CN106278846B - 一种合成3,5-双三氟甲基苯乙酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成3,5‑双三氟甲基苯乙酮的方法。以3,5‑双三氟甲基溴苯、金属镁和三聚乙醛一锅法反应，接着再采用NBS‑DMS/三乙胺反应后生成3,5‑双三氟甲基苯乙酮。该方法原料易得，成本低廉，后处理简单，得到的产品纯度高，适合工业化放大生产。

Description

一种合成3,5-双三氟甲基苯乙酮的方法
技术领域
本发明涉及一种合成3,5-双三氟甲基苯乙酮的方法，属于药物中间体合成领域。
背景技术
随着有机氟化学合成方法的不断发展,以及随着对氟化作用对分子生物学特性影响的认识的不断深入,出现了许多结构复杂、作用独特的手性药物。其中，在所有含氟药物中，手性3,5-三氟甲基苯乙醇结构单元尤其引人注目，例如美国FDA批准预防化疗相关的恶 心和呕吐药阿瑞匹坦和福沙匹坦等。
作为手性药物的关键起始原料3,5-双三氟甲基苯乙酮的合成目前已有不少研究。主要的合成方法大体可以分为：1）采用3,5-双三氟甲基溴苯与镁或乙基溴化镁制备成格式试剂后，再与乙酸酐或乙酰氯等反应；2）采用双3,5-双三氟甲基苯胺重氮化后，与乙醛肟和硫酸铜反应。
以上方法中，第一种方法存在格氏试剂浓度通常在1M左右，投积效率低，同时更重要的是含三氟甲基的卤苯与镁直接或格式交换法制备格氏试剂时存在巨大的工艺安全隐患（参考：Org.Process Res.Dev.,2009, 13, 1426)；第二种方法，原料价格高，收率低，相对污染较大。随着此类药物的不断开发上市，市场需求量日益增加，因而很有必要开发出另外可供选择替换合成工艺。
发明内容
为了弥补以往合成方法的不足，本发明一种合成3,5-双三氟甲基苯乙酮的方法，其特征在于：以3,5-双三氟甲基溴苯、金属镁和三聚乙醛一锅法反应，接着再采用NBS-DMS/三乙胺反应后生成3,5-双三氟甲基苯乙酮，其中NBS-DMS为N-溴代丁二酰亚胺-二甲硫醚简称；具体包括如下步骤：
步骤一、将金属镁、引发剂和溶剂I混合后，室温至回流条件下，滴加3,5-双三氟甲基溴苯、三聚乙醛和溶剂I的混合溶液，检测反应完全后，反应液直接蒸馏回收溶剂I，盐酸淬灭后，加入溶剂Ⅱ，饱和食盐水洗，干燥后过滤，得到中间体1-[3,5-双三氟甲基苯基]乙醇，直接用于下步反应中；
步骤二、将上述1-[3,5-双三氟甲基苯基]乙醇加入溶剂Ⅱ，滴加入NBS-DMS和溶剂Ⅱ的混合溶液中，反应完毕，降温后加入三乙胺，双氧水淬灭反应，反应液蒸干，加入甲苯硅藻土过滤，冷却后析出，得到白色晶状固体3,5-双三氟甲基苯乙酮。
进一步地，在上述技术方案中，引发剂选自碘或1,2-二溴乙烷；溶剂I选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；溶剂Ⅱ选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
进一步地，在上述技术方案中，第一步反应收率采用外标法标定，得到的产品以含有溶剂Ⅱ溶液进行直接用于第二步反应。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，3,5-双三氟甲基溴苯、金属镁和三聚乙醛摩尔比为1:1-1.05:0.35-0.45；第二步中，1-[3,5-双三氟甲基苯基]乙醇、NBS-DMS、三乙胺摩尔比为1:1-2:1-3。
进一步地，在上述技术方案中，产品采用HNMR和HPLC分析均98%以上纯度，如达不到该要求，需要重结晶一次。
发明的有益效果
本发明采用3,5-双三氟甲基溴苯、三聚乙醛和金属镁一锅法制备中间体1-[3,5-双三氟甲基苯基]乙醇，有效避免了直接制备3,5-双三氟甲基苯格氏试剂时的工艺安全，在反应生成格氏试剂的同时，即被三聚乙醛捕获。同时反应结束后，采用先蒸馏溶剂I的方式，蒸馏出来的溶剂I含水达标，可以直接循环套用继续制备格氏试剂，后续的氧化方式，简单有效，为3,5-双三氟甲基苯乙酮的合成提供了一条可供放大的替换工艺路线。
具体实施方案
实施例1
步骤一、氮气保护下，在配有滴液漏斗和回流冷凝装置的反应瓶内，加入金属镁（7.8克，0.32摩尔）、几小粒碘和20毫升四氢呋喃，升温至35℃，开始滴加3,5-双三氟甲基溴苯（87.9克，0.30摩尔）、三聚乙醛（13.8克，0.105摩尔）和550毫升四氢呋喃混合溶液，先滴加入约5%，待反应液引发后，控制温度在35-50℃，将剩余部分全部滴加入上述反应液，检测反应完全后，反应液常压蒸馏回收无水四氢呋喃，待蒸出约70%以上无水四氢呋喃后，加入10%盐酸淬灭调节PH=1-2，加入二氯甲烷320毫升后分层，有机层饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤后蒸馏得到26.6克1-[3,5-双三氟甲基苯基]乙醇；
步骤二、将上述1-[3,5-双三氟甲基苯基]乙醇重新加入二氯甲烷60毫升，控温至0-20℃，滴加入NBS-DMS（72克,0.30摩尔）溶解在350毫升二氯甲烷的混合溶液中，反应完毕，降温后加入三乙胺（36.4克，0.36摩尔），25%双氧水淬灭反应，反应液蒸干，加入150毫升甲苯硅藻土过滤，降温至0℃以下冷冻后析出，得到白色晶状固体3,5-双三氟甲基苯乙酮63.0克，HPLC：98.9%，HNMR结构符合，两步收率82%。
实施例2
步骤一、氮气保护下，在配有滴液漏斗和回流冷凝装置的反应瓶内，加入金属镁（7.8克，0.32摩尔）、几滴1,2-二溴乙烷和20毫升2-甲基四氢呋喃，升温至40℃，开始滴加3,5-双三氟甲基溴苯（87.9克，0.30摩尔）、三聚乙醛（13.8克，0.105摩尔）和500毫升2-甲基四氢呋喃混合溶液，先滴加入约5%，待反应液引发后，控制温度在40-60℃，将剩余部分全部滴加入上述反应液，检测反应完全后，反应液常压蒸馏回收无水四氢呋喃，待蒸出约80%以上无水2-甲基四氢呋喃后，加入10%盐酸淬灭调节PH=1-2，加入1,2-二氯乙烷250毫升后分层，有机层饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤后蒸馏得到25.5克1-[3,5-双三氟甲基苯基]乙醇；
步骤二、将上述1-[3,5-双三氟甲基苯基]乙醇重新加入1,2-二氯乙烷50毫升，控温至0-20℃，滴加入NBS-DMS（72克,0.30摩尔）溶解在350毫升1,2-二氯乙烷的混合溶液中，反应完毕，降温后加入三乙胺（45.5克，0.45摩尔），25%双氧水淬灭反应，反应液蒸干，加入150毫升甲苯硅藻土过滤，降温至0℃以下冷冻后析出，得到白色晶状固体3,5-双三氟甲基苯乙酮61.5克，HPLC：98.5%，HNMR结构符合，两步收率80%。

Claims (5)

1.一种合成3,5-双三氟甲基苯乙酮的方法，其特征在于：以3,5-双三氟甲基溴苯、金属镁和三聚乙醛一锅法反应，接着再采用NBS-DMS/三乙胺反应后生成3,5-双三氟甲基苯乙酮；具体包括如下步骤：
步骤一、将金属镁、引发剂和溶剂I混合后，室温至回流条件下，滴加3,5-双三氟甲基溴苯、三聚乙醛和溶剂I的混合溶液，检测反应完全后，反应液直接蒸馏回收溶剂I，盐酸淬灭后，加入溶剂Ⅱ，饱和食盐水洗，干燥后过滤，得到中间体1-[3,5-双三氟甲基苯基]乙醇，直接用于下步反应中；
步骤二、将上述1-[3,5-双三氟甲基苯基]乙醇加入溶剂Ⅱ，滴加入NBS-DMS和溶剂Ⅱ的混合溶液中，反应完毕，降温后加入三乙胺，双氧水淬灭反应，反应液蒸干，加入甲苯硅藻土过滤，冷却后析出，得到白色晶状固体3,5-双三氟甲基苯乙酮。
2.根据权利要求1所述一种合成3,5-双三氟甲基苯乙酮方法，其特征在于：引发剂选自碘或1,2-二溴乙烷；溶剂I选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；溶剂Ⅱ选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
3.根据权利要求1所述一种合成3,5-双三氟甲基苯乙酮方法，其特征在于：第一步反应收率采用外标法标定，得到的产品以含有溶剂Ⅱ溶液进行直接用于第二步反应。
4.根据权利要求1所述一种合成3,5-双三氟甲基苯乙酮方法，其特征在于：第一步中，3,5-双三氟甲基溴苯、金属镁和三聚乙醛摩尔比为1:1-1.05:0.35-0.45；第二步中，1-[3,5-双三氟甲基苯基]乙醇、NBS-DMS、三乙胺摩尔比为1:1-2:1-3。
5.根据权利要求1所述一种合成3,5-双三氟甲基苯乙酮方法，其特征在于：产品采用HNMR和HPLC分析均98%以上纯度，如达不到该要求，需要重结晶一次。
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