CN105801575B - 一种咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成咪唑并[1,2‑a]吡啶的新方法，以2‑氨基吡啶和查尔酮为原料，以1,2‑二氯乙烷为溶剂，用碘作为催化剂通过氧化环化的反应合成咪唑并[1,2‑a]吡啶。本发明方法具有操作简单，原料易得，反应条件温和，产率较高，实用性强等优点，适宜于工业化生产。

Description

一种咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
技术领域
本发明涉及一种咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，属于有机化学领域。
背景技术
咪唑并[1,2-a]吡啶是一种重要的含有氮的杂环芳香类化合物，现在以咪唑并[1,2-a]吡啶为结构基础的衍生物已经广泛应用在化学、药学和工业等众多领域，这也使得咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物成为氮杂环化合物中非常重要的一类结构。咪唑并[1,2-a]吡啶在药物化学和材料科学领域应用十分广泛，是一些重要药物的主要组成部分，如沙立吡旦、佐利米定、唑吡坦等都含有咪唑并[1,2-a]吡啶的结构。咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物也具有较好的生物活性，如抗病毒、抗肿瘤、抗炎、镇静催眠以及抗溃疡等。目前，合成咪唑并[1,2-a]吡啶的方法主要是通过2-氨基吡啶与α-卤代苯乙酮进行的环化缩合反应制备而来的，此外，如铜催化硝基苯乙烯与2-氨基吡啶环化加成；通过活化吡啶与其他化合物进行环化偶联反应的方法也有报道。但是，现有合成咪唑并[1,2-a]吡啶的方法都存在一些缺点，如反应时间长、反应条件苛刻、产率较低、原料不易得、催化剂昂贵、缺乏等不足，这些缺点都在一定程度上限制了通过工业来合成咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、反应条件温和、原料易获得、实用性强、选择性好的合成咪唑并[1,2-a]吡啶的新方法。
本发明采用的技术方案如下：
结构式（I）所示咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法：
其中，R 选自氢、C1-C4的烷基、卤素，
Ar1选自芳香基或取代芳香基，所述的取代芳香基是C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素或硝基取代；
Ar2选自芳香基、取代芳香基或杂环基，所述的取代芳香基是C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素或硝基取代。
所述杂环基为噻吩基或呋喃基；芳香基为苯基。
具体说，合成方法包括如下步骤：将通式（II）所示化合物、通式（III）所示化合物和单质碘加入1,2-二氯乙烷中，于90~120 oC在氧气气氛下反应，冷却至室温后用饱和硫代硫酸钠溶液除去碘，经洗涤、干燥、浓缩后用乙酸乙酯/石油醚硅胶柱层析，得到黄色产物。
上述步骤中，冷却至室温后可先加入乙酸乙酯，再用饱和硫代硫酸钠溶液除去碘。
上述步骤中，反应中通式（II）所示化合物与通式（III）所示化合物摩尔比为1:1~1.2:1；通式（III）所示化合物与碘的摩尔比为1:0.2；最佳反应温度为110 oC，反应时间为10 小时。
本发明提出了一种以单质碘催化通式（II）所示化合物与通式（III）所示化合物反应合成咪唑并[1,2-a]吡啶的简单廉价的合成方法，该方法明具有以下优点：
1、工艺流程简单，反应条件温和，具有较好选择性，有利于工业化生产；
2、本发明所用的催化剂为单质碘，其廉价易获，在反应结束后易于用硫代硫酸钠除去；
3、该方法不使用金属盐催化剂，所得产物不含重金属离子，易于纯化，可应用于生物材料中。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：2-苯基-3-苯甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶（1a）的合成
将1.2 mmol 2-氨基吡啶、1.0 mmol查尔酮、20 mol%碘单质和5 mL的1,2-二氯乙烷加入到25mL的圆底烧瓶中，在氧气球的封闭环境中将混合物在110 oC下搅拌10 h，通过薄层色谱板检测反应进程。待反应完成后，用饱和硫代硫酸钠溶液进行洗涤，然后用乙酸乙酯(15 mL×3 )进行萃取并用饱和的盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏进行浓缩后用乙酸乙酯/石油醚 (1:2) 硅胶柱层析，得到黄色固体256mg，产率为86%。
表征数据：Mp 121−122 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (d, J = 7.0 Hz,1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 – 7.48 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 5.1, 3.1Hz, 2H), 7.29 – 7.23 (m, 1H), 7.17 – 7.05 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ187.37, 154.99, 147.42, 138.66, 133.99, 131.75, 130.20, 129.56, 129.20,128.27, 128.26, 127.75, 120.03, 117.46, 114.61; HRMS (ESI) calcd forC20H15N2O [M+H]+ 299.1184, Found 299.1186。
实施例2：
与实施例类似，不同的是采用氯化铜或醋酸铜作为催化剂，氯苯为溶剂，反应温度为120oC，反应12h，水洗涤去除铜离子，通过ICP检测仍有残余，反应产率为70%。
实施例3：7-甲基2-苯基-3-苯甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶(1c)的合成
将1.2 mmol 2-氨基-4-甲基吡啶、1.0 mmol查尔酮、20 mol%碘单质和5 mL的1,2-二氯乙烷加入到25mL的圆底烧瓶中，在氧气球的封闭环境中将混合物在110 oC下搅拌10h，通过薄层色谱板检测反应进程。待反应完成后，用饱和硫代硫酸钠溶液进行洗涤，然后用乙酸乙酯(15 mL×3 )进行萃取并用饱和的盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏进行浓缩后用乙酸乙酯/石油醚 (1:3) 硅胶柱层析，得到黄色固体265mg，产率为85%。
表征数据：Mp 137−138 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (d, J = 7.1 Hz,1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 – 7.47 (m, 2H), 7.32 – 7.28 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.16 – 7.03 (m, 5H), 6.94 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H);13C NMR (1 MHz, CDCl3) δ 187.10, 155.33, 147.88, 140.87, 138.80, 134.14,131.55, 130.17, 129.51, 128.16, 127.68, 127.50, 119.78, 117.13, 116.05,21.60; HRMS (ESI) calcd for C21H17N2O [M+H]+ 313.1341, Found 313.1348。
实施例4：2-呋喃基-3-苯甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶(1s)的合成
将1.2 mmol 2-氨基吡啶、1.0 mmol查尔酮、20 mol%碘单质和5 mL的1,2-二氯乙烷加入到25mL的圆底烧瓶中，在氧气球的封闭环境中将混合物在110 oC下搅拌10 h，通过薄层色谱板检测反应进程。待反应完成后，用饱和硫代硫酸钠溶液进行洗涤，然后用乙酸乙酯(15 mL×3 )进行萃取并用饱和的盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏进行浓缩后用乙酸乙酯/石油醚 (1:3) 硅胶柱层析，得到黄色固体193mg，产率为67%。
表征数据：Mp 98−99 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 – 9.32 (m, 1H),7.77 (ddd, J = 9.0, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.74 – 7.62 (m, 2H), 7.52 – 7.42 (m,2H), 7.31 (ddd, J = 7.8, 3.2, 1.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 6.7, 1.5 Hz, 2H),6.46 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.24 (dt, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H); 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 187.09, 147.51, 143.72, 143.57, 139.38, 132.06, 129.26, 129.00,128.19, 128.02, 119.35, 117.43, 114.60, 112.23, 111.44; HRMS (ESI) calcd forC18H13N2O2 [M+H]+ 289.0977, Found 289.0974。
实施例5：
采取与实施例1类似合成方法，合成表1所列化合物。

Claims (5)

1.结构式（I）所示咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：
其中，R 选自氢、C1-C4的烷基、卤素，
Ar1选自芳香基或取代芳香基，所述的取代芳香基是C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素或硝基取代；
Ar2选自芳香基、取代芳香基或杂环基，所述的取代芳香基是C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素或硝基取代，所述杂环基为噻吩基或呋喃基；
具体合成步骤如下：将通式（II）所示化合物、通式（III）所示化合物和单质碘加入1,2-二氯乙烷中，于90~120 oC在氧气气氛下反应，冷却至室温后先加入乙酸乙酯，再用饱和硫代硫酸钠溶液除去碘，经洗涤、干燥、浓缩后用乙酸乙酯/石油醚硅胶柱层析，得到黄色产物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：芳香基为苯基。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应中通式（II）所示化合物与通式（III）所示化合物摩尔比为1:1~1.2:1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：通式（III）所示化合物与碘的摩尔比为1:0.2。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应温度为110 oC，反应时间为10 小时。
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