CN108727171B - 4,4’-二（2-溴乙酰基）联苯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种4,4’‑二(2‑溴乙酰基)联苯的制备方法，包括步骤(1)在氯代烷烃溶剂和催化剂存在下，溴乙酰溴与联苯反应，从而得到第一混合体系；(2)提供一抗溶剂与所述第一混合体系进行反应，从而得到含4,4’‑二(2‑溴乙酰溴)联苯的第二混合体系；(3)对步骤(2)获得的第二混合体系进行处理，从而得到4,4’‑二(2‑溴乙酰溴)联苯。本方法工艺简单，操作安全，避免有毒溶剂的使用，同时有效抑制了单取代副产物的产生，得到的产品收率超80％，纯度高达99.0％，是一条可用于工业化生产的路线。

Description

4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的制备方法。

背景技术

4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯是抗丙肝药物达卡他韦合成的关键中间体。达卡他韦(Daclatasvir)，是美国百时美施贵宝研发的一款丙肝新药，2015年7月24日美国FDA批准其用于慢性丙肝的治疗，商品名Daklinza，是NS5A抑制剂，适用于基因1、2、3和4感染的成年人。其化学名称为N,N’-[[1,1’-联苯]-4,4’-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]双氨基甲酸C,C’-二甲酯，其化学结构式如下：

专利WO2008021927报道4,4’-二乙酰联苯和溴素反应制备4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的方法，此路线起始原料价格昂贵，反应试剂溴素易挥发，腐蚀性强，不易储存，不利于规模化生产。

文献J.Med.Chem.1983,26,104-107报道4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的合成，以联苯和溴乙酰溴为底物，以CS₂为反应溶剂，在AlCl₃作用下发生傅克酰基化反应，得到产物4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯。

此合成方法中用到CS₂，毒性较大，易挥发；反应过程需要将生成的HBr蒸除；后处理需要在甲苯中重结晶三次得到产物；且反应收率仅有14％。整个反应过程，试剂毒性大，操作繁琐，纯化工艺复杂，收率极低，无工业化的可能。

文献“抗丙肝新药Daclatasvir dihydrochloride的合成”宋宝慧，中国新药杂志，2013将上述路线中的溶剂替换为二氯甲烷，我们按照此文献中报道的方法进行合成，得到产品较少，大部分为溴乙酰基单取代产物2-溴-4-苯基乙酰苯。

因此，本领域迫切需要开发一种原料价格低，试剂毒性小且产物收率高的4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的制备方法。克服现有技术中原料价格昂贵，试剂毒性大，制备工艺复杂且收率低，不利于工业化推广应用等的缺点，以更好的满足市场需求。

本发明的第一方面提供了一种制备4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)在氯代烷烃溶剂和催化剂存在下，溴乙酰溴与联苯反应，从而得到第一混合体系；

(2)提供一抗溶剂与所述第一混合体系进行反应，从而得到含4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的第二混合体系；和

(3)对步骤(2)获得的第二混合体系进行纯化处理，从而得到4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯。

在另一优选例中，溴乙酰溴与联苯的摩尔比为2.0～5.0：1，较佳地，为2.0～3.5:1，更佳地，为2.2～2.6:1。

在另一优选例中，步骤(1)包括：

(1-1)将氯代烷烃溶剂和催化剂混合体系降温至-10℃～30℃，控制温度在-10℃～30℃并滴加溴乙酰溴，滴加完毕，保温搅拌10～30分钟；和

(1-2)滴加含联苯的氯代烷烃溶液，滴加完毕，升温至室温并搅拌，从而得到第一混合体系。

在另一优选例中，步骤(1)的反应在氯代烷烃溶剂中进行，所述氯代烷烃溶剂选自下组：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、或其组合，较佳地，二氯甲烷。

在另一优选例中，所述催化剂为三氯化铝、氯化锌、氯化铁、较佳地，为三氯化铝。

在另一优选例中，步骤(2)中所述抗溶剂选自C3～C10的烷烃，醚类、酯类；

其中，所述C3～C10的烷烃选自：正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、戊烷、辛烷、壬烷、癸烷、或其组合；所述醚类选自：石油醚、甲基叔丁基醚、乙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、或其组合；所述酯类选自：乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、或其组合；较佳地，为正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、或其组合；更佳地，为正庚烷、环己烷、或其组合。

在另一优选例中，步骤(1)反应温度为-10℃～30℃，较佳地，为0℃～20℃，更佳地，为5～15℃。

在另一优选例中，步骤(2)反应温度为20℃～60℃，较佳地，为30～50℃，更佳地，为40～50℃。

在另一优选例中，步骤(2)反应时间为0.5～8小时，较佳地，为2～6小时，更佳地，为4～5小时。

在另一优选例中，步骤(3)中的纯化处理包括：

(a)将步骤(2)获得的第二混合体系控温于-5～25℃，搅拌2～5小时，抽滤得到4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的粗品；和

(b)室温条件下，将所述粗品分别置于水、二氯甲烷溶剂中打浆，过滤，干燥，从而得到4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯。

在另一优选例中，所述方法制备得到的4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯收率≥80％，和/或纯度≥99.0％。

本发明的第二方面提供了一种药物合成原料，所述原料包括如本发明第一方面所述的方法制备的4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯，或由如本发明第一方面所述的方法制备的4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯组成。

与现有技术相比，本发明提供的4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的制备方法，操作简单，原料价格低，试剂毒性小，且得到的产品收率超80％，纯度高达99.0％，易于工业化推广应用。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

具体实施方式

本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一种利用溴乙酰溴与联苯之间的傅克酰基化反应来4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的制备方法，克服了起始原料价格昂贵，反应试剂毒性大，产物收率低，不利于规模化生产等问题，提供一条更适合工业化生产的制备方法。在此基础上完成了本发明。

术语说明

除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。

4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯制备方法

本发明的4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯制备方法包括如下步骤：

(1)-10℃～30℃反应温度下，将催化剂和氯代烷烃溶剂加入反应瓶中混合，待体系降温至-10～30℃，向上体系中滴加溴乙酰溴，滴毕，保温搅拌10～30分钟。滴加含联苯的氯代烷烃溶液，使溴乙酰溴与联苯发生傅克酰基化反应，从而得到第一混合体系。所述氯代烷烃溶剂包括(但并不限于)：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和/或四氯化碳；所述催化剂包括(但并不限于)：三氯化铝、氯化锌和/或氯化铁。

(2)升温至室温并不断搅拌，向第一混合体系中加入抗溶剂，在20℃～60℃反应温度下继续反应0.5～8小时，得到含4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的第二混合体系；所述抗溶剂选自C3～C10的烷烃，醚类、酯类；C3～C10的烷烃选自：正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、戊烷、辛烷、壬烷、癸烷；醚类选自：石油醚、甲基叔丁基醚、乙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚；酯类选自：乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯；较佳的为正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚；更佳的为正庚烷、环己烷。

(3)将含4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的第二混合体系控温于-5～25℃，搅拌2～5小时，抽滤得到4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯粗品；将得到的粗品室温条件分别于水和二氯甲烷溶液中打浆，过滤，烘干，得精品4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯。

本发明的主要优点在于：

1.本发明的方法操作简单，工艺安全，环境友好，可工业化生产4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯，满足此物质日益增长的的工艺需求。

2.利用本发明的方法制备4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯，收率可超80％，纯度高达99.0％，相比于现有技术，极大地提高了产率。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1

将138.8g(1.04mol，2.9eq)三氯化铝加入反应瓶中，加入700ml二氯甲烷，体系降温至0～10℃搅拌，向上体系中滴加溴乙酰溴174.6g(0.87mol,2.4eq)，滴加过程控制温度在0～10℃，滴毕，保温搅拌10～30分钟。滴加含55.8g联苯(0.36mol，1.0eq)的二氯甲烷溶液150ml。滴加完毕，升至室温搅拌，同时向体系中加入200ml正庚烷，升温至回流，并保温反应4～5小时，基本反应完毕，产品大量析出。降至室温搅拌3～5小时，抽滤，得4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯粗品I。

将粗品I悬浮于500ml水中，室温打浆1～2小时，抽滤，得4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯粗品II，将粗品II置于300ml二氯甲烷中室温打浆1～2小时，抽滤，得4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯精品，于70℃真空干燥，得121.3g固体，纯度99.4％，收率84.9％。

实施例2

将138.8g(1.04mol，2.9eq)三氯化铝加入反应瓶中，加入700ml二氯甲烷，体系降温至0～10℃搅拌，向上体系中滴加溴乙酰溴254.6g(1.27mol,3.5eq)，滴加过程控制温度在0～10℃，滴毕，保温搅拌10～30分钟。滴加含55.8g联苯(0.36mol，1.0eq)的二氯甲烷溶液150ml。滴加完毕，升至室温搅拌，同时向体系中加入200ml环己烷，升温至回流，并保温反应4～5小时，基本反应完毕，产品大量析出。降至室温搅拌3～5小时，抽滤，得4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯粗品I。

将粗品I悬浮于500ml水中，室温打浆1～2小时，抽滤，得4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯粗品II，将粗品II置于300ml二氯甲烷中室温打浆1～2小时，抽滤，得4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯精品，于70℃真空干燥，得117.4g固体，纯度99.3％，收率82.2％。

实施例3

将114.9g(0.86mol，2.4eq)三氯化铝加入反应瓶中，加入700ml二氯甲烷，体系降温至0～10℃搅拌，向上体系中滴加溴乙酰溴160.0g(0.80mol,2.2eq)，滴加过程控制温度在0～10℃，滴毕，保温搅拌10～30分钟。滴加含55.8g联苯(0.36mol，1.0eq)的二氯甲烷溶液150ml。滴加完毕，升至室温搅拌，同时向体系中加入200ml石油醚，升温至回流，并保温反应4～5小时，基本反应完毕，产品大量析出。降至室温搅拌3～5小时，抽滤，得4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯粗品I。

将粗品I悬浮于500ml水中，室温打浆1～2小时，抽滤，得4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯粗品II，将粗品II置于300ml二氯甲烷中室温打浆1～2小时，抽滤，得4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯精品，于70℃真空干燥，得106.5g固体，纯度98.3％，收率73.6％。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (6)

1.一种制备4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)在氯代烷烃溶剂和催化剂存在下，溴乙酰溴与联苯反应，从而得到第一混合体系；

步骤(1)包括：

(1-1)将氯代烷烃溶剂和催化剂混合体系降温至-10℃～10℃，控制温度在-10℃～10℃并滴加溴乙酰溴，滴加完毕，保温搅拌10～30分钟；和

(1-2)滴加含联苯的氯代烷烃溶液，滴加完毕，升温至室温并搅拌，从而得到第一混合体系；

步骤(1)的反应在氯代烷烃溶剂中进行，所述氯代烷烃溶剂选自下组：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、或其组合；

所述催化剂为三氯化铝；

(2)在室温下向所述第一混合体系添加一抗溶剂，升温至回流，进行反应，从而得到含4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的第二混合体系；

步骤(2)中所述抗溶剂选自C3～C10的烷烃、石油醚；

其中，所述C3～C10的烷烃选自：正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、戊烷、辛烷、壬烷、癸烷、或其组合；

步骤(2)反应时间为0.5～8小时；和

(3)对步骤(2)获得的第二混合体系进行纯化处理，从而得到4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯；

所述方法制备得到的4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯收率≥80％。

2.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(1)中溴乙酰溴与联苯的摩尔比为2.0～5.0：1。

3.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述氯代烷烃溶剂为二氯甲烷。

4.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(2)中所述抗溶剂选自环己烷、正庚烷、或其组合。

5.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(3)中的纯化处理包括：

(a)将步骤(2)获得的第二混合体系控温于-5～25℃，搅拌2～5小时，抽滤得到4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的粗品；和

(b)室温条件下，将所述粗品分别置于水、二氯甲烷溶剂中打浆，过滤，干燥，从而得到4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯。

6.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述方法制备得到的4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯纯度≥99.0％。