TW201831461A - 製備阿帕魯醯胺的方法 - Google Patents

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    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Abstract

本發明提供有效、經濟、及對環境友善之方法，其用於合成阿帕魯醯胺及其中間物。本文亦提供新穎化合物及其中間物。

Description

製備阿帕魯醯胺的方法
本發明關於一種製備有機化合物的方法，特別是指一種製備阿帕魯醯胺的方法。
阿帕魯醯胺(apalutamide，又稱為ARN-509或JNJ-56021927)，其化學名稱為4-[7-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-8-氧代-6-硫酮-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，為非類固醇抗雄激素，其係開發用於治療前列腺癌。其結構上及藥理上皆與安可坦(enzalutamide)類似，作用為一雄性素受體(AR)之選擇性競爭性拮抗劑，但顯示某些優點，包括較大的效力及減少之中樞神經系統滲透。阿帕魯醯胺目前為針對去勢療法無效前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer)之III期臨床測試。
與阿帕魯醯胺相關之出版物揭示數種合成方法。該等合成方法描述如下。
在WO 2007/126765與WO 2008/119015中，吡啶甲腈1與硫光氣反應得到產量為74-95%之化合物2(第一圖)。阿帕魯醯胺藉由將異硫氰酸酯2與甲基苯甲醯胺3在微波爐中反應接著水解來製備。在管柱純化後(丙酮/DCM(5/95))後純化阿帕魯醯胺，產量為35-87%。該合成方法於產業應用極為受限，因為在大規模合成中不易應用微波且會造成較高成本。
阿帕魯醯胺製備的類似方法亦在WO 2008/119015中被報導(第二圖)。在一鍋反應中，吡啶甲腈1與硫光氣反應，接著該產物與甲基苯甲醯胺3進一步反應，然後水解以在管柱純化((丙酮/DCM(5/95))後提供阿帕魯醯胺，產量為64-76%。然而，在本方法中，使用高毒性試劑(NaCN)以製備化合物3。
儘管如上所述已揭示製備阿帕魯醯胺之方法，仍需要更加對環境友善、產業上實用、且經濟的方法來製備阿帕魯醯胺。本文揭示之方法解決此需求及其它需求。
在一態樣中，本揭露提供一種用來製備阿帕魯醯胺之方法：
該方法包括：將式II化合物 與式III化合物接觸 以提供阿帕魯醯胺； 其中R為C1-C6烷基。
在另一態樣中，本揭露提供一種用來製備阿帕魯醯胺之方法：
該方法包括：(a)將起始材料1(SM1) 與起始材料2(SM2)接觸 以提供式I化合物 (b)將式I化合物與O-烷化劑接觸以提供式II化合物 其中R為C1-C6烷基；及(c)將式II化合物與式III化合物接觸 以提供阿帕魯醯胺。
在另一態樣中，本揭露提供式II化合物 其中R為C1-C6烷基。
第一圖顯示在WO 2007/126765及WO 2008/119015中所揭示之阿帕魯醯胺之合成路徑。
第二圖顯示在WO 2008/119015(一鍋反應)中所揭示之阿帕魯醯胺之合成路徑。
第三圖顯示本申請案中描述之阿帕魯醯胺之合成路徑。
I.綜述
本發明提供製備阿帕魯醯胺及其中間物之改良方法。本揭示之方法尤其有利，因為其避免使用高毒性化學品及化學轉換法，其等在大規模合成中難以控制。這些特徵皆使本揭露方法極適合高效及有成本效益之工業級合成。
儘管在實施方式以及實施例中提供完整之合成方案，熟習本技術者將了解本方法所選用之步驟為新穎步驟，且可與起始材料或中間物之來源獨立地進行。
熟習本技術者亦明顯可知用於本揭示方法中之某些化合物及中間物為新穎的。
II.定義
本文中，術語「接觸」係指將至少兩個不同物種接觸使其可反應的過程。然而應了解，所得反應產物可直接自添加試劑之間的反應或來自一或多個添加試劑之中間物產生，該中間物可在反應混合物中產生。
本文中，術語「烷基」本身或作為另一取代基之部份意指(除非另外說明)直鏈或分支鏈烴基。烷基取代基，以及其它烴取代基，可含有數字指標，表示取代基中碳原子的數目(即，C1-C8表示1至8個碳)，但可省略此種指標。除非另外說明，本發明之烷基含有1至12個碳原子。例如，一烷基可含有1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、2-3、2-4、2-5、2-6、3-4、3-5、3-6、4-5、4-6或5-6個碳原子。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及諸如此類。
本文中，術語「一鍋反應」係指其中起始材料在單一反應容器中進行至少兩個連續化學轉換的反應。一般而言，在程序中形成為中間物的化合物未與一鍋反應混合物隔離。影響轉換程序所必須之試劑可在程序開始時加入在一起，或其可隨程序進行依序加入。
本文中，術語「O-烷化劑」係指一種化學化合物，其造成貼附至氧原子之氫以烷基置換。O-烷化劑係一化學化合物，其提供反應中之烷基。O-烷化劑可單獨使用或與催化劑組合使用。在某些具體實施例中，所用催化劑為鹼。在某些具體實施例中，O-烷化劑催化羧酸轉換至酯。由O-烷化劑提供的烷基可為任何合適的烷基。在特定具體實施例中，O-烷化劑提供長度為C1-C6之烷基。在某些具體實施例中，O-烷化劑提供C1烷基。應了解，在不背離本發明之範疇下，烯基或烷基可用作O-烷化劑。
III.本發明之具體實施例
在一態樣中，本揭露提供一種用來製備阿帕魯醯胺之方法：
本方法包括：將式II之化合物 與式III化合物接觸 以提供阿帕魯醯胺， 其中R為C1-C6烷基。
在某些具體實施例中，上述製程在選自由二甲基乙醯胺(DMAc)、乙腈(MeCN)、四氫呋喃(THF)及其混合物組成之群組之有機溶劑中進行。在某些具體實施例中，有機溶劑係MeCN。
在某些具體實施例中，在上述製程中相對於式II化合物使用超過1當量之式III化合物。在某些具體實施例中，在上述製程中相對於式II化合物使用1.5至5.0當量之式III化合物。在某些具體實施例中，在上述製程中使用2.0至5.0當量之式III化合物。在某些具體實施例中，在上述製程中使用3.0至5.0當量之式III化合物。在其它具體實施例中，在上述製程中使用3.0至4.5當量之式III化合物。在其它具體實施例中，在上述製程中使用3.5至4.5當量之式III化合物。在某些具體實施例中，在上述製程中使用約4.0當量之式III化合物。在其它具體實施例中，在上述製程中使用約4.5當量之式III化合物。在某些具體實施例中，在上述製程中使用超過5.0當量之式III化合物。當在環化步驟中使用1.5當量之式III化合物，在所得混合物中獲得之阿帕魯醯胺之轉化率為11-18%。例如，當使用MeCN作為溶劑時，該轉化率為18%；且當使用DMAc作為溶劑時，該轉化率為11%。當式III化合物之當量自1.5當量增加至3.9當量時，該阿帕魯醯胺之所得轉化率自18改善至75%。當使用4.5當量之式III化合物時，在所餘混合物中獲得之阿帕魯醯胺之轉化率為80-88%。在後處理(workup)接著自IPA再結晶之後，分離阿帕魯醯胺，產量為48-62%。
在某些具體實施例中，阿帕魯醯胺之反應產量可藉由增量加入式III化合物而增加。在此等具體實施例中，於增量步驟中加入式III化合物總量，使反應在每一個別加入後進行。在某些具體實施例中，在反應期間內，於2、3、 4、5，或更多次個別之增量中加入式III化合物。在某些具體實施例中，在反應期間內，於2至8次個別之增量中加入式III化合物。在某些具體實施例中，在反應期間內，於4次個別之增量中加入式III化合物。在其它具體實施例中，在反應期間內，於5次個別之增量中加入式III化合物。在其它具體實施例中，在反應期間內，於6次個別之增量中加入式III化合物。應了解增量加入可包括將不同量之式III化合物加入至該反應。在某些具體實施例中，在初始反應中使用1.5當量之式III化合物，且接著在反應之不同時間點進一步加入0.4至0.7當量之式III化合物之每一部份(例如：分為1至6次加入)。在某些具體實施例中，在初始反應中使用1.5當量之式III化合物，且接著在反應之不同時間點進一步加入0.5當量之式III化合物之每一部份(例如：分為1至6次加入)。在其它具體實施例中，在初始反應中使用1.5當量之式III化合物，且接著在反應之不同時間點進一步加入0.6當量之式III化合物之每一部份(例如：分為1至6次加入)。
在某些具體實施例中，上述反應在50℃以上之溫度進行。在某些具體實施例中，上述反應在60℃以上之溫度進行。在某些具體實施例中，上述反應在70℃以上之溫度進行。在某些具體實施例中，反應溫度為自約70至90℃。在某些具體實施例中，反應溫度為自約75至80℃。在某些具體實施例中，反應溫度為自約70至80℃。在某些具體實施例中，反應溫度為自約70至85℃。在其它具體實施例中，反應溫度為自約75至85℃。在其它具體實施例中，反應溫度為自約75至90℃。
在某些具體實施例中，R為C1-C4烷基。C1-C4烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、異丙基、及正丁基。在某些具體實施例中，R為甲基。
在某些具體實施例中，本方法包括： 將式IIa化合物 與式III化合物接觸 以提供阿帕魯醯胺。
如本文所述，在該溫度下，在有機溶劑中使用相對於式IIa化合物之超過1當量之式III化合物進行上述製程。
在某些所選具體實施例中，本方法包括：將式IIa化合物 與式III化合物接觸 以提供阿帕魯醯胺；其中使用相對於式IIa化合物之3.0-5.0當量之式III化合物。
在某些所選具體實施例中，在上述製程使用約4.0當量之式III化合物。在其它所選具體實施例中，在上述製程中使用約4.5當量之式III化合物。
可在反應期間於2、3、4、5、或更多之個別增量中加入式III化合物，如本文所述。在某些所選具體實施例中，在反應期間於5次個別增量中加入式III化合物。在其它所選具體實施例中，在反應期間於6次個別增量中加入式III化合物。
該增量加入可包括將不同量之式III化合物加入至反應中，如本文所述。在某些所選具體實施例中，在初始反應中使用1.5當量之式III化合物，且接著在反應之不同時間點進一步加入0.4至0.7當量之式III化合物之每一部份(例如：分為1至6次加入)。
本發明之阿帕魯醯胺合成係在不使用高毒性試劑(例如NaCN)及微波條件下進行。
在某些具體實施例中，式II化合物藉由包含以下之方法製備： 將式I化合物與O-烷化劑接觸 以提供式II化合物 其中R為C1-C6烷基。
式II化合物可使用各種熟習此技術人士熟知之轉換條件製造。在某些具體實施例中，該轉換為轉酯化(transesterification）反應。在某些具體實施例中，該轉換為O-烷化反應。
在某些具體實施例中，O-烷化係在鹼存在下進行。許多鹼適用於此轉換。合適之鹼包括，但不限於Li2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KHCO3或其組合。在某些具體實施例中，所用之鹼為K2CO3。
在某些具體實施例中，該O-烷化劑選自由RI、RBr、及RCl組成之群，其中R為C1-C6烷基。在某些具體實施例中，該O-烷化劑為RBr。在某些具體實施例中，該O-烷化劑為RI。在某些具體實施例中，R為C1-C4烷基。C1-C4烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、異丙基、及正丁基。在某些具體實施例中，R為C1(甲基)。在某些具體實施例中，該O-烷化劑選自由CH3I、CH3Br、及CH3Cl組成之群組。在某些具體實施例中，該O-烷化劑為CH3Br。在其它具體實施例中，該O-烷化劑為CH3I。
在某些具體實施例中，該O-烷化在極性溶劑中進行。在某些具體實施例中，該極性溶劑選自由以下組成之群組：二甲基乙醯胺(DMAc)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、乙酸異丙酯(IPAc)、及其混合物。在某些具體實施例中，在O-烷化中H2O與極性溶劑混合。較佳地，將小量或催化量之H2O與極性溶劑混合。在該等具體實施例中，在極性溶劑與H2O之混合物中進行該O-烷化。在某些具體實施例中，該混合物包含DMAc及H2O。
在某些所選具體實施例中，使用選自由CH3I、CH3Br、及CH3Cl組成之群組之O-烷化劑，在極性溶劑與H2O之混合物中在鹼存在下進行O-烷化。該極性溶劑及該鹼描述於本文中。在某些具體實施例，該極性溶劑為DMAc。在某些具體實施例中，該鹼為K2CO3。在某些所選具體實施例中，使用選自由CH3I、CH3Br、及CH3Cl組成之群組之O-烷化劑，在DMAc與H2O之混合物中在K2CO3存在下進行O-烷化。
應了解上述O-烷化反應可在各種溫度下進行。一般而言，將反應加溫至室溫以上可增加反應速率。在某些具體實施例中，將反應加溫至35℃以上。在某些具體實施例中，將反應加溫至約35-55℃，或40-45℃。
在某些具體實施例中，O-烷化產量大於80或85%。
在另一態樣中，本揭露提供一種用來製備阿帕魯醯胺之方法：
該方法包括：(a)將起始材料1(SM1) 與起始材料2(SM2)接觸 以提供式I化合物 (b)將式I化合物與O-烷化劑接觸以提供式II化合物 其中R為C1-C6烷基；及(c)將式II化合物與式III化合物接觸 以提供阿帕魯醯胺。
在某些具體實施例中，式III化合物係藉由以下方法製備(c-1)將起始材料3(SM3) 與硫光氣接觸以提供式III化合物，其中在將式III化合物加入至步驟(c)之前進行步驟(c-1)。
步驟(c-1)可如WO 2007/126765中描述般進行，例如在水中或在氯仿與水之雙相混合物中。較佳地，在與步驟(c)所用相同之有機溶劑中進行步驟(c-1)，其中有機溶劑選自由二甲基乙醯胺(DMAc)、乙腈(MeCN)、四氫呋喃(THF)及其混合物組成之群組。在某些具體實施例中，在MeCN中進行步驟(c-1)。在某些具體實施例中，在未進一步純化下在步驟(c)中使用式III化合物。
在某些具體實施例中，在步驟(a)所述之轉換包括一鹼。許多鹼適用於此轉換。合適之鹼包括，但不限於Li2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KHCO3或其組合。在某些具體實施例中，所用之鹼為K2CO3。
在某些具體實施例中，在步驟(a)所述之轉換包括一金屬催化劑。在某些具體實施例中，該金屬催化劑為銅鹽。在某些具體實施例中，該銅鹽選自由CuCl、CuI、及其混合物組成之群組。
熟習本技術者將了解數種溶劑可用於步驟(a)之轉換。在某些具體實施例中，該溶劑係選自由以下組成之群組：2-乙醯基環己酮/DMAc、2,4-戊二酮、2,4-己二酮、1-苯基-1,3-丁二酮/DMAc、DMF、DMSO、NMP及其混合物。
在某些具體實施例中，製備阿帕魯醯胺之方法包括(a)在金屬催化劑存在下將起始材料1(SM1) 與起始材料2(SM2)接觸 以提供式I化合物 (b)將式I化合物與O-烷化劑接觸以提供式II化合物 其中R為C1-C6烷基；及(c)將式II化合物與式III化合物接觸 以提供阿帕魯醯胺。
在某些具體實施例中，該金屬催化劑為銅鹽。在某些具體實施例中，該銅鹽係選自由CuCl、CuI及其混合物組成之群組。
該轉換步驟(a)包括一鹼及一溶劑，如本文所述。在某些所選具體實施例中，該鹼為K2CO3。在某些所選之具體實施例中，該溶劑為2-乙醯基環己酮/DMAc。
該O-烷化步驟(b)係如本文所述。在某些所選具體實施例中，該O-烷化劑為CH3I。在一所選具體實施例中，該O-烷化係在DMAc及H2O之混合物中在K2CO3存在下以CH3I進行。
至阿帕魯醯胺之轉換步驟(c)係如本文所述。在某些具體實施例中，使用3.0-5.0當量之式III化合物。在某些具體實施例中，在反應期間於2至8次個別之增量中加入式III化合物。在某些所選具體實施例中，在初始反應中使用1.5當量之式III化合物，且接著在反應之不同時間點進一步加入0.4至0.7當量之式III化合物之每一部份(例如：分為1至6次加入)。
在某些所選具體實施例中，式II化合物(其中R係甲基)為式IIa化合物。
在另一態樣中，本揭露提供式II化合物 其中R為C1-C6烷基。
在某些所選具體實施例中，R為甲基且式II化合物為式IIa化合物：
IV.實施例
以下所示實施例詳細描述本發明。然而，本發明並未限制於本文所述之特定具體實施例。
本文所用縮寫為本技術常用者。所用之示例性縮寫包括mL(毫升)、mmole(毫莫耳)、equiv.(當量)、DCM(二氯甲烷)、DMAc(二甲基乙醯胺)、HOAc(乙酸)、IPAc(乙酸異丙酯)、MeCN(乙腈)、IPA(異丙醇)、min(分鐘)、vol.(體積)、hr(小時)、NLT(不長於)。
實施例1：式I化合物之合成
將四頸圓底燒瓶配置一機械攪拌器及一溫度計。在氮氣中在20-30℃下將SM1(20g)、SM2(19.6g)、K2CO3(35.7g)、CuCl(1.7g)、2-乙醯基環己酮(2.42g)、DMAc(120mL，6vol.)及H2O(3.6mL)加入至該燒瓶。將該混合物加熱至95-105℃並攪拌不長於8小時。將H2O(180mL，9vol.)及DCM(240mL，12vol.)加入進混合物中，用於終止反應(quench)及萃取。將2N HCl(aq)加入至水溶液部份以調節pH為2-3。過濾混合物並以H2O清洗濾餅。所得式I化合物為棕褐色固體(19.45g，產量85%，純度99.66%)。
實施例2：式IIa化合物之合成
在氮氣中於20-30℃下將式I化合物(18g)、K2CO3(14g)、DMAc(126mL)及H2O(0.18mL)加入配置有機械攪拌器及溫度計之四頸圓底燒瓶內。將 反應混合物加溫至25-35℃，接著加入MeI(11.5g，81.02毫莫耳，1.2當量)。在氮氣下將反應混合物進一步加溫至40-45℃並攪拌不長於1小時。在反應完成後，在40-45℃下加入HOAc(1.35mL，0.075vol.)接著加溫至60℃。緩慢加入H2O(270mL，15vol.)接著冷卻至20-30℃。過濾混合物，接著以H2O(36mL，2vol.)清洗。粗產物加入H2O(180mL，10vol.)並在20-30℃下攪拌不長於0.5hr。過濾混合物並以IPAc(36mL，2vol.)清洗濾餅以得到式IIa化合物(16.82g)，產量89%，純度99.86%。
實施例3：式III化合物之合成
在氮氣中於20-30℃下將SM3(20g)及MeCN(300mL)加入至配置有機械攪拌器及溫度計之四頸圓底燒瓶，接著冷卻至0-10℃。加入硫光氣(13.7mL)並將混合物加溫至20-30℃。在反應完成後，將反應混合物冷卻至0-10℃，並加入飽和NaHCO3以將pH值調整至6-7。將有機層分離並濃縮至乾燥。得到式III化合物(24.93g)，產量100%，為棕色油。
實施例4：阿帕魯醯胺之合成
在氮氣中於20-30℃下將式IIa化合物(5g)、MeCN(75mL)及式III化合物(6.14g)加入至配置有機械攪拌器及溫度計之四頸圓底燒瓶，接著加溫至 75-85℃並攪拌不長於8小時。在8小時後，在75-85℃下將額外之等分試樣(aliquot)之式III化合物(2.45g)加入至反應混合物中並攪拌不長於8小時。另外重覆此步驟4次(共加入5等分試樣之式III)。在反應完成後，將反應混合物冷卻至0-10℃並攪拌1hr。過濾反應混合物並濃縮濾出物以得到棕色油之粗阿帕魯醯胺(191.88g)。使用新鮮管柱層析術及具有IPA之熱漿料純化該粗阿帕魯醯胺。得到呈灰白色固體之純化阿帕魯醯胺，產量53.5%，純度99.17%。
雖然本發明已用圖式及實施例清楚說明如上，熟習本技術者將可在本案申請專利範圍之範疇內，實行某些變化及修改。另外，本文提供之每一參考文獻以引用方式併入本文中。當本申請案與提供之參考文獻間存在衝突時，應以本申請案為主。

Claims (21)

  1. 一種製備阿帕魯醯胺之方法， 該方法包含：將式(II)之化合物 與式(III)化合物接觸 以提供阿帕魯醯胺；其中R為C 1-C 6烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該反應係在高於50℃之溫度下進行。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該反應係在高於70℃之溫度下進行。
  4. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該反應係在75-85℃之溫度下進行。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其中相對於式(II)化合物使用1.5至5當量之式(III)化合物。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中使用4.5當量之式(III)化合物。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式(III)化合物係逐步地加入。
  8. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該反應在有機溶劑中進行。
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該有機溶劑選自由以下組成之群組：二甲基乙醯胺(DMAc)、乙腈(MeCN)、四氫呋喃(THF)及其混合物。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該有機溶劑為乙腈。
  11. 如申請專利範圍第1項之方法，其中式(II)化合物由包含以下之方法製備：將式(I)化合物與O-烷化劑接觸， 以提供式(II)化合物，其中R為C 1-C 6烷基。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其進一步包含鹼。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該鹼選自由以下組成之群組：Li 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、Na 2CO 3及其組合。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該鹼為K 2CO 3。
  15. 如申請專利範圍第11項之方法，其中O-烷化劑選自由以下組成之群組：RI、RBr及RCl，其中R為C 1-C 6烷基。
  16. 如申請專利範圍第17項之方法，其中O-烷化劑為RI。
  17. 如申請專利範圍第1項之方法，其中R為甲基。
  18. 一種製備阿帕魯醯胺之方法， 該方法包含：(a)將起始材料1(SM1) 與起始材料2(SM2)接觸 以提供式(I)化合物 ；(b)將式(I)化合物與O-烷化劑接觸以提供式(II)化合物 其中R為C 1-C 6烷基；及(c)將式(II)化合物與式(III)化合物接觸 以提供阿帕魯醯胺。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中步驟(a)係在金屬催化劑存在下進行。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該金屬催化劑為選自由CuCl、CuI、及其混合物組成之群組之銅鹽。
  21. 一種式(II)化合物 其中R為C 1-C 6烷基。
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