CN104910104A - 一种利用铜催化合成二氢呋喃衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用铜催化合成二氢呋喃衍生物的方法。在铜催化剂和氧化剂存在的条件下，将烯烃(包括普通端烯和内烯)和1,3-二羰基化合物或溶于有机溶剂中，混合均匀，然后在氮气氛围、80-100℃条件下反应20-28小时，分离纯化，即得到二氢呋喃衍生物。本发明制备方法简单，使用简单易得的原料烯烃和1,3-二羰基化合物直接构建二氢呋喃衍生物。制备条件温和，在80-100℃下就能高选择性地得到目标产物。使用廉价易得的氯化铜作为催化剂，绿色而经济。具有很好的底物适用性，大大地拓展了底物的范围，在生物医药合成中间体方面有很大的应用潜力。

Description

一种利用铜催化合成二氢呋喃衍生物的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种利用铜催化合成二氢呋喃衍生物的方法。
背景技术
二氢呋喃类化合物是一些生物医药分子的活性中间体，通过简单有效的方法来合成这类化合物能够有效地推动医药领域的发展。传统的合成手段通常需要在酸性条件下向反应体系中加入当量的价格昂贵且具有一定毒性的金属盐，反应条件相对比较苛刻。随着过渡金属催化的有机合成方法学的发展，为实现过渡金属作用下在相对温和的体系中合成这类物质提供了良好的契机，与此同时也是极具挑战性的。因此，在过渡金属催化的作用下，直接通过1,3-二羰基化合物和烯烃化合物的自由基加成过程来合成二氢呋喃类化合物是一种简单温和、经济有效的合成方法。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明提供一种催化剂廉价易得、反应条件温和和适用范围广的合成二氢呋喃衍生物的方法。
本发明所采用的技术方案具体为：
一种利用铜催化合成二氢呋喃衍生物的方法，包括以下步骤：在铜催化剂和氧化剂共同存在的条件下，将烯烃和1,3-二羰基化合物一同溶于无水有机溶剂中，混合均匀，然后在氮气氛围、80-100℃条件下反应20-28小时，纯化，即得到二氢呋喃衍生物。
所述的烯烃、1,3-二羰基化合物、氧化剂、铜催化剂的摩尔比为0.8-1.0：0.5-1.0：1.0：0.05-0.1。
所述的烯烃为乙烯、环己烯、茚、茴香烯、1,1-二苯乙烯、α-甲基苯乙烯、苯乙烯、对甲基苯乙烯、对甲氧基苯乙烯、对叔丁基苯乙烯、(E)-β-甲基苯乙烯、(E)-β-甲基对甲氧基苯乙烯、苯并环丙烯或1,2-二氢化萘。
所述的1,3-二羰基化合物为乙酰乙酸乙酯、N,N-二乙基乙酰基乙酰胺或环己酮。
所述的氧化剂为过氧化二叔丁基(DTBP)或者叔丁基过氧化氢(TBHP)。
所述的铜催化剂为氯化铜、氯化亚铜或溴化亚铜。
所述的有机溶剂为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
本发明利用烯烃(包括普通端烯和内烯)和1,3-二羰基化合物为原料，使用DTBP作为氧化剂，在催化量铜催化剂和氧化剂共同存在的条件下，利用1,3-二羰基化合物与烯烃化合物的自由基加成过程来合成二氢呋喃类化合物，通过过渡金属铜催化的氧化环化手段实现了二氢呋喃衍生物的合成。
本发明具有以下优点和有益效果：
1、本发明制备方法简单，使用简单易得的原料烯烃(包括普通端烯和内烯)和各种类型的1,3-二羰基化合物一步直接构建二氢呋喃衍生物。
2、本发明制备条件温和，在80-100℃下就能高选择性地得到目标产物。
3、本发明使用廉价易得的氯化铜、氯化亚铜或者溴化亚铜作为催化剂，绿色而经济。
4、本发明具有很好的底物适用性，大大地拓展了底物的范围，从而便于更好地应用。
5、本发明制备方法通过实验室规模已通过克级发大实验，可以满足医药等行业的大规模的应用和开发。
6、本发明在生物医药合成中间体方面有很大的应用潜力。
具体实施方式
下面的实施例为了使本领域普通技术人员更清楚地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明所用原料均是已知化合物，可由市场购得或者采用本领域已知合成方法合成。实施例1
在干燥的Schlenk反应管中加入氯化铜(0.05mmol)、DTBP(1.0mmol)，体系在一个大气压的氮气氛围下置换三次。然后依次加入底物1,1-二苯乙烯(0.8mmol)、乙酰乙酸乙酯(0.5mmol)和溶剂乙腈(2.0mL)，在80℃反应28小时停止反应，往反应体系中加入乙酸乙酯淬灭反应，柱层析分离得到二氢呋喃衍生物分离收率达到90％，其核磁表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.22(m,10H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.63(s,2H),2.38(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.3,165.9,145.2,128.3,127.5,125.7,101.8,91.5,59.6,44.2,14.5,14.3。
实施例2
在干燥的Schlenk反应管中加入溴化铜(0.05mmol)、DTBP(1.0mmol)，体系在一个大气压的氮气氛围下置换三次。然后依次加入底物1,1-二苯乙烯(0.8mmol)、乙酰乙酸乙酯(0.5mmol)和溶剂乙腈(2.0mL)，在80℃反应24小时停止反应，往反应体系中加入乙酸乙酯淬灭反应，柱层析分离得到二氢呋喃衍生物分离收率达到78％。
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.22(m,10H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.63(s,2H),2.38(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.3,165.9,145.2,128.3,127.5,125.7,101.8,91.5,59.6,44.2,14.5,14.3。
实施例3
在干燥的Schlenk反应管中加入氯化铜(0.05mmol)、TBHP(1.0mmol)，体系在一个大气压的氮气氛围下置换三次。然后依次加入底物1,1-二苯乙烯(1.0mmol)、N,N-二乙基乙酰基乙酰胺(0.8mmol)和溶剂乙腈(2.0mL)，在80℃反应24小时停止反应，往反应体系中加入乙酸乙酯淬灭反应，柱层析分离得到二氢呋喃衍生物分离收率达到58％。
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.41(m,4H),7.38-7.34(m,4H),7.30-7.25(m,2H),3.61(s,2H),3.31(q,J＝7.2Hz,4H),2.05(s,3H),1.06(t,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.4,154.8,145.4,128.3,127.4,125.7,104.4,90.5,46.6,13.7,13.5.HRMS(APCI)C22H25NO2(M+)元素分析计算值:335.1885；实际测量值:335.1884。
实施例4
在干燥的Schlenk反应管中加入氯化铜(0.1mmol)、DTBP(1.0mmol)，体系在一个大气压的氮气氛围下置换三次。然后依次加入底物茴香烯(1.0mmol)、环己酮(0.5mmol)和溶剂乙腈(2.0mL)，在90℃反应26小时停止反应，往反应体系中加入乙酸乙酯淬灭反应，柱层析分离得到二氢呋喃衍生物分离收率达到78％。
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),5.10(d,J＝7.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.30-3.26(m,1H),2.52-2.46(m,2H),2.41-2.33(m,2H),2.11-2.06(m,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.7,176.5,160.0,132.1,127.4,117.3,114.1,93.9,55.3,42.6,37.0,24.1,21.9,19.2。
实施例5
在干燥的Schlenk反应管中加入溴化亚铜(0.05mmol)、DTBP(1.0mmol)，体系在一个大气压的氮气氛围下置换三次。然后依次加入底物茚(1.0mmol)、乙酰乙酸乙酯(1.0mmol)和溶剂乙腈(2.0mL)，在80℃反应28小时停止反应，往反应体系中加入乙酸乙酯淬灭反应，柱层析分离得到二氢呋喃衍生物分离收率达到76％。
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.48(m,1H),7.35-7.28(m,3H),6.03(d,J＝9.2Hz,1H),4.30-4.17(m,2H),4.14-4.04(m,1H),3.37(m,1H),3.18(m,1H),2.19(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.7,166.1,143.2,140.3,129.5,127.0,125.8,125.4,106.3,89.9,59.4,45.2,39.0,14.5,14.4.HRMS(APCI)C15H18O3(M+)元素分析计算值:244.1099；实际测量值:244.1101。
实施例6
在干燥的Schlenk反应管中加入氯化铜(0.08mmol)、TBHP(1.0mmol)，体系在一个大气压的氮气氛围下置换三次。然后依次加入底物1,2-二氢化萘(0.8mmol)、乙酰乙酸乙酯(0.5mmol)和溶剂乙腈(2.0mL)，在100℃反应20小时停止反应，往反应体系中加入乙酸乙酯淬灭反应，柱层析分离得到二氢呋喃衍生物分离收率达到61％。
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.46(m,1H),7.35-7.24(m,2H),7.24-7.15(m,1H),5.50(d,J＝9.2Hz,1H),4.40-4.12(m,2H),3.58-3.29(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.61-2.57(m,1H),2.25(s,3H),2.12-2.03(m,1H),1.76-1.62(m,1H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.8,166.4,139.7,132.6,129.9,128.4,126.5,106.9,81.4,59.4,41.3,27.7,26.6,14.5,14.4.HRMS(APCI).C16H18O3(M+)元素分析计算值:258.1256；实际测量值:258.1253。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种利用铜催化合成二氢呋喃衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：在铜催化剂和氧化剂共同存在的条件下，将烯烃和1,3-二羰基化合物一同溶于无水有机溶剂中，混合均匀，然后在氮气氛围、80-100℃条件下反应20-28小时，纯化，即得到二氢呋喃衍生物。
2.根据权利要求1所述的利用铜催化合成二氢呋喃衍生物的方法，其特征在于：所述的烯烃、1,3-二羰基化合物、氧化剂、铜催化剂的摩尔比为0.8-1.0:0.5-1.0:1.0:0.05-0.1。
3.根据权利要求1或2所述的利用铜催化合成二氢呋喃衍生物的方法，其特征在于：所述的烯烃为乙烯、环己烯、茚、茴香烯、1,1-二苯乙烯、α-甲基苯乙烯、苯乙烯、对甲基苯乙烯、对甲氧基苯乙烯、对叔丁基苯乙烯、(E)-β-甲基苯乙烯、(E)-β-甲基对甲氧基苯乙烯、苯并环丙烯或1,2-二氢化萘。
4.根据权利要求1或2所述的利用铜催化合成二氢呋喃衍生物的方法，其特征在于：所述的1,3-二羰基化合物为乙酰乙酸乙酯、N,N-二乙基乙酰基乙酰胺或环己酮。
5.根据权利要求1或2所述的利用铜催化合成二氢呋喃衍生物的方法，其特征在于：所述的氧化剂为过氧化二叔丁基或叔丁基过氧化氢。
6.根据权利要求1或2所述的利用铜催化合成二氢呋喃衍生物的方法，其特征在于：所述的铜催化剂为氯化铜、氯化亚铜或溴化亚铜。
7.根据权利要求1或2所述的利用铜催化合成二氢呋喃衍生物的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
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