CN103848830A - 合成咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的一种简易方法 - Google Patents

合成咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的一种简易方法 Download PDF

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Abstract

本发明为合成咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的一种简易方法。该方法以2-氨基吡啶或其衍生物，和β-硝基苯乙烯或其衍生物为反应物，反应物溶于溶剂，在25℃～150℃下，以碘、吡啶为催化剂，过氧叔丁醇为氧化剂，且2-氨基吡啶或其衍生物﹑β-硝基苯乙烯或其衍生物﹑碘﹑过氧叔丁醇和吡啶的摩尔比依次为1：0.9～1.5：0.1～0.5：1～4：0.3～1制备得咪唑并[1,2-a]吡啶。本发明的反应原料、催化剂价廉易得，工艺流程短、反应条件温和，易于对产物结构进行拓展；所实施的串联反应一步得到目标产物；催化剂为非金属体系，无金属残留的风险。该方法是高效、经济、环境友好的合成路线。

Description

合成咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的一种简易方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及用于制备医药类化合物咪唑并[1,2-a]吡啶的合成技术，具体提出了合成咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的一种简易方法。
背景技术
咪唑并[1,2-a]吡啶作为一类重要的杂环，是化学药剂中许多重要化合物的核心片段。由于含有这些核心片段骨架的一些衍生物具有抗菌、抗病毒、消炎、抗溃疡、抗结核、抗癌等活性特征，因此在药学、生物学、医学等领域引起了人们的广泛关注。现有技术，对于咪唑并[1,2-a]吡啶的合成技术都进行了一定的研究，据报道有使用多种不同前体和策略的合成方法：例：以β-二羰化合物与2-氨基吡啶为原料，以1-溴苯乙炔与2-氨基吡啶为原料，以N-取代的2-氨基吡啶为原料，以2-氨基吡啶与硝基苯乙烯为原料；或以多组分的芳香醛、2-氨基吡啶、异腈为原料和以多组分的芳香醛、2-氨基吡啶、炔等为原料作合成反应构筑为咪唑并[1,2-a]吡啶。上述以不同原料组配的合成方法，有的合成原料具有毒性，有的要求较高的反应温度，和较长的反应时间，不利于工业化生产；或作为底物不利于拓展产物的结构多样性；有的在合成反应中使用了会在目标产物中残留金属成分的金属催化剂等。可见，虽然目前已公开的合成方法较多，但其所存在的不足之处，正敦促着业内学者有必要再行研发反应条件相对温和的绿色合成咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的新方法。
发明内容
本发明提供了合成咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的一种简易方法。目的在于尽可能地克服上述现有技术的一些缺陷，以实现反应原料易得，反应条件温和、反应过程简易地制备出目标产物。
本发明的技术解决方案
本发明所称的一种简易合成方法，是以2-氨基吡啶或其衍生物，和β-硝基苯乙烯或其衍生物作为反应物，将反应物溶于溶剂，在25℃～150℃下，以碘、吡啶为催化剂，过氧叔丁醇为氧化剂，且以2-氨基吡啶或其衍生物﹑β-硝基苯乙烯或其衍生物﹑碘﹑过氧叔丁醇和吡啶的摩尔比依次为1：0.9～1.5：0.1～0.5：1～4：0.3～1而制备得咪唑并[1,2-a]吡啶。其反应式如下：
                                                 
Figure 611824DEST_PATH_IMAGE001
本发明的进一步技术解决方案
所述溶剂选自：甲醇﹑乙醇﹑乙腈﹑丙醇、异丙醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种。
所述2-氨基吡啶或其衍生物选自：2-氨基吡啶和3-甲基-2-氨基吡啶中的一种；
所述 β-硝基苯乙烯或其衍生物选自：β-硝基苯乙烯﹑4-甲基-β-硝基苯乙烯﹑4-甲氧基-β-硝基苯乙烯﹑4-氯-β-硝基苯乙烯﹑4-溴-β-硝基苯乙烯﹑2-氟-β-硝基苯乙烯﹑3-溴-β-硝基苯乙烯中的一种。
所述反应温度为50℃～100℃。
所述2-氨基吡啶或其衍生物﹑β-硝基苯乙烯或其衍生物﹑碘﹑过氧叔丁醇和吡啶的摩尔比依次为1：1.0～1.05：0.2：2：0.7；
所述反应物结构式取代基不同的选择方案为：
（一）根据2–氨基吡啶的如下结构式：
                                                 
Figure 494329DEST_PATH_IMAGE002
；                             
其中，R1﹑R2﹑R3﹑R4中的任一取代基选自：氢﹑C1～C3烷基﹑C1~C3烷氧基、氟﹑氯﹑溴﹑碘、氰基、硝基、苯基、N,N-二甲氨基中的一种；
    (1) 当R1、R2选自氢﹑C1～C3烷基﹑C1～C3烷氧基、氟﹑氯﹑溴﹑碘、氰基、硝基、苯基、N,N-二甲氨基中的一种，R3= R4 =H；
（2） 当R2、R3选自氢﹑C1～C3烷基﹑C1～C3烷氧基、氟﹑氯﹑溴﹑碘、氰基、硝基、苯基、N,N-二甲氨基中的一种，R1 = R4=H；
（3） 当R1、R3选自氢﹑C1～C3烷基﹑C1～C3烷氧基、氟﹑氯﹑溴﹑碘、氰基、硝基、苯基、N,N-二甲氨基中的一种，R2 = R4 =H；
（4） 当R2、R4选自氢﹑C1～C3烷基﹑C1～C3烷氧基、氟﹑氯﹑溴﹑碘、氰基、硝基、苯基、N,N-二甲氨基中的一种，R1 = R3 =H。
（二）根据β-硝基苯乙烯的如下结构式：
Figure 846813DEST_PATH_IMAGE003
；
其中，R5﹑R6﹑R7中的任一取代基选自：氢﹑C1～C3烷基﹑C1～C3烷氧基、氟﹑氯﹑溴﹑碘、氰基、硝基、苯基、N,N-二甲氨基中的一种；
 (1) 当R5选自氢﹑C1～C3烷基﹑C1～C3烷氧基、氟﹑氯﹑溴﹑碘、氰基、硝基、苯基、N,N-二甲氨基中的一种，R6 = R7= H；
（2）当R6选自氢﹑C1～C3烷基﹑C1～C3烷氧基、氟﹑氯﹑溴﹑碘、氰基、硝基、苯基、N,N-二甲氨基中的一种，R5 = R7= H；
（3）当R7选自氢﹑C1～C3烷基﹑C1～C3烷氧基、氟﹑氯﹑溴﹑碘、氰基、硝基、苯基、N,N-二甲氨基中的一种，R5 = R6= H；
（4）当R6、R7为-O-CH2-O时，R5 =H。
   由上，本发明所述的2-氨基吡啶或其衍生物，和β-硝基苯乙烯或其衍生物作为反应物，可有多种匹配组合，与所选择的相应溶剂和以碘和过氧叔丁醇为催化剂，吡啶作为添加剂，按一定的的摩尔比复配，在一定的反应温度及反应时间（其反应时间可以通过薄层色谱 (TLC) 监控，直到反应进行完毕）的范围内，均可制备得咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。从而达到本发明目的。
本发明的有益效果：
1、本发明方法所采用的反应原料、催化剂价廉易得，工艺流程短、反应条件温和，同时便于对产物结构进行拓展，是一条高效、经济的合成路线。
2.本发明方法通过串联反应一步法得到目标产物，操作步骤少，无需分离中间产物；且所使用催化剂为非金属体系，不存在金属残留的风险。该方法是环境友好的绿色合成方法。
3.本发明方法具有良好的区域选择性，可以方便地制备咪唑并[1,2–a]吡啶衍生物，便于对咪唑并[1,2–a]吡啶更多衍生物进行理性设计及合成。
具体实施方式  
下面给出具体的实施例，以进一步说明本发明的技术解决方案，但并非为对本发明保护范围的限制。
    实施例一：本实施例为3-硝基-2-苯基-咪唑并[1,2–a]吡啶的合成；以2-氨基吡啶和β-硝基苯乙烯为原料，其反应式如下：
Figure 789361DEST_PATH_IMAGE004
实施步骤：
将2-氨基吡啶0.094克(1 mmol)、β-硝基苯乙烯0.156克(1.05 mmol)、碘0.051克(0.2 mmol)、过氧叔丁醇0.180克(2 mmol)和吡啶0.049克(0.62 mmol)置于反应瓶中，加入10 mL甲醇，加热至回流(反应液温度约65℃)，TLC跟踪直至反应结束。冷却至室温，旋转蒸发除去甲醇，浓缩后的产物经层析柱分离得到目标产物(产率90 %)。
产物数据: M.P. 172-174 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.53 (d, J=6.9, 1H), 7.89 (dd, J=22.8, 5.7, 3H), 7.67 (t, J=7.9, 1H), 7.52 (d, J=2.6, 3H), 7.39 – 7.22 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 150.28, 145.16, 131.90, 130.82, 130.19, 130.05, 128.18, 128.15, 118.34, 116.46, 110.00.
     实施例二：本实施例为3-硝基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2–a]吡啶的合成；以2-氨基吡啶和 4-甲基-β-硝基苯乙烯为原料，其反应式如下：
Figure 164979DEST_PATH_IMAGE005
实施步骤：
将2-氨基吡啶0.094克(1 mmol)、4-甲基-β-硝基苯乙烯0.171克(1.05 mmol)、碘0.051克(0.2 mmol)、过氧叔丁醇0.180克(2 mmol)和吡啶0.049克(0.62 mmol) 置于反应瓶中，加入10 mL乙醇，加热至回流(反应液温度约79℃)，TLC跟踪直至反应结束。冷却至室温，旋转蒸发除去乙醇，浓缩后的产物经层析柱分离得到目标产物(产率87%)。
产物数据：M.P. 204-206 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.51 (d, J=6.9, 1H), 7.83 (d, J=8.0, 3H), 7.64 (t, J=7.9, 1H), 7.36 – 7.22 (m, 3H), 2.44 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ =150.4, 145.2, 140.5, 130.7, 130.0, 129.0, 128.9, 128.2, 118.2, 116.3, 21.5; HRMS (ESI): m/z [M + Na]+ calcd for C12H16NNaO3P: 276.0766; found: 276.0762. 
    实施例三：本实施例为2-(4-甲氧基苯基)-3-硝基-咪唑并[1,2–a]吡啶的合成；以2-氨基吡啶和 4-甲氧基-β-硝基苯乙烯为原料，其反应式如下：
Figure 585596DEST_PATH_IMAGE006
实施步骤： 
(1) 将2-氨基吡啶0.094克(1 mmol)、4-甲氧基-β-硝基苯乙烯0.283克(1.05 mmol)、碘0.051克(0.2 mmol)、过氧叔丁醇0.180克(2 mmol)和吡啶0.049克(0.62 mmol)置于反应瓶中，加入10 mL正丙醇，加热至回流(反应液温度约97℃)，TLC跟踪直至反应结束。冷却至室温，旋转蒸发除去丙醇，浓缩后的产物经层析柱分离得到目标产物(产率85%)。
产物数据：M.P..155-157℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.69 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 161.22, 149.59, 145.21, 131.89, 129.85, 128.32, 125.97, 124.48, 116.11, 113.59, 55.37, 16.52; HRMS (ESI): m/z [M + Na]+ calcd for C15H13N3O3Na: 306.0855; found: 306.0857. 
实施例四：本实施例为2-(4-氯苯基)-3-硝基-咪唑并[1,2–a]吡啶的合成；以2-氨基吡啶和4-氯-β-硝基苯乙烯为原料，其反应式如下：
实施步骤：
将2-氨基吡啶0.094克(1 mmol)、4-氯-β-硝基苯乙烯0.192克(1.05 mmol)、碘0.051克(0.2 mmol)、过氧叔丁醇0.180克(2 mmol)和吡啶0.049克(0.62 mmol)置于反应瓶中，加入10 mL异丙醇，加热至回流(反应液温度约82℃),TLC跟踪直至反应结束。冷却至室温，旋转蒸发除去异丙醇，浓缩后的产物经层析柱分离得到目标产物(产率78%)。
产物数据：M.P..184-186℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 9.42 (d, J=6.8, 3H), 7.97 (d, J=8.8, 4H), 7.85 (dd, J=15.8, 8.4, 10H), 7.59 (d, J=8.3, 7H), 7.49 (t, J=6.9, 4H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ = 148.30, 145.15, 135.14, 132.44, 132.20, 131.61, 128.88, 128.52, 118.32, 117.73. 
    实施例五：本实施例为2-(3-溴苯基)-3-硝基-咪唑并[1,2–a]吡啶的合成；以2-氨基吡啶和3-溴-β-硝基苯乙烯为原料，其反应式如下：
Figure 171615DEST_PATH_IMAGE008
实施步骤：
(1) 将2-氨基吡啶0.094克(1 mmol)、3-溴-β-硝基苯乙烯0.237克(1.05 mmol)、碘0.051克(0.2 mmol)、过氧叔丁醇0.180克(2 mmol)和吡啶0.049克(0.62 mmol)置于反应瓶中，加入10 mL乙腈，加热至回流(反应液温度约81℃)，TLC跟踪直至反应结束。冷却至室温，旋转蒸发除去乙腈，浓缩后的产物经层析柱分离得到目标产物(产率71%)。
    产物数据：M.P. 138-140℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 – 7.46 (m, 1H), 7.25 (dt, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 148.21, 145.02, 133.90, 132.97, 132.83, 131.09, 129.56, 128.76, 128.03, 122.00, 118.32, 116.81. 
实施例六：本实施例为8-甲基-3-硝基-2-苯基咪唑并[1,2–a]吡啶的合成；以3-甲基-2-氨基吡啶和β-硝基苯乙烯为原料，其反应式如下：
Figure 283796DEST_PATH_IMAGE009
实施步骤：
将3-甲基-2-氨基吡啶0.108克(1 mmol)、β-硝基苯乙烯0.156克(1.05 mmol)、碘0.051克(0.2 mmol)、过氧叔丁醇0.180克(2 mmol)和吡啶0.049克(0.62 mmol)置于反应瓶中，加入10mL乙腈，加热至回流(反应液温度约81℃)，TLC跟踪直至反应结束。冷却至室温，旋转蒸发除去乙腈，浓缩后的产物经层析柱分离得到目标产物(产率48%)。
产物数据：M.P.. 166-168℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.37 (d, J=6.8, 1H), 7.92 (d, J=3.6, 2H), 7.48 (dd, J=24.7, 4.9, 4H), 7.20 (dd, J=26.8, 19.8, 1H), 2.73 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 149.70, 145.19, 132.25, 130.09, 129.99, 129.87, 128.60, 128.13, 125.88, 116.45, 77.38, 77.06, 76.74, 16.61.
    实施例七：本实施例为2-(4-氯苯基)-8-甲基-3-硝基咪唑并[1,2–a]吡啶的合成；以3-甲基-2-氨基吡啶和4-氯-β-硝基苯乙烯为原料，其反应式如下：
Figure 508104DEST_PATH_IMAGE010
实施步骤：
将3-甲基-2-氨基吡啶0.108克(1 mmol)、4-氯-β-硝基苯乙烯0.192克(1.05 mmol)、碘0.051克(0.2 mmol)、过氧叔丁醇0.180克(2 mmol)和吡啶0.049克(0.62 mmol)置于反应瓶中，加入10 mL乙腈，加热至回流(反应液温度约81℃)，TLC跟踪直至反应结束。冷却至室温，旋转蒸发除去乙腈，浓缩后的产物经层析柱分离得到目标产物(产率65%)。
产物数据：M.P..181.0-181.3 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.38 (d, J=6.9, 1H), 7.90 (d, J=8.4, 2H), 7.48 (t, J=7.2, 3H), 7.21 (t, J=7.0, 1H), 2.73 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 148.47, 145.20, 136.24, 131.56, 130.65, 130.08, 128.68, 128.41, 125.92, 116.65, 110.00, 16.60.
实施例八：本实施例为2-(2-氟苯基)-8-甲基-3-硝基咪唑并[1,2–a]吡啶的合成；以3-甲基-2-氨基吡啶和2-氟-β-硝基苯乙烯为原料，其反应式如下：
实施步骤：
将3-甲基-2-氨基吡啶0.108克(1 mmol)、2-氟-β-硝基苯乙烯0.175克(1.05 mmol)、碘0.051克(0.2 mmol)、过氧叔丁醇0.180克(2 mmol)和吡啶0.049克(0.62 mmol)置于反应瓶中，加入10 mL乙腈，加热至回流(反应液温度约81℃)，TLC跟踪直至反应结束。冷却至室温，旋转蒸发除去乙腈，浓缩后的产物经层析柱分离得到目标产物 (产率77%)。
产物数据：M.P. 112-113℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.86 – 7.63 (m, 1H), 7.63 – 7.40 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 2.74 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 161.89, 159.40, 145.28, 143.78, 131.76, 131.68, 131.20, 131.17, 129.70, 128.72, 125.53, 124.23, 124.19, 121.22, 121.08, 116.64, 115.86, 115.64, 16.66; HRMS (ESI): m/z [M + Na]+calcd for C14H10FN3O2: 294.0655; found: 294.0651.

Claims (3)

1.合成咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的一种简易方法，其特征在于：该方法是以2-氨基吡啶或其衍生物，和β-硝基苯乙烯或其衍生物作为反应物，将反应物溶于溶剂，在25℃～150℃下，以碘、吡啶为催化剂，过氧叔丁醇为氧化剂；且以2-氨基吡啶或其衍生物﹑β-硝基苯乙烯或其衍生物﹑碘﹑过氧叔丁醇和吡啶的摩尔比依次为1：0.9～1.5：0.1～0.5：1～4：0.3～1而制备得咪唑并[1,2-a]吡啶。
2.根据权利要求1所述的合成咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的一种简易方法，其特征在于：所述溶剂选自：甲醇﹑乙醇﹑乙腈﹑丙醇、异丙醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种；
所述2-氨基吡啶或其衍生物选自：2-氨基吡啶和3-甲基-2-氨基吡啶中的一种；
所述 β-硝基苯乙烯或其衍生物选自：β-硝基苯乙烯﹑4-甲基-β-硝基苯乙烯﹑4-甲氧基-β-硝基苯乙烯﹑4-氯-β-硝基苯乙烯﹑4-溴-β-硝基苯乙烯﹑2-氟-β-硝基苯乙烯﹑3-溴-β-硝基苯乙烯中的一种；
所述反应温度为50℃～100℃；
所述2-氨基吡啶或其衍生物﹑β-硝基苯乙烯或其衍生物﹑碘﹑过氧叔丁醇和吡啶的摩尔比依次为1：1.0～1.05：0.2：2：0.7。
3.根据权利要求1或2所述的合成咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的一种简易方法，其特征在于：所述反应物结构式取代基不同的选择为：
（一）根据2–氨基吡啶的如下结构式：
       
Figure 81857DEST_PATH_IMAGE002
；      
其中，R1﹑R2﹑R3﹑R4中的任一取代基选自：氢﹑C1～C3烷基﹑C1~C3烷氧基、氟﹑氯﹑溴﹑碘、氰基、硝基、苯基、N,N-二甲氨基中的一种；
    (1) 当R1、R2选自氢﹑C1～C3烷基﹑C1～C3烷氧基、氟﹑氯﹑溴﹑碘、氰基、硝基、苯基、N,N-二甲氨基中的一种，R3= R4 =H；
（2） 当R2、R3选自氢﹑C1～C3烷基﹑C1～C3烷氧基、氟﹑氯﹑溴﹑碘、氰基、硝基、苯基、N,N-二甲氨基中的一种，R1 = R4=H；
（3） 当R1、R3选自氢﹑C1～C3烷基﹑C1～C3烷氧基、氟﹑氯﹑溴﹑碘、氰基、硝基、苯基、N,N-二甲氨基中的一种，R2 = R4 =H；
（4） 当R2、R4选自氢﹑C1～C3烷基﹑C1～C3烷氧基、氟﹑氯﹑溴﹑碘、氰基、硝基、苯基、N,N-二甲氨基中的一种，R1 = R3 =H；
（二）根据β-硝基苯乙烯的如下结构式：
；
其中，R5﹑R6﹑R7中的任一取代基选自：氢﹑C1～C3烷基﹑C1～C3烷氧基、氟﹑氯﹑溴﹑碘、氰基、硝基、苯基、N,N-二甲氨基中的一种；
 (1) 当R5选自氢﹑C1～C3烷基﹑C1～C3烷氧基、氟﹑氯﹑溴﹑碘、氰基、硝基、苯基、N,N-二甲氨基中的一种，R6 = R7= H；
（2）当R6选自氢﹑C1～C3烷基﹑C1～C3烷氧基、氟﹑氯﹑溴﹑碘、氰基、硝基、苯基、N,N-二甲氨基中的一种，R5 = R7= H；
（3）当R7选自氢﹑C1～C3烷基﹑C1～C3烷氧基、氟﹑氯﹑溴﹑碘、氰基、硝基、苯基、N,N-二甲氨基中的一种，R5 = R6= H；
（4）当R6、R7为-O-CH2-O时，R5 =H。
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