ο C\l

529, 3

’C' Ο tO UT)

•5Γ r- CN lO

i—i m

553, 4

568, 4

603, 4

635, 2

619, 4

635, 2

CN Γ 'T to

631, 2

637,2

n σ to

633, 3

557, 4

r-1 CN to

528,7

C0 σ ιΓ) ιΓ)

to CN Lf)

CO o iD

CO CN lT) L.O

CO ΓtO uO

CO CN O to

σ ΤΓ n to

σ> 00 r-H to

σι ΤΓ n to

σ to to

σ o n to

σ to ΓΊ to

σ 00 to

σ CN m to

CO to Λ lC

CO O CN to

co ο ζ ο X 00 Μ Ο

ω ΈΓ ο ιη Ζ ιη <τ X σ\ Μ Ο

ω c-: o <y Z CN X ω CN O

ω m O «Τ z <3· C* x o n O

ω m O Z x m O

ω m O m Z ľO X m O

CO CO o ’T z to X Lf) m O

CO «r O ’T Z o iD X to m O

CO ro O TT z o iD X tD en O

ω m O ^r Z Í4-t r*^· X to n O

CO O Z o m X r~ ro U

CO n O z o uo X r~ n O

ω ΓΌ O v z Í14 σι to n u

CO O ^r Z CN m X rm O

ω m O z (N lO X r*· ro O

ω o z 'T x o n U

ω o ’T z x X ιΓ. ro O

η X Ο

ro ΰ

X U

m X U

ΓΊ X u

ΠΊ X o

Ή N C Φ -Q

U o 1 CO 1 |—H N C Φ Ό

i-1 N C Φ X)

r—| N C (D Ό

rH >1 N C G) b

Ή N C d) Ό

> N Φ

r-l >1 N c Φ -Q

Ή >1 N C Φ -Q

r-1 >1 N C Φ -Q

^4 >. N C Φ Ό

X Ο Ο 1 —Η >1 CL 0 Ll α 1 X ζ

υ ο 1 —1 > a 0 a 1 X ζ

> 1 1 g •H Ό )-í Φ a ·<—1 n,

Piperidin-l-yl

r—| >1 4-J Φ Z

r—! > 4-J Φ Z

CM 1—1 >1 4-J Φ Z

Ή 4-J C Φ a 1 x z

i—1 4-J C Φ a 1 x z

-H > 4-J d φ a 1 x z

-H 4J Φ a 1 ž

r—1 4-J C Φ a· 1 x z

r“-| >1 4-J C Φ a 1 x z

l-------1 >1 4-J C Φ a 1 x z

'------1 4J G Φ a 1 x z

f 1 η X Ο ζ 1 f—1 4-J φ 1 1—1 Αι 4J Φ £ ζ

η X Ο ζ 1 <—1 > 4-1 Φ 1 —1 > —1 φ g Ζ

N (metyl) - etyl-N (CH <) -

Cl m u z 1 F—1 4-J Φ 1 <—! 4-J Φ £ z

NH-etyl-N-pyrolidinyl

r. X o z 1 r—H >4-J Φ 1 *-“4 > 4-J Φ Z

ri ro X U z 1 f—1 >1 4-J Φ 1 Ή > 4-> Φ Z

NH-etyl-N-pyrolidinyl

NH-ety.l.-N-pyrolidinyl

ϋ z 1 Ä 4-J Φ 1 4-J Φ Z

C 1 x u z 1 <—1 4-J Φ 1 Ή > 4-J Φ Z

r-i x’ u z 1 »—1 4-J Φ 1 Ή > 4-J Φ Z

NH-etyl-N-pyrolidinyl

r. x’ u z 1 F—f A 4-> Φ 1 F-------1 > 4-J Φ Z

1,2,5,6-Tetrahydropyri- din-l-yl-4-fenyl

NH-piperidin-4 - y i - i-benzyl

> C Φ a 1 1 r—I 1 «—1 1 a H Ό •H M Φ a •H r_j

Piperidin-l-yl-4-benzyl

Piperidin-l-yl-4-benzyl I

MH-piperidin-4-yl-1-ben- zyl

Piperidin-l-yl-4-fenyl

Piperiďin-l-yl-4-fenyl

Piperidin-l-yl-4-(p-F— fenyl)

1 m X U <0 1 a 1 1 f—1 1 r—1 1 •H Ό • H - Ll <—! Φ > a c •H φ CL M-t

Piperidin-l-yl-4-(p-CH,— fenyl)

J a 1 a l ’C 1 r-H 1 !—1 1 •5 U r-H Φ >1 a c -r4 φ a tM

Piperidin-l-yl-4-(p-0CH₃— fenyl)

x u 1 a 1 -ŠT 1 <—< >1 1 r—l 1 c •H -i—| * k4 /—! Φ > a z •H Φ Qj u-i

Piperidin-l-yl-4-hydroxy

> x 0 c Φ 1 ’T 1 f-1 1 «—1 1 Ή τ> •H L4 Φ a •H CL

tO

iD ’-O

to tO

rtO

00 tO

σ tO

O r*

rH r*

CN Γ·

ΓΟ Γ

’sr r-

lT) r-

to

rr-

00 r-

σ r*·

O 00

633,4

rd ’T kP

r* cd kP

633, 4

661, 5

675, 5

631,4

LD ’xT kp

617, 4

575, 3

687,2

cn m kp

n y sr m

603, 3

631,3

667,0

571,3

632, 9

00 c? •c

(T kP

Oh CN CO LP

Oh O LP kC

O lT> Ip

Oh O CO kp

Oh kp •ςΓ kp

CO kp r—1 kp

00 «ςτ fm

CO kp x kp

x x m kP

r- kp ’C lO

X CN O kP

σ\ o m kP

CN kP kP kP

X o r- lO

ω <τ ο <Γ ζ CC «C X η Ο

ω n o ’C Z (N 114 CO ’C X u0 n O

co 6 ’C z x ’C u

co o •c CO *c X vo m O

co «c o z CN in X x n O

co C O 'C z ’C in X crn O

ω ’C O ’C z kO ’C x <£> n O

co <-> O ’C z ’C lD X 00 m O

co n o ’C z oo c X kC m O

co m O ’C z CN ’C X m n O

CO ’C f o ’C z n ílu ’C x kQ n. u

CO ΓΏ o ’C z CN b-i ’C X iC n O

CO m O Z 00 n X n U

CO m O z kO *T x Lf) m U

CO n O ’C z o lO X Γη O

CO tn O z ’C iD X Γη U

CO n O ’C z o m X CN n O

benzyl·

Ή > N 5 Ό 1 Ú-i 1 ÍN

l“d > N C Q) X 1 1

Ή N C Φ XJ 1 m X o o 1 0Ί

rH >1 N C Φ _Q 1 m X O o 1 n

r-f > N C Φ Ό 1 m ΰ O 1 ΓΌ

(—4 N C Φ XJ

<—1 N C Φ XJ

r—1 > N C (L) Xj

r—| > N a φ

1 C Φ Ό 1 ίχ U o 1 > •-n n

1 c Φ Ό 1 Ú-i 1 Ή *0 1 *c —! - > C\· N

—1 > N 0 XJ

r-d N a φ

i—1 N C Φ X)

1 CJ Φ S *—1 O >1 — N 1 C iD φ - XJ n i

F—1 >1 P Q

NH-pentyl

r—I >1 Z

> Z

Z(TÁľ)a) n

r-H >1 XJ Φ Z

cm r—4 >1 XJ Φ Z

r—4 > XJ Φ Z

CM r-4 >1 XJ Φ Z

C-J r—1 > XJ Φ Z

NH(etyl)

C ! > XJ a z

cm r—1 > XJ Φ 2

Ž

NH-butyl

NH-hexyl

² (tMo) n

CM i—1 > XJ Φ Z

NH-etyl-N-pyrolidinyl· ..

X ÍJ z 1 Ή > XJ G) 1 > XJ Φ Z

N H -e t. yl -N-pyrolid i ny1

NH-etyl-N-pyrolidinyl

N(etyl)-etyl-N-pyrolidinyl

N(et yl)-etyl-N-pyrolidinyl

NH-propyl-N-(2-oxo-py- rolidinyl)

NH-(1-metyl-butyl)-N(etyl)?

NH-propyl-pyrolidinyl

NH-etyl-N-pyrolidinyl

r-4 >1 C •H Ό •H H 0 P > a 1 z 1 —4 > XJ 0 1 ž

NH-etyl-N-pyrolidinyl

Γ4 m Z O Z 1 i-d 4J Φ 1 i-d > XJ Φ Z

Γ4 n Z U z 1 f—4 > XJ Φ 1 <—d XJ Φ Z

> x 0 5 u-l 1 1 >“4 1 «-( 1 c •H Ό •H id Φ a •H cu

Piperidin-1-yl-4 - fenyl

> c 0 U-j 1 ’tr 1 >1 1 1 c p Φ Q. •H CU

Piperidin-1-yl-4-fenyl

Piperidin-l-yl-4-fenyl

Piperidin-1-yl-4-benzyl

Piperidin-1-y1-4-fenyl· 1

Piperidin-l-yl-4-fenyl

Piperidin-1-yl-4-fenyl

>—! £ Φ U-| 1 •'tr 1 ^d 1 !-d 1 c • X Ό M Φ a • H £L

c Φ U-| 1 «tr 1 >· 1 t—í 1 c •c o •H Φ a CU

Piperidin-l-yl-4-fenyl

81

CN CO

CO 00

00

m CO

kP CO

ΓΟΟ

CO 00

ΟΊ CO

O Oh

r—d Oh

CN Oh

m Oh

kP Oh

rOh

OJ

CN

631, 3

’T CTt lO X

603, 2

719, 3

515, 3

529, 3

577, 3

ro lD

ro cr> Oí

635, 3

591, 3

605, 3

607, 3

689, 2

606, 3

673, 3

487, 3

513, 3

630, 9

x lO kO

602, 8

O x rH

rH UO

528,8

576, 8

X CN KT LO

498,7

O) ro kD

590, 8

604,9

X kO O kO

6 '889

605, 8

rN rkp

Y kO x *šr

512, 7

ω n O »7· z o tD T γγο O

co m O z _o σ> ό o

ω ro O v z <0 ’C I tr> m U

CO m O *7 z k£> UO X o

co m o z CN z 00 ΓΊ O

CO m O «T z *v •7I Ch CN O

S^£O^t'N^l'^l'H^££3

CO m O *7 z o X o n O

CO m O z 00 m X Γ— CN O

ω o Z o iD X to CO o

ω ro O Z tO x CO o

ω co o «Τ’ Z CO ΈΓ X in m O

ω o z tO Z «T ro o

CO o *7· z 00 tu r- «T X tO CO O

ω m O tn Z f· •tX <7* CO u

CO ro O »3· Z ro Lp Γ’T X to co O

ω m O ’C z CD ro X to N U

co n O z o ’T X CD CN O

benzyl

benzy1

benzyl

metyl

mety.1

metyl

benzyl

benzyl-3-OCF,

1 PO 1 Ό •H p α 1 X r—t U >1 1 1

benzyl-4-CF,

metyl

NH-butyl

—H v T ž

NH-etyl

Piperidin-l-yl -4-fenyl

NH-pentyl

NH-etyl

NH-pentyl-hyd- roxy

NH-pentyl

NH-pentyl-5-0H

CXJ P Φ Z

c 1 <—1 P Φ Z

r—| 4-> Φ Z

NH-etyl

N(etyl)-etyl)-N-pyro- lidinyl

N (etyl)-etyl )-N-pyrolidinyl

N(etyl)-etyl)-N-pyrolidinyl

N(etyl)-etyl)-N-pyro- lidinyl

NH-etyl-N-pyrolidinyl

NH-etyl-N-pyro1 id.i nyl

NH-etyl-N-pyrolidinyl

r-j m X O z l <-4 •P Φ 1 rH 4J Φ Z

X υ x z 1 •P Φ 1 m x u z

r i x’ U z 1 ^4 P Φ 1 m X u z

U Z 1 r-H > P Φ 1 x o z

OJ X U z 1 <—1 4J Φ 1 •—1 >1 -P Φ z

OJ r-n X U z 1 •Ή > P Φ 1 t—1 P Φ z

CN X u z 1 f—i P Φ 1 r—i >7 •P Φ Z

NH-etyl-N-pyro.Lidinyl

NH-etyl-N-pyrolidinyl

Piperidj n-l-yl-4-fenyl

Piperid i n - 1-yl- 4 - fenyl

Piperidin-l-yl-4-fenyl

Piperidin-1-yí-4-fenyl

NH-propyl-fenyl

NH-buty 1.- fenyl

f 1 i-H C (D Ψ-Ι 1 (N CN 1 ^-4 p Φ 1 !~( 1 X Z

r—1 >1 N C G) JD 1 —i 1 4J 1 Ο- ι z

Piperidin-l-yl-4-fenyl

Piperidin-l-yl-4- fenyl

Piperidin-1-yl-4- fenyl

Piperidin-l-yl-4-fenyl

NH-butyl-fenyl

Piperidin-l-yl-4-benzyl

98

<r>

100

101

102

103

104

105

106

107

108

109

110

111

112

113

or «—4 f-<

115

m (N

630,3

O o

618,3

m co sr LT)

605, 3

527, 3

605, 3

633, 4

i-n <r. uO

515, 3

633,6

579, 3

kP rr—1 <P

597, 3

583, 2

629, 9

σ» x o r-

ri-H kP

542, 8

σ> o kP

r* kP <N m

00 O kP

632, 9

590, 8

r- sr »-1 uO

632, 9

578,8

616, 9

596, 9

582, 9

ω θ') O ιΗ Z r- X 'X’ 0Ί O

ω r> O z m ÍX4 r* ΚΓ x CD m O

ω m O lT) ' Z Γ' ’C x lD m U

ω m O ’C z k0 ’C x O m U

ω cn O z CO ’T x lT) m Q

ω CO o z OJ «Τ X en OJ O

ω ’C O *C z ’C ’C x n o

ω m O ’C z OJ in X r** m U

ω O“, o Z ’C X ’C 0Ί O

ω o z CO 0*1 x Γ O) O

ω «Τ o <r Z <x> <5· X ’sD fC U

ω o «c z OJ X OJ π O

ω n O z CD X 0*) O

ω m O <T Z Oi lT) X rO O

ω m O «c Z o un X m o-> O

1 nj > 1 <T 1 r—1 > N c Φ 0 X c

jj U 1 1 :—1 >1 N! Φ -Q

1 Π5 > 1 •sy 1 r—t >1 N Φ O Ώ C

metyl

benzyl

metyl i

x' o o 1 CO 1 -H N C Φ X

n X O 1 1 r—J N C Φ X

f 1 1 > N <- Φ

metyl

m X o o 1 CO 1 N C Φ X

metyl

m X O 1 1 >1 N C Φ XI

metyl

--1 >1 4-1 Φ Z

N (etyl) ·

r-4 rH > XJ Φ Z

NH-pentyl

c; t—i >1 4-1 (D Z

f-J Ή >, 4-> Φ Z

r; XJ Φ Z

U o 1 1—1 >1 α 0 M α 1 x z

OJ <“4 4J Φ Z

m X U o 1 i—1 >1 Ct 0 k CL 1 X z

NH-butyl

NH-pentyl

<N i—1 XJ Φ Z

r~. X O z 1 Γ—I > -U φ 1 rH 4-J Φ Z

r ΰ z 1 m > XJ Φ 1 Ή >1 —) Φ Z

f'l m X (J Z 1 f—1 >1 P Φ 1 r“H > XJ Φ Z

N(metyl)-etyl-N-pyrolidinyl

N(metyl)-etyl-NH-etyl

N(metyl)-etyl-N-pyrolidinyl

NH-etyl-N-pyrolidínyl

o z 1 Ή XJ Φ 1 —1 XJ Φ Z

N (etyl) -etyl-N (CH.<) .·

NH-etyl-N-pyrolidinyl

N (etyl)-etyl-N-pyro- 1 i d i n y 1

NH-etyl-N-pyrolidinyl

N(butyl)-etyl-N-pyrolidinyl

N(butyl)-etyl-N-pyro- 1idinyl

Piperidin-l-yl-4-fenyl

NH-l-etyl-2,2(fenyl)₂

NH-butyl-fenyl

Piperidin-l-yl-4-fenyl

1, 2,3,4-tetrahydro-izochinolin-2-yl

1,2,3,4-tetrahydro-izo- chinolin-2-yl

Piperidin-l-yl-4-benzyl 1

1,2,3,4-tetrahydro-izo- Ľhinolin-2-yl

1,2,3,4-tetrahydro-izochinolin-2-yl

1,2,3,4-tetrahydro-izo- chinoli η-2-y1

>1 α φ M-l 1 f\) (N 1 i-H XJ Φ 1 rH 1 X z

Piperidin-l-yl-4-fenyl

Piperidin-l-yl-4-fenyl |

Piperidin-l-yl-4-fenyl

116

117

118

119

120 . .. 1

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

CN

CO

\D

uo

’tr

«*

*.

·.

>.

·.

s.

«.

O

i—í

m

kO

CO

0

uo

CN

*^r

05

i—1

LT)

LO

kO

05

Γ

lO

ro

co

lO

kD

LO

lO

kO

uO

ID

m

kO

o>

σι

00

x

05

CO

x

05

v

w

«.

».

kO

o

in

CN

r*

05

rp

ro

05

«—I

lO

kO

o>

kO

JO

ro

co

lD

kO

m

u^-·

kO

LO

lO

tO

kO

0

ω

CO

ω

ΟΊ

m

ra

iD

ra

O

o

0

’T

J-5

tf)

iD

ra

z

Z

z

Z

z

<N

>x>

ra

0

rH

r-

σι

iD

lH

*χ·

uf)

iD

'C

ra

X

x

X

x

iD

t—f

Q

r*

ra

r-l

KP

P>

f*5

CO

ra

O

U

0

u

0

u

1

rc X

m

z

co

c:

ro

r—

r—1

—1

rp

'—1

f—1

<—Ϊ

>1

X

1—1

-P

r-4i

>

>,

>

N

0

>

N

4J

XJ

C

0

4-»

-P

4—)

c

C

(D

a>

Φ

a;

—

Φ

L_^

L-Φ

t

E

fc

b

x

1

ε

b

E

X

Z

r i

C,·

r—1

rp

x

,—.

>

rp

e·)

1—

rp

>

<—1

r—í

P

>1

>n

>

4J

>

>1

c

-P

1—

4-»

X

C

4J

XJ

ιΦ

Φ

□

2

(Ľ

a>

0

□

X

x

P

X

f“

x

X

1

Φ

1

•—

'—

x

z

2

z

1

rp

1

rp

r^-!

•H

1

>

>1

0

1

>1

r-4

x

0

f—1

c

Ct

0

c

C

P

>1

P

>

P

•P

m

»—1

>,

x

>

Ό

x

X

0

x

•H

H

•P

1

x

•P

o

p

1

P

•—

Ή

z

1

rp

Ή

—'

>1

z

(V

0

1

z

0

z

a

1

x

P

í—1

1

P

1

Ή

>

>1

1—

f—1

z

>

x

4-»

>1

x

1

u

1

<Ľ

P

1

P)

>—1

φ

z

1

Φ

z

Φ

>

1

u—.

1

CL

<—4

r—4

—

1—1

'—

-H

.--s

rp

i—1

—.

0

-_i

>.

>

1—

><

>

>,

r—1

P

>

C

-P

4-J

-P

C

>>

c

-P

4-1

>.

CL

4J

H

Φ

•P

P

•P

Φ

4P

1

—.;

(D

x

1

x

Φ

x

1

Φ

x

>

—

•H

x

•P

—

•P

x

X

'—

z

C

z

rp

z

<X

z

1

1 OJ

1 ri

rp

1—H

1—1

X

1—1

•—í

rp

>

>.

>

z

2

>

c

£

c

C

c

1

c

0)

ω

Φ

0

Φ

-sr

Φ

X

*P

X

u_i

Up

X

MP

x

?r

^r

’ŠT

’ζΓ

’íT

•^r

r—1

i—4

f—

*—

rp

<—1

i—l

rp

>,

>

f-i

«—4

t-H

«—

«-H

rp

r—1

rp

1 c

1 a

a

C

a

C

H

•H

p

•P

P

Ό

x

Ό

•H

Ή

•H

*P

—.

P

H

•P

P

M

P

C-J

P

r~4

P

-—4

P

(D

Φ

OJ

Φ

x

(1)

aj

>

aj

>

OJ

<D

Φ

a

Ω.

z

a

x

c

a

c

x

X

x

•P

1

•P

Φ

•P

Φ

•P

CL

X

x

X

U-4

x

X

x

CN

ro

iT)

kO

r^·

x

05

0

ro

CO

ro

r—4

r-p

f—I

r—1

«—4

rP

rp

i—l

r—1

rp

Príklad 141

Metánsulfonát 2-[NH-etyl-N-pyrolidinyl]-NH-pentyl-5-metyl-sulfonyl-4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzamidu (zlúčeniny z príkladu

54)

Voľná báza z príkladu 54 (20,0 g) sa rozpusti v horúcom izopropanole a pridá sa 5,1 ml kyseliny metánsulfónovej. Po ochladení roztoku na laboratórnu teplotu sa vzniknutá suspenzia mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 °C až 5 °C a produkt sa získa filtráciou. Surový produkt sa kryštalizuje z 200 ml izopropanolu a vysuší sa za vákua pri 50 °C. Výťažok 21,0 g soli, t.t. 205 °C až 2Ô8 °c.

Príklad 142

Toluénsulfonát 2-[NH-etyl-N-pyrolidinyl]-NH-pentyl-5-metyl-sulfonyl-4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzamidu (zlúčeniny z príkladu 54)

Príklad 143

Maleinát 2-[NH-etyl-N-pyrolidinyl]-NH-pentyl-5-metyl-sulfonyl-4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzamidu (zlúčeniny z príkladu 54)

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vyznačujú priaznivými účinkami na metabolizmus tukov a sú zvlášť vhodné ako hypolipidemiká. Tieto zlúčeniny sa môžu použiť samotné alebo v kombinácii s ďalšími látkami, ktoré znižujú obsah lipidoy. Takéto látky, ktoré znižujú obsah lipidov, sú uvedené napríklad v „Červenom zozname (Rote Liste), kapitola 58. Zlúčeniny podlá vynálezu sú vhodné na profylaxiu a zvlášť na terapiu hyperlipémie.

Artérioskleróza je komplexné ochorenie metabolického a obehového systému. Jedným z hlavných rizikových parametrov tohto ochorenia je zvýšená hladina LDL-cholesterolu v plazme. U človeka sa LDL-cholesterol z krvného obehu odstraňuje prevažne cez LDL-receptor v pečeni. Pokles plazmového LDL-cholesterolu znižuje riziko artériosklerózy a tým aj riziko celkovej mortality. Zlúčeniny podlá vynálezu sú teda vhodné na profylaxiu aj terapiu artériosklerotických ochorení.

Účinnosť zlúčenín sa testuje nasledovne:

In vitro stanovenie indukcie LDL-receptoru pomocou luciferázového testu

Indukcia LDL-receptoru takto: Regulačný DNA fragment (4kb) génu ľudského LDL receptora, ktorý obsahuje kompletnú promótorovu oblasť, sa sa Stanovi luciferázovým testom v stabilnej forme sa transfekuje do bunkovej línie Hep-G2.

Bunky tejto línie sa vysejú do kolagénom prevrstvených

96-jamkových doštičiek v médiu MEM ’ („minimum essential médium). Po hodinovej kultivácii sa pridajú testované látky, rozpustené v DMSO, vo výsledných koncentráciách 10 nM až μΜ (konečná koncentrácia

DMSO = 2 %)

Po inkubácii cez noc (počas 12-18 hodín; vždy jamky/koncentráciu) sa pridá . luciferín ako substrát na luciferázu a zmeria sa luminiscencia.

Nameraná luminiscencia v percentuálnom vzťahu ku kontrole (kontrola

100 %) , inkubovaná iba s DMSO, udáva relatívnu veľkosť indukcie LDL-receptora (Tabuľka 2).

Detaily metódy sú v

Current Protocols in

Molecular

Biology, vyd.

F. M. Ausubel,

R. Brent, R.

E.

Kingston,

D.

Moore, J. G.

Seidman, J. A.

Smith a Kevin Struhl, J. Wiley &

Sons Inc., USA

Tabulka 2

Indukcia LDL-recaptora pri vybraných príkladoch (% kontroly)

Príklad	Indukcia LDL-receptora (% kontroly);
v zátvorke koncentrácia testovanej zlúčeniny \	τ μΜ
2	225 % (1,5 μΜ)
3	276 % (1,5 μΜ)
4	190 % (0,15 μΜ)
9	170 % (0,15 μΜ)
14	176 % (1,5 μΜ)
22	224 % (0,15 μΜ)
25	346 % (1,5 μΜ); 152 % (0,05 μΜ)
30	255 % (1,5 μΜ); 199 % (0,15 μΜ)
34	291 % (4 μΜ); 210 % (0,15 μΜ)
37	227 % (1,5 μΜ); 204 % (0,15 μΜ)
39	185 % (0,15 μΜ)
42	149 % (0,05 μΜ)
53	221 % (0,15 μΜ); 197 % (0,05 μΜ)
54	223 % (0,15 μΜ)
57	222 % (0,15 μΜ)
62	205 % (0,05 μΜ)

67	203 % (0,15 μΜ)
76	244 % (0,15 μΜ)
78	200 % (0,15 μΜ)
80	239% (0,15 μΜ)
82	227 % (0,15 μΜ)
83	212 % (0,15 μΜ)
84	240 % (0,05 μΜ)
91	231 % (0,05 μΜ)
96	196 % (0, 05- μΜ)
105	236 % (0,05 μΜ)
107	288 % (0,05 μΜ)
113	217 % (0,05 μΜ)
116	235 % (0,05 μΜ)
141	280 % (0,15 μΜ)
142	281 % (0,15 μΜ)
143	308 % (0,15 μΜ)

2) In vivo stanovenie poklesu LDL-cholesterolu u škrečkov

Znižovanie hladiny cholesterolu induktormi LDL-receptorov u hyperlipemických škrečkov

Pri tomto pokuse sa na zvieratách sleduje pôsobenie induktorov LDL-ρο aplikácii bolusu u škrečkov, ktorý sú kŕmení tukmi.

Použijú sa samce sýrskych škrečkov (Charles River) s priemernou počiatočnou hmotnosťou 100 - 120 g. Zvieratá sa podľa hmotnosti rozdelia do skupín (n = 6). Kŕmením, obohateným 15 % masla a 3 % cholesterolu, sa vyvolá silná hyperlipémia. Po 2-týždňovom kŕmení sa žalúdočnou sondou začnú podávať testované zlúčeniny jedenkrát denne počas 10 dni. Po 10 dňoch sa analyzuje hladina lipidov v plazme.

Tabuľka 3 ukazuje relatívne zmeny hladiny lipidov (v %) v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ktorým sa podávalo placebo.

Tabuľka 3

Relatívna percentuálna zmena hladiny lipidov v plazme pri hyperlipemických škrečkoch po desaťdennej orálnej aplikácii (udané v %)

Skupina	Ošetrenie (prikl.č./dávka)	Celkový cholesterol	LDL-choles- terol	Triglyce- rid y
1	Kontrola I	-	-	-
2	37 20 mg/kg p.o.	-21	-31	-46
3	53 10 mg/kg p.o.	-7	-52	+ 21
4	53 20 mg/kg p.o.	-16	-57	-11
5	53 40 mg/kg p.o.	-17	-58	-23

Zo zreteľného poklesu celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridov je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu značne znižujú hladinu lipidov.

Zlúčenina z pokusu 42 sa porovnala s kyselinou 2,4-dichlór-5-(3,5-dimetylpiperidinosulfamoyl)benzoovou, pričom sa použil vyššie uvedený luciferázový>test.

Zlúčenina z príkladu 42

Kyselina 2,4-dichlór-5-(3,5-dimetylpiperidinosulfamcyl)benzoová

Luciferázový test:

Indukcia LDL-receptora v porovnaní s kontrolou

Zlúčenina

Príklad 42

Kyselina 2,4-dichlór-5-(3,5-dimetylpiperidinosulfamoyl)benzoová (v %)

4 μΜ	1,5 μΜ	0,15 μΜ	0,05 μΜ
278	250	219	204
100	90	90	94

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu teda vykazujú zreteľne lepší účinok oproti kyseline 2, 4-dichlór-5-(3,5-dimetylpiperidinosulfamoyl)benzoovej.

Na bližšie vysvetlenie prípravy je ďalej detailne opísaný jeden z príkladov (č. 42)

2-[(2-Dimetylaminoetyl)etylamino]-N,N-dietyl-5-fenyl-metansulfonyl-4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzamid (tabuľka 1, príklad 42)

1. Príprava kyseliny 3-chlórsulfonyl-4-chlór-6-fluórbenzoove j

Kyselina 4-chlór -2-fluórbenzoová (20 g; 0,115 mol) sa po častiach pridá pri teplote 20 °C k 100 ml kyseliny chlórsulfónovej a zmes sa za miešania zahrieva počas 5 hodín na teplotu 120 °C. Po ochladení sa reakčná zmes vnesie za veľmi intenzívneho miešania do 5 litrov zmesi ladu a vody. Vzniknutá zrazenina sa odsaje, premyje vodou a súši sa 1 hodinu pri teplote 50 °C vo vákuovej sušiarni.

Získa sa 61,5 g kyseliny 3-chlórsulfonyl-4-chlór-6-fluór- benzoovej vo forme bezfarebných kryštálov, ktoré sa topia pri teplote 135 °C.

2. Príprava dvojsodnej soli kyseliny 5-karboxy-2-chlór-4-fluór-benzénsulfinovej

Siričitan sodný (71 g; 0,563 mol; 2,5 ekvivalentov) sa rozpustí v 200 ml vody a k roztoku sa pridá za chladenia ľadom 61,5 g kyseliny 3-chlórsulfonyl-4-chlór-6-fluórbenzoovej (pripravenej v experimente 1) . Roztok sa upraví na pH prídavkom vodného roztoku hydroxidu sodného a mieša sa počas 6 hodín pri teplote 20 °C. Potom sa roztok okysli koncentrovanou vodnou kyselinou soľnou na pH 1, pričom vypadne vzniknutá sulfínová kyselina. Po odfiltrovaní sulfínovej kyseliny sa reakčný produkt rozpusti v 600 ml vody a roztok sa upraví na pH 10 prídavkom koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného. Po filtrácii cez aktívne uhlie a odstránení rozpúšťadla za vákua sa olejovitý zvyšok kryštalizuje prídavkom 100 ml acetónu.

Získa sa tak 59,2 g (93 %) bezfarebných kryštálov, ktoré sa použijú priamo v ďalšej reakcii. i

3. Príprava benzylesteru kyseliny 4-chlór-2-fluór-5-fenyl-metánsulfonylbenzoovej

Zlúčenina, pripravená v experimente 2 (28,3 g; 0,1 mol) sa suspenduje v 250 ml N-metyl-2-pyrolidónu. K suspenzii sa postupne pridá 41 g (0,24 mol) benzylbromidu a 4,6 g (0,3 mol) uhličitanu draselného a zmes sa mieša počas 8 hodín pri teplote 60 °C. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes neleje do 1,5 litra ľadovej vody, pričom po 20 minútach vypadne reakčný produkt ' vo forme bezfarebnej tuhej látky, ktorá sa odfiltruje.

Získa sa tak 38,9 g (93 %) benzylesteru kyseliny 4-chlór-2-fluór-5-fenylmetánsulfonylbenzoovej, ktorý sa bez čistenia priamo použije v nasledujúcom experimente. 4.

4. Príprava kyseliny 4-chlór-2-fluór-5-fenylmetánsulfonyl-benzoovej

Pelety hydroxidu sodného (1,26 g; 1,2 ekvivalentu) sa rozpustí v 40 ml vody a k roztoku sa pridá- roztok 11 g (26,3 mmol) benzylesteru kyseliny 4-chlór-2-fluór-5-fenylmetánsulfonyl-benzoovej v 40 ml tetrahydrofuránu. Reakčný roztok sa mieša počas 3 hodín pri teplote 20 °C, potom sa naleje do 1 litra zmesi ľadu a vody a upraví sa na pH 1,2 prídavkom koncentrovanej vodnej kyseliny soľnej. Po nejakom čase vypadne reakčný produkt vo forme bezfarebných kryštálov. Získa sa 8,4 g (97,7 %) produktu, 1.1. 180-184 °C.

5. Príprava 4-chlór-N,N-dietyl-2-fluór-5-fenylmetánsulfonyl-benzamidu

Kyselina z experimentu 4 (6,6 g; 20 mmol) sa suspenduje v 50 ml tionylchloridu a suspenzia sa za miešania varí 1 hodinu pod spätným chladičom. Potom sa zmes zahustí za zníženého tlaku na rotačnej odparke, olejovitý zvyšok sa rozpustí v 100 ml absolútneho dichlórmetánu a k tomuto roztoku sa pri teplote -10 °C po kvapkách pridá 3,1 g (2,1 ekvivalentu) dietylaminu. Po skončení pridávania sa zmes zmieša ešte počas 1 hodiny pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa potom niekoľkokrát premyje nasýteným vodným roztokom bikarbonátu a vodou, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej vákuovej odparke. Takto získaný surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli (velkosť zrna 40 - 63 μ, Merck, Darmstadt) v sústave n-heptán-etylacetát (1:1); R_ľ= 0,52.

Odparením mobilnej fázy za zníženého tlaku na rotačnej odparke sa získa 7,7 g (kvantitatívny výťažok) 4-chlór-N,N-dietyl-2-fluór-5-fenylmetánsulfonylbenzamidu.

6. Príprava 4-chlór-2-[(2-dimetylaminoetyl)etylamino]-N,N-diety1-5-fenylmetánsulfonylbenzamidu

4-Chlór-N,N-diéty1-2-fluór-5-fenylmetánsulfonylbenzamid (5,7 g; 15 mmol) sa rozpustí v 50 ml etanolu, pridá sa 2,6 g (22,5 mmol; 1,5 ekvivalentu) N,N-dimetyletyléndiamínu a zmes sa varí počas 18 hodín pod spätným chladičom. Potom sa za zníženého tlaku odparí rozpúšťadlo, zvyšok sa vyextrahuje do 100 ml dichlórmetánu a roztok sa premyje nasýteným roztokom bikarbonátu a potom viackrát vodou (po 30 ml). Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za vákua na rotačnej odparke.

Získa sa 7,3 g svetložltého oleja, ktorý sa priamo spracuje v ďalšom stupni (pozri experiment 7) na konečný produkt.

7. Príprava 2-[(2-dimetylaminoetyl)etylamino]-N,N-dietyl-5-fenylmetánsulfonyl-4-(fenylpiperidin-l-yl)benzamidu (príklad 42)

4-Chlór-2-[(2-dimetylaminoetyl)etylamino]-N,N-dietyl-5-fenylmetánsulfonylbenzamid (3,5 g; 7,3 mmol) z experimentu 6 sa zmieša s 5,9 g (5 ekvivalentov) 4-fenylpiperidinu (ktorý sa pripravil hydrogenáciou komerčne dostupného 4-fenyl-l,2,3, 6-tetrahydropiridínu) a zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote 150 °C. Potom sa reakčná zmes rozpustí v 150 ml dichlormetánu a premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Po vysušení organickej fázy nad síranom sodným sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku na rotačnej odparke. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli (veľkosť zrna 40 - 63 μ, Merck, Darmstadt) v sústave etylacetát-metanol (2:1).

Získa sa 4,5 g 2-[(2-dimetylaminoetyl)etylamino]-N,N-diety1-5-fenylmetánsulfonyl-4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzamidu vo forme svetložltého oleja.

MS: C35H48N4O3S (604,9); hmotnostné spektrum: 605,3 (M + H⁺) .

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) kde

X, R¹, R², R³ nezávisle od seba sú skupina NR⁶R⁷, (CH₂)--pyridylová skupina, (CH₂) _n-fenylová skupina, pričom n môže byť 0-6, a fenylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou CF3, skupinou NH₂, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou S-(Οχ-Cg)-alkyl, (Ci~C₆)-alkylovou skupinou, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COO- (Ci—C_s) -alkyl, skupinou COO-(C₃-Cg)-cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH-(Ci—Cg)-alkyl alebo skupinou CON [ (Οχ-Cg) alkyl] ₂;

(Ci-Cg)-alkylová skupina, pyrolidin, piperidin, piperazín, piperazin-2-ón, morfolín, tetrahydropyridín, tetrahydrochinolín, tetrahydroizochinolín, pričom každý z kruhov môže byť substituovaný fenylovou skupinou, skupinou (Οχ-Cg)-alkylfenylovou skupinou, skupinou OH, (Οχ-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou (Οχ-Cg)-alkyl-OH, skupinou O-fenyl, skupinou S-fenyl, skupinou (CO)- (Οχ-Cg)-alkyl, skupinou (CO)-fenyl, pričom fenylový substituent je nesubstituovaný alebo je až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF₃, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou O-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou S-(Οχ-Cg) -alkyl, skúpi

PÍ a nou SO-(Cx-Cg)-alkyl, skupinou S0₂-(Οχ-Cg)-alkyl, (Οχ-Οθ)-alkylovou skupinou, (C₃-C₆)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00-(Cx-Cg)-alkyl, skupinou COO-(C₃-Cg)-cykloalkyl, skupinou CONH₂, skupinou CONH-

- (Οχ-Cg)-alkyl, skupinou CON [ (Οχ-Cg) alkyl] ₂, skupinou CONH-(C3-C6)-cykloalkyl, skupinou NH₂, skupinou NH-CO-

- (Cx-C₆)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl;

R⁷ nezávisle od seba sú atómy vodíka, (Cx~Cg) -alkylová skupina, skupina (Οχ-Cg)-alkyl-O-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina 0-(Οχ-Οδ)-alkyl, (C₃-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina CO- (C1-C₆) -alkyl, skupina (Cx-C₆)-alkyl-NH-C (0) - (Cx-C₆)-alkyl, skupina (Οχ-Cg) -alkyl-NH- (Cx-Cg) -alkyl, skupina (Cx-Cg)-alkyl-N-[ (Οχ-Οβ)-alkyl] ₂, skupina (Οχ-Cg) -alkyl-0-fenyl, skupina CHO, skupina CO-fenyl, skupina (CH₂)_n-Ar, pričom n sa môže byť 0-6 a Ar môže byť •fenylová skupina, bifenylová skupina, 1- alebo 2-naftylová skupina, 1- alebo 2-tetrahydrofuranylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-tienylová skupina, 2- alebo 3-furylová skupina, 2-, 4- alebo

5-tiazolová skupina, 2-, 4- alebo 5-oxazolylová skupina,

1- pyrazolylová skupina, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylová skupina, (C3-C6) -cykloalkyiová skupina, piperidylová skupina, pyrolidinylová skupina, oxopyridylová skupina, 2alebo 3-pyrolylová, 2- alebo 3-pyridazinylová skupina,
2- , 4- alebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-pyrazinylová skupina, 2-(1,3,5-triazin)ylová skupina, 2-, 3- alebo

4-morfolinylová skupina, 2- alebo 5-benzimidazolylová skupina, 2-benzotiazolylová skupina, 1,2,4-triazol-3-ylová skupina, 1,2,4-triazol-5-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, indol-3-ylová skupina, indol-5-ylová skupina, alebo N-metyiimidazol-2-, -4- alebo -5-ylová skupina, a skupina Ar môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF₃, skupinou NO₂, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou O-CH₂-O, skupinou 0- (Οχ-Cg) -alkyl, skupinou

S-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou SO- (Ci~C₆) -alkyl, SO₂- (Οχ-Ο₆) -alkyl, (Ci-C₆) -alkylovou skupinou, (C₃-C₆) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou COO-(C₃-C₅)-cykloalkyl, skupinou CONH₂, skupinou CONH-(Ci-C₆)-alkyl, skupinou CON [ (Cx-C₆)-alkyl] ₂, skupinou CONH-(C₃-Cg)-cykloalkyl, skupinou NH₂, skupinou NH-CO-(Οχ—Cg)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, pyrolidin-l-ylovou skupinou, morf olin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH₂) _n ^-fenyl, skupinou O-(CH₂) _n-fenyl, S-(CH₂) _n-fenyl, skupinou SO₂-(CH₂) _n-fenyl, pričom n môže znamenať 0-3;

a ich fyziologicky prijateľné soli.

2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že v nich

R¹, R² nezávisle od seba sú skupina NR⁶R⁷, pyrolidin, piperidín, piperazín, tetrahydropyridin, pričom každý z kruhov môže byť substituovaný fenylovou skupinou, (Ci—Cg) -alkylfenylovou skupinou, (Οχ-Cg)-alkylovou skupinou, (C-.-Cg) -alkyl-OH, skupinou O-fenyl, skupinou S-fenyl, skupinou (CO)- (Cx-C₆) -alkyl, skupinou (CO)-fenyl, pričom fenylový substituent je nesubstituovaný alebo je až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu,

skupinou CF₃, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou 0- (Cx-C₆) -alkyl, skupinou S-(Οχ-Cg)-alkyl, (Οχ-Cg) -alky- lovou skupinou, (Cj-Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou COO-(C₃-Cg)-

-cykloalkyl, skupinou CONH₂, skupinou CONH- (Ci-Cg) -alkyl, skupinou CON [ (Ci-Cg)-alkyl] ₂, skupinou NH₂, skupinou

NH-CO-(Cx-C₅)-alkyl alebo skupinou NH-CO-fenyl;

R^c a R⁷ nezávisle od seba sú atóm vodíka, (Οχ-Cg) -alkylová skupina, skupina (Οχ-Ο₆) -alkyl-O- (Οχ-Cg) -alkyl, (C₃~Cg) -cykloalkylová skupina, skupina CO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupina (Ci-C₆)-alkyl-NH-C (Ο) - (Ci-C₆)-alkyl, skupina (Ci-Cg)-alkyl-NH-(Ci-C₆)-alkyl, skupina (Ci-C₆)-alkyl-N-[ (Ci-Cg)-alkyl] 2, skupina (CH₂)n-Ar, pričom n môže znamenať 0 - 6 a Ar môže byť fenylová skupina, bifenylová skupina, 1- alebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-tienylová skupina, 2-, 4- alebo 5-tiazolylová skupina, 2-, i zoxazolylová piperidylová alebo alebo 54- alebo 5-oxazolylová skupina, 3skupina, skupina,

5-pyrimidinylová linylová skupina,

2-benzotiazolylová skupina, indol-5-ylová skupina, dvakrát substituovaný skupinou

CN, ' skupinou

S-(Ci-C₆)-alkyl,

S0₂- (C^Cs) -alkyl, (C₃-C₆) -cykloalkylová pyrolidinylová skupina, skupina, 2-, 3- alebo

2- alebo skupina,

2-, 44-morfo2-,

5-benzimidazolylová indol-3-ylová skupina, substituent Ar môže byť až atómom fluóru, atómom chlóru, OH, skupinou CF₃, skupinou NO₂, OCF₃, skupinou 0- (Ci-C₆) -alkyl, skupinou SO-(C1-C6)-alkyl, (Οχ-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou skúpi1 NH₂, s kupina, alebo atómom brómu, skupinou skupinou skupinou (C₃-C₆) -cykloalkylovou skupinou,

C00 (Ci—Cg) -alkyl, . skupinou C00-(C₃-C₅)-cykloalkyl, í nou CONH₂, skupinou CONH- (Ci-Cg) -alkyl, skupinou skupinou NH-CO-fenyl, (CH₂)„-fenyl, skupinou O-(CH₂)„-fenyl, skupinou S-(CH₂)„-fenyl, pričom n môže znamenať 0 3;

X, R³ nezávisle od seba sú skupina NR⁸R⁹, pyrolidin, piperidin, morfolin, (Ci-Cg) -alkylová skupina, skupina (CH₂)„-fenyl, pričom n môže znamenať 0 - 6 a fenylový substituent môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou CF₃, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou 0- (Ο^Οθ) -alkyl, skupinou S-(Ci-C₆) -alkyl, (Ci~C₆) -alkylovou skupinou, (C₃-Cs)-cykloalkylovou skupinou, skupinou C00-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou C00-(C₃-C₅)-cykloalkyl, skupinou CONH₂, skupinou CONH-(Ci-C₆)-alkyl, skupinou CON [ (Ci-C₆) alkyl ] ?;

R^s, R⁹ nezávisle od seba sú atóm vodíka, (CX-Cg)-alkylová skupina, (C₃-Cg) -cykloalkylová skupina, skupina C0-

- (Ci-C₆)-alkyl, skupina (Ci-C₆)-alkyl-CO-(Ci-C₆)-alkyl, skupina SO₂-benzyl, skupina SO₂-benzyl-OCH₃, skupina (CH₂)_n-Ar, pričom n môže znamenať 0 - 6 a Ar môže byť fenylová skupina alebo tienylová skupina, a skupina Ar môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou CF₃, skupinou NO₂, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou O-CH₂-O, skupinou O-(Ci-C₆)-alkyl, skupinou S-(Ci~C₆)-alkyl, skupinou SO- (Ci-C_e) -alkyl, skupinou SO₂-(Ci-Cg)-alkyl, (Ci-C₆) -alkylovou skupinou, (C₃-C₆)-cykloalkylovou skupinou, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou (CH₂) _n~fenyl, skupinou O-(CH₂)_n~ -fenyl, skupinou S-(CH₂) _n-fenyl, alebo skupinou SO₂-(CH₂)n' -fenyl, pričom n môže znamenať 0-2;

a ich fyziologicky prijateľné soli.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že v nich

R¹, R² nezávisle od seba sú skupina NR⁵R⁷, piperidín, piperazín, tetrahydropiridín, pričom každý z kruhov môže byť substituovaný fenylovou skupinou, (Ci-C₆) -alkylfenylovou skupinou, (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou (CO)-

- (Ci-C₆) -alkyl;

R⁶ a R' nezávisle od seba sú atóm vodíka, (Ci-Cô)-alkylová skupina, skupina (Ci-C₆) -alkyl-NH- (C₂-Cg) -alkyl, skupina (C_:-Cg)-alkyl-N-[ (Ci-Cg)-alkyl] 2, skupina (CH₂)_n-Ar, pričom n môže znamenať 0 - 6 a Ar môže byť fenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, piperidylová skupina, pyrolidinylová skupina, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-, 3- alebo 4-morfolinylová skupina, a substituent Ar môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF₃, skupinou NO₂, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou 0-(Ci-C₆)-alkyl, (Ci-C₆) -alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou NH₂, skupinou (CH₂)_n-fenyl, pričom n môže znamenať 0-3;

X je NR⁸R⁹, piperazin, (Ci-Cô)-alkylová skupina, skupina (CH₂) _n-fenyl, pričom n môže znamenať 0 - 6;

R³ je NR^1OR^U alebo piperazin;

R⁸, R⁹ nezávisle od seba sú atóm vodíka, (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3—Ce)-cykloalkylová skupina, skupina CO- (Ci-C₆)-alkyl, skupina (Ci-C₆)-alkyl-CO-(Ci-C₆)-alkyl, skupina SO₂-benzyl, skupina SO2-benzyl-OCH₃, skupina (CH₂)_n-Ar, pričom n môže znamenať 0 až 6 a Ar môže byť fenylová skupina alebo tienylová skupina;

R¹⁰, R¹¹ nezávisle od seba sú atóm vodíka, (Ci~C_e)-alkylová skupina, (C₃-C₆)-cykloalkylová skupina, skupina C0- (Ci-C₆)-alkyl, skupina (Ci-Cg)-alkyl-CO-(Ci-Cg)-alkyl, skupina SO₂-benzyl, skupina SO₂-benzyl-OCH₃, skupina (CH₂)n-Ar, pričom n môže znamenať 0 - 6 a Ar môže byť fenylová skupina alebo tienylová skupina;

a ich fyziologicky prijateľné soli.

R¹,

R‘

Zlúčeniny n a č u j nezávisle všeobecného vzorca a tým,

I podľa nároku 1 že v nich alebo 3, od seba

NR⁶R⁷, tetŕahydropyridín, stituovaný fenylovou sú skupina pričom každý z skupinou, piperidín, piperazin, kruhov môže byť sub(Ci-Cg) -alkylfenylovou skupinou, (Ci-C₆) -alkylovou skupinou, skupinou (CO)- (Ci-C₆) -alkyl;

R⁶ a R⁷ nezávisle od seba sú atóm vodíka, (Ci-C_s)-alkylová skupina, skupina (Ci-C₆)-alkyl-NH-(C-.-Có)-alkyl, skupina (Ci~C₆)-alkyl-N-[ (Ci-C_s)-alkyl] ₂, skupina (CH₂)n~Ar, pričom n môže znamenať 0 - 6 a Ar môže byť fenylová skupina, 2-,

3- alebo 4-pyridylová skupina, piperidylová skupina, pyrolidinylová skupina, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-, 3- alebo 4-morfolinylová skupina, a substituent Ar môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF₃, skupinou N0₂, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou O-(Cx-Cg)-alkyl, (Οχ-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou NH₂, skupinou (CH₂) „-fenyl, pričom n môže znamenať 0-3;

X je (Cx-C₆) -alkylová skupina, skupina (CH₂) „-fenyl, pričom n môže znamenať 0-6;

R³ je NR^1CR^U alebo piperazín;

R¹⁰, R¹¹ nezávisle od seba sú atóm vodíka, (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C₃-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina CO- (Οχ-Cg)-alkyl, skupina (Οχ-Ο₆)-alkyl-CO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina SO₂-benzyl, skupina SO₂-benzyl-OCH₃, skupina (CH₂)„-Ar, pričom n môže znamenať 0 - 6 a Ar môže byť fenylová skupina alebo tienylová skupina;

a ich fyziologicky prijatelné soli.

5. Liečivo jedného alebo obsahujúce jednu viacerých nárokov 1 alebo až 4 . viac zlúčenín podľa 6. Liečivo obsahujúce jednu alebo viac zlúčenín podlá jedného alebo viacerých nárokov 1 až 4 a jednu alebo viac látok, ktoré znižujú hladinu lipidov.

Zlúčeniny podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 4 na použitie ako liečivo na terapiu hyperlipémie.

8.

Zlúčeniny podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 4 na použitie ako liečivo na terapiu artériosklerózy.

9. ' Spôsob prípravy liečebných prostriedkov, ktoré obsahujú jednu alebo viac zlúčenín podlá jedného alebo viacerých nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka zmieša s farmaceutický prijateľným nosičom a z tejto zmesi sa pripraví vhodná aplikačná forma.

10. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 4 na prípravu liečiv na terapiu hyperlipémie.

11. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 4 na prípravu liečiv na terapiu artériosklerózy.

12. Spôsob prípravy zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa podľa nasledujúcej schémy ,0

II

R²-H

H ,0

Ri-H zlúčenina všeobecného vzorca II, kde X a R³ majú význam, definovaný pre všeobecný vzorec I a Halí a Hal₂ sú atómy halogénu, nechá reagovať so zlúčeninou R^ľ-H, kde má pre všeobecný vzorec I definovaný význam, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca III a táto reakciou so zlúčeninou R¹-H, kde R¹ má význam definovaný pre všeobecný vzorec I, sa prevedie na zlúčeninu vzorca I, ktorá sa pripadne pôsobením kyseliny prevedie na farmakologicky prijateľnú soľ.