CN103420942B - 对乙、丁酰胆碱酯酶具有双重抑制活性化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供如通式（Ⅰ）的乙、丁酰胆碱酯酶抑制剂，其中R1，R2与N形成含有1‑2个杂原子的3‑7元的脂肪杂环，X选自共价键、CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，C[(CH2)m CH3]2(m=0~5)。所述化合物显示了对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性，使其可用于治疗和或预防认知疾病和神经退行性疾病。
Description
发明领域
本发明涉及一类具有对称结构的联苯及二苯类化合物及制备这类化合物的方法。这类化合物不仅具有较强的乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制活性，同时还具有很强的丁酰胆碱酯酶（BuChE）抑制活性，因此它们在治疗诸如认知和神经退行性疾病（包括老年痴呆）等涉及乙酰胆碱酯酶抑制剂和丁酰胆碱酯酶抑制剂的疾病的治疗中有潜在的应用，属医药技术领域。
发明背景
阿尔茨海默病（AD），又称老年痴呆，是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，临床典型特征为记忆力下降、社交能力出现障碍以及日常自理能力丧失等，它所引起的一些日常表现，包括记忆力减退，常常忘记包括子女等亲朋好友的名字，不能分辨时间、季节，在熟悉的地方也发生迷路；产生幻觉，被害妄想，易激怒和攻击倾向；无法参与公众活动，吃饭穿衣举止失常，甚至生活不能自理。
老年痴呆是一种综合病，其典型的病理变化包括皮层、海马广泛的神经元丢失、基底前脑胆碱能功能障碍、脑内出现无数神经元纤维缠结(NFT)和β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成老年斑(SP)。而对发病机制的描述主要有胆碱能损伤和β-淀粉样蛋白异常沉积学说，但目前尚未明确。胆碱能损伤是被较早公认的老年痴呆发病机制，该学说认为，在老年痴呆病理过程中，基底前脑区的胆碱能神经元丢失，胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase）活性下降，乙酰胆碱（Ach）的合成、释放和摄取减少，学习和记忆力衰退。因此，改善胆碱能系统、增加脑内乙酰胆碱的水平是治疗老年痴呆的重要途径。
研究发现，老年痴呆的发病机制并不是单一的，除胆碱能损伤外，还涉及诸多因素，设计和研制具有多靶点作用的药物可能是对抗老年痴呆的有效策略。
在多靶向抗老年痴呆药物的设计中，有研究者注意到与乙酰胆碱酯酶功能相近、结构类似的丁酰胆碱酯酶。通过进一步研究发现：丁酰胆碱酯酶可以代替乙酰胆碱酯酶发挥作用；选择性抑制丁酰胆碱酯酶有利于提高认知功能。因此，丁 酰胆碱酯酶作为抗老年痴呆药物的靶点逐渐被人们接受，而适当比例的同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶成为更加理想的老年痴呆治疗方案。
本发明的作者前期研究中发现了联苯衍生物具有乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制活性，经动物实验证实可改善痴呆，能够增强学习、记忆功能。我们已在中国专利200710107604.6报道了其在治疗学习记忆障碍药物中的应用。该专利已于2011年7月27日获得中国专利局授权。
发明概述
我们发现一类结构独特的化合物，他们具有乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制剂活性，此外，本发明化合物具有低毒性，通式制备方法简便，3-4步反应即可合成。
本发明涉及通式（I）的化合物，及其可药用盐和互变异构形式，它们对于老年痴呆的治疗有潜在的用途。
其中，
X为共价键，或选自CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，CH[(CH2)mCH3]2；
当X为共价键时，R1、R2与N形成氮杂环庚烷、二丙基胺、含2个杂原子的哌嗪环或其4位N带C1-C6烷基取代的哌嗪环；
当X选自CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，CH[(CH2)mCH3]2，并且m选自0~5的整数时，R1、R2与N形成含1~2个杂原子的3-7元脂肪环烷烃；
n选自1~6的整数；
优选通式（I）的化合物及其可药用盐，当X为共价键时，R1、R2与N形成氮杂环庚烷、二丙基胺；
还优选通式（I）的化合物及其可药用盐，其中n=2；
还优选通式（I）的化合物及其可药用盐，其中X=CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2， CH2CH2CH2CH2，C[(CH2)mCH3]2(m选自0~5的整数)时，R1、R2与N形成氮杂脂肪环，最优选哌啶环；
还优选通式（I）的化合物及其可药用盐，n＝2;
还优选通式（I）的化合物及其可药用盐，X选自CH[(CH2)m CH3]2，并且m选自0~5的整数；
另一方面，发明人发现本发明的化合物具有较高的乙酰胆碱酯酶抑制活性，进一步的实验结果表明本发明的化合物还具有丁酰胆碱酯酶双重抑制活性。
本发明还涉及含有以上定义的化合物在制备药物中的用途。优选用于认知病和/或具有异常蛋白聚集的神经变性痴呆疾病的治疗，所述认知疾病例如：老年性痴呆、脑血管痴呆、轻微认知损伤、学习记忆障碍，所述神经变性痴呆疾病尤其为阿尔茨海默病。
本发明还涉及以本发明化合物作为活性成分的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公认的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量%。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔黏膜等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂（包括真溶液和胶体溶液）、乳剂（包括o/w型、w/o型和复乳）、混悬剂、注射剂（包括水针剂、粉针剂和输液）等；固体剂型可以是片剂（包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
发明详述
本发明的典型化合物是具有乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制活性，通式（I）的所示化合物及其可药用盐中各种名词的定义如下：
本发明的权利要求中所用的“C1-C6烷基”一词（除非文中另外说明）是指直 链或支链的链烃基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
权利要求中的含1-2个杂原子的3-7元的杂环指稳定的3~7元环，其由碳原子和1~2个选自N、O、S的杂原子组成，其中必含一个N，优选含一个杂原子的5或6元环。所述N原子可任意的被季铵化，已其形成相应化合物的季铵盐。
这里和权利要求中所用的“3-7元的氮杂脂肪环”的实施例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、哌啶、氮杂环庚烷。
本发明涉及通式（I）的化合物，及其可药用盐，它们可用于老年痴呆的治疗。
其中，
其中，X为共价键，或选自CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，CH[(CH2)mCH3]2；
当X为共价键时，R1、R2与N形成氮杂环庚烷、二丙基胺、含2个杂原子的哌嗪环或其4位N带C1-C6烷基取代的哌嗪环；
当X选自CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，CH[(CH2)mCH3]2，并且m选自0~5的整数时，R1、R2与N形成含1~2个杂原子的3-7元脂肪环烷烃；
n选自1~6的整数；
优选通式（I）的化合物及其可药用盐，其中X为共价键,，R1、R2与N形成氮杂环庚烷、二丙基胺、含2个杂原子的哌嗪环或其4位N带C1-C6烷基取代的哌嗪环，n选自1~6的整数；
还优选通式（I）的化合物及其可药用盐，其中X为共价键，R1，R2同时为丙基或R1、R2与N形成氮杂脂肪环，n选自1~6的整数。
还优选通式（I）的化合物及其可药用盐，其中X为共价键，R1、R2与N形成氮杂环庚烷，n=2。
还优选通式（I）的化合物及其可药用盐，其中X选自CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，CH[(CH2)m CH3]2，并且m选自0~5的整数时，R1、R2与N形成哌啶环，n选自1~6的整数；
更优选通式（I）的化合物及其可药用盐，其中X选自CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，CH[(CH2)mCH3]2，并且m选自0~5的整数时，R1、R2与N形成哌啶环，n=2；
还优选通式（I）的化合物及其可药用盐，其中X选自CH[(CH2)mCH3]2，并且m=0，n=2；
本发明所公开的化合物的生理上可接受的盐和前药是在本发明的范围之内。这里和权利要求中所用的术语“可药用盐”意指通式（I）中的N原子与不同的有机酸与无机酸形成的不同类型的盐。这些酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亚磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、山梨酸、鸟头酸、水杨酸、苯二甲酸等。本发明的化合物可以通过以下合成步骤制备。
所述通式（I）化合物的合成方法如下：
其中：n选自1~6的整数，其他X、N(R1R2)定义同权利要求书1。
一种优选的药物可接受的形式为晶体形式，包括以药物组合物的这种形式。在盐和溶剂化物的情况下，添加的离子和溶剂部分也必须是无毒的。本发明的化合物可表现为不同的多晶形式，本发明旨在包括所有这些形式。
本发明的化合物具有较高的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制活性。因此，本发明的化合物另一方面涉及治疗、改善与乙酰胆碱酯酶抑制剂和丁酰胆碱酯酶抑制剂相关的疾病的方法。所述方法包括对需要治疗的患者给予治疗有效量的通式（I）的化合物或其药物组合物。
本发明还涉及含有以上定义的化合物在制备药物中的用途。优选用于有关认知病和/或具有异常蛋白聚集的神经变性痴呆疾病的治疗，所述认知疾病例如：老 年性痴呆、脑血管痴呆、轻微认知损伤、学习记忆障碍，所述神经变性痴呆疾病的治疗尤其为阿尔茨还默病。
本发明因此还涉及以本发明化合物作为活性成分的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公认的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量%。
本发明的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔黏膜等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂（包括真溶液和胶体溶液）、乳剂（包括o/w型、w/o型和复乳）、混悬剂、注射剂（包括水针剂、粉针剂和输液）等；固体剂型可以是片剂（包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
具体实施方式
以下实施例只在进一步解释本发明，而不应被认为是用来限制本发明的范围
实施例1:
1,1′-([1,1′-联苯基]-4,4′-二基)双(2-(二甲胺基)乙烷酮的合成
在250mL干燥的三口瓶中加入联苯（7.71g，50mmol）、无水AlCl3（20g，150mmol）、100ml CS2，机械搅拌下，加热至50℃，滴加氯乙酰氯（11.94ml，150mmol），加毕，将温度升高至80℃，反应4h，停止加热，将反应液倒入冰水中，搅拌，抽滤，水洗，干燥，得黄色固体10.10g（中间体），收率为66%。
在250mL干燥的圆底烧瓶中加入K2CO3（1.38g，10mmol）、KI（0.83g,5mmol）、乙腈20ml，加热至50℃，搅拌30min后，加入二甲胺盐酸盐(0.81g，10mmol)、及上述合成的中间体（1.53g，5mmol)。将温度升高至80℃，反应10h，停止加热，待冷却后，将反应混合物减压浓缩，残余物加水，CH2Cl2萃取三次，合并萃取液后无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂CH2Cl2：CH3OH（10:1），得砖红色固体0.84g，收率为52%。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3)δ:8.100(d,4H),7.702(d,4H),3.793(s,4H),2.408(s,12H).
实施例2:
1,1′-([1,1′-联苯基]-4,4′-二基)双(2-(吗啉基)乙烷酮的合成
操作步骤同实施例1，将二甲胺盐酸盐替换为吗啉:，得标题化合物，淡黄色固体。收率为65%。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3)δ:8.039(d,4H),7.744(d,4H),3.781(s,4H),3.724(t,8H),2.574(t,8H).
实施例3:
1,1′-([1,1′-联苯基]-4,4′-二基)双(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮的合成
操作步骤同实施例1，将二甲胺盐酸盐替换为N-甲基哌嗪，得标题化合物，淡黄色固体。收率为70%。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3)δ:δ8.106(d,4H),7.706(d,4H),3.859(s,4H),2.654(d,16H),2.323(s,6H).
实施例4:
1,1′-([1,1′-联苯基]-4,4′-二基)双(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-酮的合成
在250mL干燥的三口瓶中加入联苯（7.71g，50mmol）、无水AlCl3(20g，150mmol)、CS2100ml，机械搅拌下，滴加3-氯丙酰氯（14.32ml，150mmol）加毕，将温度升高至80℃,反应4h，停止加热，将反应液倒入冰水中，搅拌，抽滤，水洗，干燥，得黄色固体11.19g(中间体)，收率为67%。
在250mL干燥的圆底烧瓶中加入K2CO3（1.38g，10mmol）、KI(0.83g,5mmol)、乙腈20ml，加热至50℃，搅拌30min后，加入N-甲基哌嗪（0.81g，10mmol）、上述中间体（1.67g，5mmol)。将温度升高至80℃，反应10h，停止加热，待冷却后，将反应混合物减压浓缩，残余物加水，CH2Cl2萃取，合并CH2Cl2萃取液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经200-300目的硅胶柱层析纯化，以CH2Cl2：CH3OH（10:1）洗脱，得白色固体，收率为50%。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3)δ:8.066(d,4H),7.730(d,4H),3.235(t,4H),2.890(t,4H),2.536(d,16H),2.307(s,6H);13C-NMR(75MHZ,CDCl3):δ198.56,144.27,136.35,128.72,127.47,55.09,53.21,53.11,46.04,36.36.
实施例5:
1,1′-([1,1′-联苯基]-4,4′-二基)双(3-(氮杂环庚-1-基)丙烷-1-酮的合成
操作步骤同实施例4，将N-甲基哌嗪替换为氮杂环庚烷，得标题化合物，淡黄色固体。收率为52%。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3)δ:8.046(d,4H),7.700(d,4H),3.225(t,4H),3.027(t,4H),2.744(t,8H),1.676(s,8H),1.593(t,8H);13C-NMR(75MHZ,CDCl3):δ199.142,144.409,136.525,128.935,127.596,55.636,53.301,37.011,27.728,27.083.
实施例6:
1,1′-([1,1′-联苯基]-4,4′-二基)双(3-(二丙基胺)丙烷-1-酮盐酸盐的合成
在250mL干燥的三口瓶中加入联苯（7.71g，50mmol）、无水AlCl3(20g，150mmol)、CS2100ml，机械搅拌加热至50℃，滴加3-氯丙酰氯（14.32ml，150mmol），加毕，将温度升高至80℃,反应4h，停止加热,将反应液倒入冰水中，搅拌，抽滤，水洗，得黄色固体10.86g(中间体)，收率为65%。
在250mL干燥的圆底烧瓶中加入K2CO3（1.38g，10mmol）、KI(0.83g,5mmol)、乙腈20ml，加热至50℃，搅拌30min后，加入盐酸二乙胺(1.09g，10mmo)、中间体-1（1.67g，5mmol)。将温度升高至80℃，反应10h，停止加热，待冷却后，将反应混合物减压蒸干后加水，用CH2Cl2萃取，合并萃取液后无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩后固体物质用200-300目的硅胶柱色谱纯化，以CH2Cl2：CH3OH（10:1）洗脱，黄色油状物1.21g(中间体-2)，收率为52%。
将中间体-2（1.0g，2.16mmol）用10ml甲醇溶解，冰浴冷却，搅拌下，通入盐酸气体，直至无白色固体析出为止，停止通气，减压蒸干，加入无水乙醚搅拌，抽滤，得灰白色固体盐酸盐1.08g，收率为93%。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3)δ:8.047(d,4H),7.714(d,4H),3.143(t,4H),2.931(t,4H),2.420(t,8H),1.468(m,8H),0.871(t,12H);13C-NMR(75MHZ,CDCl3):δ199.684,144.396,136.769,128.962,127.613,56.417,49.508,36.851,20.547,12.123.
实施例7:
1,1′-(丙烷-2,2-二基双（4,1-亚苯基)双(3-(二甲胺基)丙烷-1-酮盐酸盐的合成
在250mL干燥的三口瓶中加入2,2-二苯基丙烷（3.92g，20mmol）、无水AlCl3(8.00g，60mmol)、CS250ml，机械搅拌加热至50℃，滴加3-氯丙酰氯(5.73ml，60mmol)加毕，将温度升高至80℃,反应4h，停止加热,将反应液倒入冰水中，搅拌，抽滤，水洗后，得黄色固体5.26g(中间体-1)，收率为70%。
在250mL干燥的圆底烧瓶中加入K2CO3（1.38g，10mmol）、KI(0.83g,5mmol)、乙腈20ml，加热至50℃，搅拌30min后，加入二甲胺盐酸盐(0.81g，10mmol)、中间体-1（1.88g，5mmol)。将温度升高至80℃，反应10h，停止加热，待冷却后，将反应混合物减压浓缩后加水，用CH2Cl2萃取，合并萃取液后无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经200-300目的硅胶柱层析纯化，以CH2Cl2：CH3OH（10:1）洗脱，得黄色油状物1.10(中间体-2)，收率为56%。
将中间体-2（1.00g，2.54mmol）溶于10ml甲醇，冰浴冷却，搅拌下，通入盐酸气体，直至无白色固体析出，停止通气，减压蒸干，加入无水乙醚使其固化，抽滤，得黄色固体1.07g，收率为90%。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3)δ:7.891(d,4H),7.306(d,4H),3.136(t,4H),2.758(t,4H),2.292(s,12H),1.721(s,6H);13C-NMR(75MHZ,CDCl3):δ198.460,155.109,134.675,127.973,126.886,54.267,45.365,43.508,36.688,30.124
实施例8:
1,1′-(丙烷-2,2-二基双（4,1-亚苯基)双(3-(哌啶-1-基)丙-1-酮盐酸盐的合成
操作步骤同实施例7，将二甲胺盐酸盐替换为哌啶，得标题化合物，黄色固体盐酸盐。收率为45%。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3)δ:7.875(d,4H),7.291(d,4H),3.160(t,4H),2.781(t,4H),2.440(s,8H),1.713(s,6H),1.572(s,8H),1.438(m,4H);13C-NMR(75MHZ,CDCl3):δ198.957,155.209,134.909,128.098,127.002,54.628,53.963,36.353,30.908,30.278,25.995,24.285.
实施例9:
1,1′-(丙烷-2,2-二基双（4,1-亚苯基)双(3-(吗啉-1-基丙烷-1-酮盐酸盐的合成
操作步骤同实施例7，将二甲胺盐酸盐替换为吗啉，得标题化合物，黄色固体盐酸盐。收率为45%。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3)δ:7.877(d,4H),7.303(d,4H),3.710(t,8H),3.149(t,4H),2.825(t,4H),2.504(t,8H),1.722(s,6H);13C-NMR(75MHZ,CDCl3):δ198.473,155.312,134.829,128.088,127.047,66.949,53.721,53.571,43.682,35.943,30.268.
实施例10:
1,1′-(丙烷-2,2-二基双（4,1-亚苯基)双(2-(二甲基胺基)乙酮盐酸盐的合成
操作步骤同实施例7，将3-氯丙酰氯替换为氯乙酰氯，得标题化合物，黄色固体盐酸盐，收率为90%。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3,):δ7.947(d,4H),7.315(d,4H),3.751(s,4H),2.377(s,12H),1.719(m,6H);13C-NMR(75MHZ,CDCl3):δ195.941,154.937,133.493, 127.862,126.606,65.249,45.478,43.288,29.867.
实施例11:
1,1′-(丙烷-2,2-二基双（4,1-亚苯基)双(2-(哌啶-1-基)乙酮盐酸盐的合成
操作步骤同实施例7，将3-氯丙酰氯替换为氯乙酰氯，将二甲胺盐酸盐替换为哌啶，得标题化合物，灰黄色固体。收率为58%。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3):δ7.951(d,4H),7.290(d,4H),3.734(s,4H),2.513(t,8H),1.626(m,8H),1.440(m,4H);13C-NMR(75MHZ,CDCl3):δ196.335,155.159,134.076,128.168,126.817,65.397,54.846,43.594,30.194,25.783,23.968.
实施例12:
1,1′-(丙烷-2,2-二基双（4,1-亚苯基)双(2-吗啉-1-基-乙酮)的合成
操作步骤同实施例7，将3-氯丙酰氯替换为氯乙酰氯，将二甲胺盐酸盐替换为吗啉，不必通入盐酸气体，得标题化合物，灰黄色固体。收率为52%。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3):δ7.939(d,4H),7.318(d,4H),3.773(m,12H),2.603(t,8H),1.720(s,6H);13C-NMR(75MHZ,CDCl3):δ195.573,155.475,133.906,128.163,127.000,66.830,64.711,53.906,43.746,30.241.
实施例13:
1,1′-(乙烷-1,2-二基双（4,1-亚苯基))双(2-(哌啶基-1-基)乙酮的合成
在250mL干燥的三口瓶中加入二苯乙烷（9.11g，50mmol）、无水AlCl3(20g，150mmol)、CS2100ml，机械搅拌加热至50℃，滴加氯乙酰氯(11.94ml，150mmol)加毕，将温度升高至80℃,反应4h，停止加热,将反应液倒入冰水中，搅拌，过滤，水洗后，得黄色固体11.52g(中间体)，收率为69%。
在250mL干燥的圆底烧瓶中加入K2CO3（1.38g，10mmol）、KI(0.83g,5mmol)、乙腈20ml，加热至50℃，搅拌30min后，加入六氢吡啶(0.85g，10mmol)、中间体（1.67g，5mmol)。将温度升高至80℃，反应10h，停止加热，待冷却后，将反应混合物减压蒸干后加水，用CH2Cl2萃取，合并萃取液后无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经200-300目的硅胶柱层析纯化，以CH2Cl2：CH3OH（10:1）洗脱，得灰黄色固体1.30g，收率为60%。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3):δ7.924(d,4H),7.213(d,4H),3.794(s,4H),2.991(s,4H),2.584(s,8H),1.666(s,8H),1.470(s,4H).
实施例14:
1,1′-(乙烷-1,2-二基双（4,1-亚苯基)双(2-(吗啉-1-基乙酮)的合成
操作步骤同实施例13，将六氢吡啶替换为吗啉，得标题化合物，白色固体。收率为56%。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3):δ7.912(d,4H),7.234(d,4H),3.790(m,16H),3.005(s,4H),2.628(s,4H).
实施例15:
1,1′-(乙烷-1,2-二基)双（4,1-亚苯基)双(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮的合成
操作步骤同实施例13，将六氢吡啶替换为N-甲基哌嗪，得标题化合物，白色固体。收率为54%。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3):δ7.916(d,4H),7.223(d,4H),3.794(s,4H),2.995(s,4H),2.585(d,16H),2.312(s,6H).
实施例16：
1,1′-(乙烷-1,2-二基双（4,1-亚苯基)双(2-(二甲胺基)乙酮的合成
操作步骤同实施例13，将六氢吡啶替换为二甲基胺盐酸盐，得标题化合物，淡黄色固体。收率为58%。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3):δ7.910(d,4H),7.225(d,4H),3.748(s,4H),2.993(s,4H),2.389(s,12H).
实施例17：
1,1′-(乙烷-1,2-二基双（4,1-亚苯基)双(5-(哌啶-1-基)丙烷-1-酮
操作步骤同实施例13，将氯乙酰氯替换为5-氯戊酰氯，得标题化合物，黄色 固体。收率为62%。
1H-NMR(300MHZ,CDCl3):δ7.869(d,4H),7.214(d,4H),2.97(t,8H),2.361(m,12H),1.742(m,4H),1.599(m,12H),1.442(m,4H).
实施例18：
1,1′-(亚甲基双（4,1-亚苄基))双（2-（哌啶-1-基)乙酮
在250mL干燥的三口瓶中加入二苯甲烷（8.40g，50mmol）、无水AlCl3(20g，150mmol)、100ml CS2，机械搅拌下，加热至50℃，滴加氯乙酰氯(11.94ml，150mmol)加毕，将温度升高至80℃,反应4h，停止加热,将反应液倒入冰水中，搅拌，抽滤，水洗后，得黄色固体11.52g，收率为69%。
在250mL干燥的圆底烧瓶中加入K2CO3（1.38g，10mmol）、KI(0.83g,5mmol)、乙腈20ml，加热至50℃，搅拌30min后，加入六氢吡啶（0.85g，10mmol）、上述所得黄色固体（1.67g，5mmol）。将温度升高至80℃，反应10h，停止加热，待冷却后，将反应混合物减压蒸干后加水，用CH2Cl2萃取，合并萃取液后无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经200-300目的硅胶柱层析纯化，以CH2Cl2：CH3OH（10:1）洗脱，得白色固体。收率为59%。
药理实验
实验例1：
乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制作用评价：
在酶反应体系中，一定浓度待测化合物与AChE悬浮于反应缓冲液中（pH7.2），加入定量的底物ASCh及显色剂DTNB，37°C孵育60分钟后,在波长412nm处测定吸光值。反应体系的吸光值可以反映体系中消耗ASCh的量。根据吸光值的改变可以计算化合物对AChE活性的抑制率。实验结果见表一：
实验例2：丁酰胆碱酯酶(BuChE)抑制作用评价
在酶反应体系中，一定浓度待测化合物与BuChE悬浮于反应缓冲液中 （pH7.2），加入定量的底物BuCh及显色剂DTNB，37°C孵育60分钟后,在波长412nm处测定吸光值。反应体系的吸光值可以反映体系中消耗BuCh的量。根据吸光值的改变可以计算化合物对BuCh活性的抑制率。实验结果见表一
实验结果：
表一：本发明化合物的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性
。
Claims (8)
1.如通式(I)的化合物及其可药用盐：
其中，X选自CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，C[(CH2)mCH3]2；
m选自0～5的整数，R1、R2与N形成含1～2个杂原子的3-7元脂肪环烷烃；
n选自1～6的整数。
2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式(IB)所示，即R1、R2与N形成哌啶环；
其中，
X选自CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，C[(CH2)m CH3]2，并且m选自0～5的整数；
n选自1～6的整数。
3.根据权利要求2的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式(IBa)所示，即n＝2；
X选自CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，C[(CH2)m CH3]2，并且m选自0～5的整数。
4.根据权利要求2的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式(IBa1)所示，即X＝CH2CH2，n＝4；
5.一类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物选自如下群组：
1,1'-(亚甲基双(4,1-亚苄基))双(2-(哌啶-1-基)乙酮
1,1'-(丙烷-2,2-二基双(4,1-亚苯基)双(3-(二甲胺基)丙烷-1-酮
1,1'-(丙烷-2,2-二基双(4,1-亚苯基)双(3-(哌啶-1-基)丙-1-酮
1,1'-(丙烷-2,2-二基双(4,1-亚苯基)双(3-(吗啉-1-基丙烷-1-酮
1,1'-(丙烷-2,2-二基双(4,1-亚苯基)双(2-(二甲基胺基)乙酮
1,1'-(丙烷-2,2-二基双(4,1-亚苯基)双(2-(哌啶-1-基)乙酮
1,1'-(丙烷-2,2-二基双(4,1-亚苯基)双(2-吗啉-1-基-乙酮)
6.一种药物组合物，其中含有权利要求1-5中任一项的化合物或其可药用盐，和药学上可接受的载体。
7.权利要求1-5中任一项的化合物及其可药用盐在制备药物中的应用，所述药物治疗认知疾病和/或神经变性痴呆疾病。
8.根据权利要求7的应用，其特征在于，
所述的认知疾病选自老年性痴呆、脑血管痴呆、轻微认知损伤、学习记忆障碍。
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