CN112876436A - 一种高选择性制备呋喃铵盐的方法 - Google Patents

一种高选择性制备呋喃铵盐的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药中间体制备技术领域，尤其是一种高选择性制备呋喃铵盐的方法，解决了现有技术中原料2‑乙酰呋喃的转化率低，呋喃铵盐产率低，呋喃铵盐制备工艺反应条件苛刻等问题，所述高选择性制备呋喃铵盐的方法，包括以下步骤：往氧化釜中加入水、酸性溶液和2‑乙酰呋喃，升温滴加氧化剂反应，得2‑氧代‑2‑呋喃乙酸；将2‑氧代‑2‑呋喃乙酸降温后加甲氧胺反应，得2‑甲氧胺‑2‑呋喃乙酸；向氨化成盐釜中加入甲醇，加2‑甲氧胺‑2‑呋喃乙酸，通入氨气反应，得呋喃铵盐。本发明合成原料价格低廉易得，制备工艺反应条件温和，安全环保，提高了呋喃铵盐产品的收率和纯度，降低了生产成本。

Description

一种高选择性制备呋喃铵盐的方法
技术领域
本发明涉及医药中间体制备技术领域，尤其涉及一种高选择性制备呋喃铵盐的方法。
背景技术
头孢类抗生素是近年来临床应用中最为广泛的抗感染类药物。头孢呋辛(包括头孢呋辛钠和头孢呋辛酯)作为第二代头孢菌素最初是由英国的葛兰素公司研究开发，具有广谱抗菌活性，毒副作用低的特点，对于革兰氏阳性菌的抵抗性与第一代头孢菌素类似，其敏感率为95％以上；但对于革兰氏阴性菌的抵抗性大大增强，如对于流感嗜血杆菌、大肠杆菌、沙门杆菌、奇异变形菌、脑膜炎球菌等都很敏感，对肾脏基本无毒，临床上主要用于下呼吸道感染、骨关节感染、皮肤和软组织感染，头孢呋辛在人体中的ADME较快，体内药动学为二室开放模型，且没有性别差异，当头孢呋辛和他唑巴坦两者以4:1为剂量联合用药时，可以有效降低细菌的耐药性，在临床上值得推广；是近年来发展势头很好的头孢类抗生素。(Z)-2-甲氧亚氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸铵简称呋喃铵盐，是生产头孢呋辛的一种重要中间体。
现有的呋喃铵盐制备方法主要存在以下问题：①制备过程中产生的原料2-乙酰呋喃的转化率低，不能达到完全转化，进而影响呋喃铵盐的产率。②在制备呋喃甲酰腈步骤中，所需试剂为三氯氧磷和氰化钠，及在-20℃--10℃的低温条件下反应，反应条件相对苛刻。基于上述陈述，本发明提出了一种高选择性制备呋喃铵盐的方法。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中原料2-乙酰呋喃的转化率低，呋喃铵盐产率低，呋喃铵盐制备工艺反应条件苛刻等问题，而提出的一种高选择性制备呋喃铵盐的方法。
一种高选择性制备呋喃铵盐的方法，包括以下步骤：
S1、氧化工序：往氧化釜中加入水和酸性溶液，得到pH值为2.8-4.5的混合溶剂，以200-600r/min的转速，边搅拌加入2-乙酰呋喃，升温至40-50℃，继续搅拌滴加氧化剂，滴加结束后保温反应2-3h，反应完成后萃取获得2-氧代-2-呋喃乙酸；
S2、肟化工序：将步骤S1中制得的2-氧代-2-呋喃乙酸加入到肟化釜中，利用冷冻盐水降温至5-10℃，加入甲氧胺，并控制反应液pH值为5.5-6.5，保温反应，反应完成后萃取获得2-甲氧胺-2-呋喃乙酸；
S3、氨化工序：首先向氨化成盐釜中加入甲醇，利用冷冻盐水降温至0-8℃，加入步骤S2中制得的2-甲氧胺-2-呋喃乙酸，边搅拌边通入氨气，保温反应，反应完成后离心、脱色，获得呋喃铵盐。
优选的，所述步骤S1中混合溶剂和乙酰呋喃的质量比为3.8-6.2:1。
优选的，所述步骤S1中的酸性溶液由质量比为1-3:1的盐酸和磷酸复配而得。
优选的，所述步骤S1中的氧化剂由质量比为1:2-3:4.5-7的过氧乙酸、过硼酸钠和水复配而得。
优选的，所述步骤S1中氧化剂的加入量为2-乙酰呋喃总量的3-8％。
优选的，所述步骤S2中2-氧代-2-呋喃乙酸和甲氧胺的质量比为1:1.2-1.8。
优选的，所述步骤S1和步骤S2中的萃取处理所用萃取剂为二氯甲烷。
优选的，所述步骤S3中甲醇和2-甲氧胺-2-呋喃乙酸的质量比为4.5-6.5:1。
优选的，所述步骤S3中氨气通入速度为0.4-0.9cm3/min·L，通入时间为2-5h。
本发明提出的一种高选择性制备呋喃铵盐的方法，具有以下有益效果：
1、本发明以2-乙酰呋喃为原料，加氧化剂反应合成2-氧代-2-呋喃乙酸；然后与甲氧胺反应合成2-甲氧胺-2-呋喃乙酸；最后通氨气氨化反应制得呋喃铵盐；本发明无需使用三氯氧磷和氰化钠等有毒试剂，合成原料价格低廉易得，制备工艺反应条件温和，安全环保，提高了呋喃铵盐产品的收率和纯度，降低了生产成本。
2、本发明采用过氧乙酸、过硼酸钠和水复配制得氧化剂，所述氧化剂相比于传统氧化剂亚硝酸钠，无需额外添加催化剂，能够更有效的促进反应进行，提高了2-乙酰呋喃的氧化转化率，转化率高达100％。
3、本发明通过控制原料配比、反应pH值和反应温度，确定了最佳的制备工艺条件，在此条件下，呋喃铵盐产品的总收率高达85.6％，产品纯度高达99.9％。。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
实施例一
本发明提出的一种高选择性制备呋喃铵盐的方法，包括以下步骤：
S1、氧化工序：往氧化釜中加入水和酸性溶液，得到pH值为2.8的混合溶剂，以200r/min的转速，边搅拌加入2-乙酰呋喃，升温至40℃，继续搅拌滴加氧化剂，滴加结束后保温反应2h，反应完成后利用二氯甲烷萃取获得2-氧代-2-呋喃乙酸，其中酸性溶液由质量比为1:1的盐酸和磷酸复配而得，氧化剂由质量比为1:2:4.5的过氧乙酸、过硼酸钠和水复配而得，氧化剂的加入量为2-乙酰呋喃总量的3％；
S2、肟化工序：将步骤S1中制得的2-氧代-2-呋喃乙酸加入到肟化釜中，利用冷冻盐水降温至5℃，加入甲氧胺，并控制反应液pH值为5.5，保温反应，反应完成后利用二氯甲烷萃取获得2-甲氧胺-2-呋喃乙酸，其中2-氧代-2-呋喃乙酸和甲氧胺的质量比为1:1.2；
S3、氨化工序：首先向氨化成盐釜中加入甲醇，利用冷冻盐水降温至0℃，加入步骤S2中制得的2-甲氧胺-2-呋喃乙酸，边搅拌边通入氨气，保温反应，氨气通入速度为0.4cm3/min·L，通入时间为2h，反应完成后离心、脱色，获得呋喃铵盐，其中甲醇和2-甲氧胺-2-呋喃乙酸的质量比为4.5:1。
实施例二
本发明提出的一种高选择性制备呋喃铵盐的方法，包括以下步骤：
S1、氧化工序：往氧化釜中加入水和酸性溶液，得到pH值为3.5的混合溶剂，以400r/min的转速，边搅拌加入2-乙酰呋喃，升温至45℃，继续搅拌滴加氧化剂，滴加结束后保温反应2.5h，反应完成后利用二氯甲烷萃取获得2-氧代-2-呋喃乙酸，其中酸性溶液由质量比为2:1的盐酸和磷酸复配而得，氧化剂由质量比为1:2.5:5.8的过氧乙酸、过硼酸钠和水复配而得，氧化剂的加入量为2-乙酰呋喃总量的5％；
S2、肟化工序：将步骤S1中制得的2-氧代-2-呋喃乙酸加入到肟化釜中，利用冷冻盐水降温至8℃，加入甲氧胺，并控制反应液pH值为6，保温反应，反应完成后利用二氯甲烷萃取获得2-甲氧胺-2-呋喃乙酸，其中2-氧代-2-呋喃乙酸和甲氧胺的质量比为1:1.5；
S3、氨化工序：首先向氨化成盐釜中加入甲醇，利用冷冻盐水降温至4℃，加入步骤S2中制得的2-甲氧胺-2-呋喃乙酸，边搅拌边通入氨气，保温反应，氨气通入速度为0.6cm3/min·L，通入时间为3.5h，反应完成后离心、脱色，获得呋喃铵盐，其中甲醇和2-甲氧胺-2-呋喃乙酸的质量比为5.5:1。
实施例三
本发明提出的一种高选择性制备呋喃铵盐的方法，包括以下步骤：
S1、氧化工序：往氧化釜中加入水和酸性溶液，得到pH值为4.5的混合溶剂，以600r/min的转速，边搅拌加入2-乙酰呋喃，升温至50℃，继续搅拌滴加氧化剂，滴加结束后保温反应3h，反应完成后利用二氯甲烷萃取获得2-氧代-2-呋喃乙酸，其中酸性溶液由质量比为3:1的盐酸和磷酸复配而得，氧化剂由质量比为1:3:7的过氧乙酸、过硼酸钠和水复配而得，氧化剂的加入量为2-乙酰呋喃总量的8％；
S2、肟化工序：将步骤S1中制得的2-氧代-2-呋喃乙酸加入到肟化釜中，利用冷冻盐水降温至10℃，加入甲氧胺，并控制反应液pH值为6.5，保温反应，反应完成后利用二氯甲烷萃取获得2-甲氧胺-2-呋喃乙酸，其中2-氧代-2-呋喃乙酸和甲氧胺的质量比为1:1.8；
S3、氨化工序：首先向氨化成盐釜中加入甲醇，利用冷冻盐水降温至8℃，加入步骤S2中制得的2-甲氧胺-2-呋喃乙酸，边搅拌边通入氨气，保温反应，氨气通入速度为0.9cm3/min·L，通入时间为5h，反应完成后离心、脱色，获得呋喃铵盐，其中甲醇和2-甲氧胺-2-呋喃乙酸的质量比为6.5:1。
对比例一
本发明提出的一种高选择性制备呋喃铵盐的方法，包括以下步骤：
S1、氧化工序：往氧化釜中加入水和酸性溶液，得到pH值为3.5的混合溶剂，以400r/min的转速，边搅拌加入2-乙酰呋喃，升温至45℃，继续搅拌滴加氧化剂，滴加结束后保温反应2.5h，反应完成后利用二氯甲烷萃取获得2-氧代-2-呋喃乙酸，其中酸性溶液由质量比为2:1的盐酸和磷酸复配而得，氧化剂为亚硝酸钠，氧化剂的加入量为2-乙酰呋喃总量的5％；
S2、肟化工序：将步骤S1中制得的2-氧代-2-呋喃乙酸加入到肟化釜中，利用冷冻盐水降温至8℃，加入甲氧胺，并控制反应液pH值为6，保温反应，反应完成后利用二氯甲烷萃取获得2-甲氧胺-2-呋喃乙酸，其中2-氧代-2-呋喃乙酸和甲氧胺的质量比为1:1.5；
S3、氨化工序：首先向氨化成盐釜中加入甲醇，利用冷冻盐水降温至4℃，加入步骤S2中制得的2-甲氧胺-2-呋喃乙酸，边搅拌边通入氨气，保温反应，氨气通入速度为0.6cm3/min·L，通入时间为3.5h，反应完成后离心、脱色，获得呋喃铵盐，其中甲醇和2-甲氧胺-2-呋喃乙酸的质量比为5.5:1。
分别测试实施例一-三以及对比例一中原料2-乙酰呋喃的转化率，以及制备的呋喃铵盐产品的总收率和纯度，得出如下结果：
表1：
实施例一 实施例二 实施例三 对比例一
2-乙酰呋喃转化率％ 98.5 100 99.3 90.4
呋喃铵盐总转化率％ 85.0 85.6 85.2 68.9
呋喃铵盐纯度％ 99.7 99.9 99.8 97.3
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、氧化工序：往氧化釜中加入水和酸性溶液，得到pH值为2.8-4.5的混合溶剂，以200-600r/min的转速，边搅拌加入2-乙酰呋喃，升温至40-50℃，继续搅拌滴加氧化剂，滴加结束后保温反应2-3h，反应完成后萃取获得2-氧代-2-呋喃乙酸；
S2、肟化工序：将步骤S1中制得的2-氧代-2-呋喃乙酸加入到肟化釜中，利用冷冻盐水降温至5-10℃，加入甲氧胺，并控制反应液pH值为5.5-6.5，保温反应，反应完成后萃取获得2-甲氧胺-2-呋喃乙酸；
S3、氨化工序：首先向氨化成盐釜中加入甲醇，利用冷冻盐水降温至0-8℃，加入步骤S2中制得的2-甲氧胺-2-呋喃乙酸，边搅拌边通入氨气，保温反应，反应完成后离心、脱色，获得呋喃铵盐。
2.根据权利要求1所述的一种高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于，所述步骤S1中混合溶剂和乙酰呋喃的质量比为3.8-6.2:1。
3.根据权利要求1所述的一种高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于，所述步骤S1中的酸性溶液由质量比为1-3:1的盐酸和磷酸复配而得。
4.根据权利要求1所述的一种高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于，所述步骤S1中的氧化剂由质量比为1:2-3:4.5-7的过氧乙酸、过硼酸钠和水复配而得。
5.根据权利要求1所述的一种高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于，所述步骤S1中氧化剂的加入量为2-乙酰呋喃总量的3-8％。
6.根据权利要求1所述的一种高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于，所述步骤S2中2-氧代-2-呋喃乙酸和甲氧胺的质量比为1:1.2-1.8。
7.根据权利要求1所述的一种高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于，所述步骤S1和步骤S2中的萃取处理所用萃取剂为二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的一种高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于，所述步骤S3中甲醇和2-甲氧胺-2-呋喃乙酸的质量比为4.5-6.5:1。
9.根据权利要求1所述的一种高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于，所述步骤S3中氨气通入速度为0.4-0.9cm3/min·L，通入时间为2-5h。
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