CN105712959A

CN105712959A - 一种呋喃衍生物的工业生产方法

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Publication number: CN105712959A
Application number: CN201410719474.1A
Authority: CN
Inventors: 王志训
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-12-01
Filing date: 2014-12-01
Publication date: 2016-06-29

Abstract

本发明提供一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：由化合物A在三氯化合物的作用下生成中间产物一，后经氧化反应获得目标呋喃衍生物；该生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，苛刻的生产条件，本发明一步即可实现目标产物的合成。且由于本发明对生产工艺和合成路线进行了优化，在本发明的生产过程中，副反应少，后处理方便，生产条件温和，适合于工业化的生产模式。

Description

一种呋喃衍生物的工业生产方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种呋喃衍生物的工业生产方法。

背景技术

呋喃衍生物被广泛的应用于电子、生物、医药、材料等多种领域，特别如呋喃铵盐是用于制备抗生素的重要中间体。

如吡啶基呋喃衍生物是一类具有蛋白激酶抑制活性的化合物，这些化合物可用于治疗各种癌症:如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴细胞系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、多毛细胞白血病和Burkitt淋巴瘤；骨髓系造血肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、脊髓发育不良综合征和早幼粒细胞性白血病；间质起源的肿瘤(tumorsofmesenchymalorigin),包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢及外周神经系统肿瘤，包括星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化黄瘤(keratoxanthoma)、滤泡状甲状腺癌和卡波西肉瘤。

因此，用于制备该类化合物的前体化合物极具发展前景。

但是在现有的技术中，针对该化合物的合成往往存在合成路线冗长、步骤复杂、副产物复杂、分离不易、成本极高等问题。

发明内容

本发明旨在克服上述缺陷，提供一种工艺简单、便于操作的，适用于工业化生产的用于合成呋喃衍生物的方法。

本发明提供了一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：由化合物A在三氯化合物的作用下生成中间产物一，后经氧化反应获得目标呋喃衍生物；

上述化合物A的结构式如下所示：

上述中间产物一的结构式如下所示：

上述呋喃衍生物的结构式如下所示：

其中，R为设置于呋喃环上的，一位或多位取代的基团；

上述取代的基团可选自氢、羟基、卤素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基中的一种或几种。

具体地的说，该呋喃衍生物的结构可以为：

其中，R₁可选自氢、羟基、卤素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基；

R₂可选自氢、羟基、卤素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基；

R₃可选自氢、羟基、卤素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基。

即、该化合物可以为一取代的化合物、二取代的化合物或三取代的化合物。

另外，本发明提供的呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：上述呋喃衍生物，通过与甲氧胺等化合物反应，还可以用于制备如下结构式的化合物：

其中，化合物A与甲氧胺的摩尔比为1：1-5。

该化合物为一类活性良好，用途广泛的药物中间体。

其，具体的反应方程式为：

上述方程式所表达的反应过程中，其具体生产工艺如下所示：

步骤一、于反应釜内投入化合物A、三氯化合物、碱催化剂；该三类物质的投入次序可先可后；

步骤二、在10-160℃的温度下，反应2-25小时；

步骤三、于上述反应体系中，加入催化剂，搅拌均匀后，通入空气或氧气；

步骤四、加热至10-160℃，反应2-12个小时；

步骤五、经后处理获得呋喃衍生物。

在步骤三至五的步骤中，还可以采用其他氧化的方式来完成，具体如下所示：即、步骤三(B)、于上述反应体系中，加入氧化剂；

步骤四(B)、根据氧化剂、催化剂的不同，该步骤可在0-160℃的温度下，反应2-12个小时；

步骤五(B)、经后处理获得呋喃衍生物。

此外，在上述步骤一中，化合物A、三氯化合物和碱催化剂的摩尔比为1：1-15：0.01-2。优选为1：1-5：0.01-1。

此外，上述步骤一中的三氯化合物可选自三氯甲烷、三氯乙酸、三氯乙酸盐中的一种。

上述步骤三中催化剂选自金属及其配合物、碱催化剂、质子酸、路易斯酸、相转移催化剂中的一种或几种的组合。其摩尔添加量为化合物A的0.01-2倍。

上述步骤三(B)中的氧化剂可选自过氧化物(如过氧化氢等)、三氧化铬、重铬酸钠、铬酸、硝酸、高锰酸钾、过硫酸铵、次卤酸或次卤酸盐、卤酸或卤酸盐、过碳酸钠、过硼酸钠、过硼酸钾等化学氧化剂中的一种。其摩尔添加量为化合物A的0.01-2倍。

本发明的作用和效果

本发明提供的生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，苛刻的生产条件，本发明采用一锅法即可实现目标产物的合成。且产率相对于现有技术的多步合成来说，能提高至少50％。且由于本发明对生产工艺和合成路线进行了优化，在本发明的生产过程中，副反应少，后处理方便，生产条件温和，为适合于工业化的生产模式的绿色制造工艺。

值得指出的是，在合成药物中间体的优选方案中，其选用的优选原料成本低廉，且整个反应过程无需逐步纯化，能通过一锅法实现，后处理及其简单，通过简单的重结晶方式提纯即可实现，97％以上的纯度。

较现有技术中，原料成本低廉，易于取得，基本能达到传统工艺的1/5-1/100。且生产工艺绿色环保。

由于传统方案中的多步合成，且几乎每步完成后都需要进行纯化的过程，且工艺条件苛刻，因此，其产率相对较低，成本提高的同时，也增加了生产上的操作困难，对制造工人的操作要求相对较高，而本发明不但合成工艺简单，工艺条件温和，且其在产品产率可高达75％及以上。

因此,本发明是一种适合于大规模工业化生产的制造方法。

具体实施方式

实施例一、

反应方程式如下所示：

于反应釜内投入9600g化合物A，加入12000g三氯甲烷，边搅拌边加入4000g烧碱；在室温下，反应5小时后，加入600g镍，通入空气(或氧气)，边搅拌边以2-4℃/min的速度，将体系加热至60℃，反应8个小时，停止反应。

冷却至室温，调节PH至弱酸性，过滤，用丙酮：环己烷＝1：1的溶剂重结晶两次，获得13261g的产物B。

或，将在上述反应结束后，冷却至室温后，加入4700g甲氧胺,用盐酸调节至适当PH值，在室温下，搅拌反应2小时，检测HPLC原料<5％，通入1700g氨气，室温下反应2小时，停止反应。过滤，用丙酮：环己烷＝1：1的溶剂重结晶两次，获得12004g的产物T.M。

实施例二、

反应方程式如下所示：

于反应釜内投入9600g化合物A，加入12000g三氯甲烷，边搅拌边加入4000g烧碱；在-10℃至10℃下，反应25小时后，加入7400g10％的次氯酸钠溶液(也可加入摩尔比为1：0.1，1：0.5或1：1的相转移催化剂等催化剂)，室温反应8(或10、12)个小时，停止反应。

冷却至室温，调节PH至弱酸性，过滤，用乙醚：环己烷＝1：3的溶剂重结晶两次，获得12221g的产物B。

实施例三、

反应方程式如下所示：

于反应釜内投入11000g化合物A，加入16300g(三氯乙酸钠和三氯乙酸的混合物50/50)，在室温下，反应12小时后(或在40℃-120℃的温度区间内，反应2-8小时)，3小时内滴加入6600g10％的过氧化氢，滴加完毕后，加热至40-80℃(或在40-80℃的条件下滴加6600g10％的过氧化氢)，反应2(或4、6、8)个小时，停止反应。

冷却至室温，调节PH至弱酸性，过滤，用乙酸乙酯：正己烷＝1：5的溶剂重结晶两次，获得14001g的产物B。

实施例四、

反应方程式如下所示：

于反应釜内投入13800g化合物A，加入13300g(三氯乙酸钠和三氯乙酸的混合物50/50)，在10℃下，反应20-25小时后，加入700g过硼酸钠，降温至0℃，反应12个小时，停止反应。

冷却至室温，调节PH至弱酸性，过滤，用乙酸乙酯：正己烷＝1：3的溶剂重结晶两次，获得15010g的产物B。

Claims

1.一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：由化合物A在三氯化合物的作用下生成中间产物一，后经氧化反应获得目标呋喃衍生物；

所述化合物A的结构式如下所示：

所述中间产物一的结构式如下所示：

所述呋喃衍生物的结构式如下所示：

其中，R为设置于呋喃环上的，一位或多位取代的基团；

所述取代的基团可选自氢、羟基、卤素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基中的一种或几种。

2.如权利要求1所述的一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：

所述呋喃衍生物，通过与甲氧胺反应，制备如下结构式的化合物：

其中，化合物A与甲氧胺的摩尔比为1：1-5。

3.如权利要求1所述的一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于，具体生产工艺如下所示：

步骤一、于反应釜内投入化合物A、三氯化合物、加入碱催化剂；

步骤二、在10-160℃的温度下，反应2-25小时；

步骤四、加热至10-160℃，反应2-12个小时；

步骤五、经后处理获得呋喃衍生物。

4.如权利要求1所述的一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于，所述具体生产工艺还可以为：

步骤二、在10-160℃的温度下，反应2-25小时；

步骤三、于上述反应体系中，加入氧化剂；

步骤四、在0-160℃的温度下，反应2-12个小时；

步骤五、经后处理获得呋喃衍生物。

5.如权利要求3或4所述的一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：

所述化合物A、三氯化合物和碱催化剂的摩尔比为1：1-15：0.01-2。

6.如权利要求3或4所述的一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：

所述三氯化合物可选自三氯甲烷、三氯乙酸、三氯乙酸盐中的一种。

7.如权利要求3所述的一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：

所述步骤三中催化剂选自金属及其配合物、碱催化剂、质子酸、路易斯酸、相转移催化剂中的一种或几种的组合。

8.如权利要求3所述的一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：

所述步骤三中催化剂的摩尔添加量为化合物A的0.01-2倍。

9.如权利要求4所述的一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：

所述步骤三中的氧化剂可选自过氧化物、三氧化铬、重铬酸钠、铬酸、硝酸、高锰酸钾、过硫酸铵、次卤酸或次卤酸盐、卤酸或卤酸盐中的一种。

10.如权利要求4所述的一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：

所述步骤三中氧化剂的摩尔添加量为化合物A的0.01-2倍。