CN110698469A - 泰比培南酯中间体及其合成方法、应用 - Google Patents

泰比培南酯中间体及其合成方法、应用 Download PDF

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CN110698469A CN201911031770.1A CN201911031770A CN110698469A CN 110698469 A CN110698469 A CN 110698469A CN 201911031770 A CN201911031770 A CN 201911031770A CN 110698469 A CN110698469 A CN 110698469A
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种泰比培南酯中间体及其合成方法、应用，其中合成方法包括：以乙胺和氯乙酰胺为初始原料相继进行的多次反应；以及旋转蒸发浓缩，得到所述3‑乙酰基硫代‑1‑(1,3‑噻唑‑2‑基)氮杂丁烷；本发明的合成方法选用乙胺、氯乙酰胺做初始原料，原料廉价易得，避开了中间体1‑氮杂双环[1.1.0]丁烷的合成，反应步骤少，反应时间短，有利于工业化生产。产物化学纯度可达90.44%以上，收率可达到79.13%以上，有较好的工业前景。

Description

泰比培南酯中间体及其合成方法、应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种泰比培南酯中间体及其合成方法、应用。
背景技术
碳青霉烯抗生素是20世纪70年代发展起来的一类广谱抗生素，其抗菌活性强，对需氧菌与厌氧菌均有良好抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定，特别适用于多种细菌，尤其是需氧菌和厌氧菌混合感染，且对静止状态细菌亦有杀灭作用。此外由于此类药物不良反应较少，应用时间较短，抗药性还没明显加强，因此有时被用作是对抗细菌的最后一道防线，在医院重症感染治疗中有着重要作用。泰比培南酯是由美国辉瑞公司研发的一种碳青霉烯类抗生素，其化学名为(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[1-(l,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸特戊酸甲酯，泰比培南酯抗菌谱广，对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都具有强大的抗菌活性，例如，葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、卡他莫拉式菌、流感菌；并且，其对大多数临床分离的菌株均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抑菌作用。研究还发现，泰比培南酯具有较低的抑菌浓度，在使用过程中具有不易产生细菌耐药性、副作用小、安全性高等特点，临床用于治疗儿童感染，例如，肺炎链球菌感染、流感嗜血杆菌感染等。3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷是合成泰比培南酯的中间体侧链，市场前景广阔。
目前国内外报道的泰比培南酯的中间体侧链合成工艺如下：
Hayashi K,Hiki s,Kumagai T,et al.Synthesis of azetidine derivativesusing1-azabicyclo[1.1.0]butane[J].Heterocycles,2002,56(1):433-442.中，以烯丙胺和溴为起始原料合成泰比培南侧链，该方案在合成中间体12时，需要-78C，条件苛刻，且BuLi极易爆炸，中间体12内张力太大，不宜合成，且容易变质，故不易工厂工业化生产。
Isoda T,Yamamura I,Tamai S,et al.APractical and Facile Synthesis ofAzetidine Derivatives for Oral Carbapenem,L-O84[J].Chem.Pharm.Bull,2006,54(10):1408-1411.以苯甲胺和环氧氯丙烷为起始原料合成泰比培南侧链，避开了中间体121-氮杂双环[1.1.0]丁烷的合成，反应条件没有路线1苛刻，但后面几步反应操作不易控制，收率较低，只有25-35％。
Figure BDA0002250349600000022
在总结了国内外相关经验的基础上，为了克服现有技术的不足我们提出了一条新的路线，该方法选用乙胺、氯乙酰胺做初始原料，原料廉价易得，避开了中间体1-氮杂双环[1.1.0]丁烷的合成，反应步骤少，反应时间短，有利于工业化生产。产物化学纯度可达90.44％以上，收率可达到79.13％以上，有较好的工业前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种泰比培南酯中间体及其合成方法、应用。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷的合成方法，包括：以乙胺和氯乙酰胺为初始原料相继进行的多次反应；以及旋转蒸发浓缩，得到所述3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷。
进一步，第一次反应的反应式为：
Figure BDA0002250349600000031
进一步，第一次反应包括：将乙胺、三乙胺(NEt3)、硫、二甲基甲酰胺(DMF)混合搅拌；加入氯乙酰胺，继续搅拌；以及冷却继续搅拌，得到第一反应物。
进一步，所述乙胺、三乙胺、硫和氯乙酰胺的摩尔比值1：3-3.5：1.5：1-1.5。
进一步，第二次反应的反应式为：
Figure BDA0002250349600000032
进一步，第二次反应包括：将氢氧化钠水溶液加入所述第一反应物，并加热搅拌；以及加入铁氰化钾去离子水并继续搅拌，得到第二反应物。
进一步，所述乙胺、铁氰化钾的摩尔比值1:1-1.2。
进一步，第三次反应的反应式为：
进一步，第三次反应包括：将二氯甲烷、甲醛加入所述第二反应物，并在冰水浴中搅拌；加入无水硫酸镁，并移去冰水浴；以及在室温下继续搅拌，得到第三反应物。
进一步，所述乙胺、甲醛和无水硫酸镁的摩尔比值1：1-1.2：1.5-2。
进一步，第四次反应的反应式为：
进一步，第四次反应包括：将二氯甲烷、二聚醋酸铑加入所述第三反应物，并搅拌均匀；加热回流；加入S-丙酮基重氮硫代乙酸酯，继续加热回流；冷却至室温。
进一步，所述乙胺、二聚醋酸铑和S-丙酮基重氮硫代乙酸酯的摩尔比值1：0.1-0.5：1-1.5。
又一方面，本发明还提供了一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷，所述3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷的结构式为：
第三方面，本发明还提供了一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷合成用第一反应物，所述第一反应物的结构式为：
Figure BDA0002250349600000044
第四方面，本发明还提供了一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷合成用第二反应物，所述第二反应物的结构式为：
Figure BDA0002250349600000051
第五方面，本发明还提供了一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷合成用第三反应物，所述第三反应物的结构式为：
Figure BDA0002250349600000052
第六方面，本发明还提供了一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷作为合成泰比培南酯中间体的应用。
本发明的有益效果是，本发明的合成方法选用乙胺、氯乙酰胺做初始原料，原料廉价易得，避开了中间体1-氮杂双环[1.1.0]丁烷的合成，反应步骤少，反应时间短，有利于工业化生产。产物化学纯度可达90.44％以上，收率可达到79.13％以上，有较好的工业前景。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1是本发明的合成方法的工艺流程图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例1提供了一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷的合成方法，包括如下步骤：步骤S1，以乙胺和氯乙酰胺为初始原料相继进行的多次反应；以及步骤S2，旋转蒸发浓缩，得到所述3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷。
具体的，在多次反应后，通过对多次反应后的反应物减压旋转蒸发浓缩，得到3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷。
具体的，本实施例1的合成方法选用乙胺、氯乙酰胺做初始原料，原料廉价易得，避开了中间体1-氮杂双环[1.1.0]丁烷的合成，反应步骤少，反应时间短，有利于工业化生产。产物化学纯度可达90.44％以上，收率可达到79.13％以上，有较好的工业前景。
进一步，第一次反应的反应式为：
Figure BDA0002250349600000061
作为第一次反应的一种可选的实施方式。
第一次反应包括：将乙胺、三乙胺(NEt3)、硫、二甲基甲酰胺(DMF)加入烧瓶中，在23℃下以700rpm速率搅拌，在1小时内每2分钟加入3-5g的氯乙酰胺，同时使用水浴冷却保持温度在16-19℃，为了防止反应物粘度逐渐增加影响反应效果，加入氯乙酰胺半小时后将速率提高至850rpm，氯乙酰胺添加完成后继续保持温度15-30℃搅拌4小时，得到第一反应物。
进一步，所述乙胺、三乙胺、硫和氯乙酰胺的摩尔比值1：3-3.5：1.5：1-1.5。
进一步，第二次反应的反应式为：
Figure BDA0002250349600000062
作为第二次反应的一种可选的实施方式。
第二次反应包括：在第一反应物中加入500ml氢氧化钠水溶液，并升温至30-40℃后，继续搅拌，将铁氰化钾溶于去离子水中然后在1小时内加入上述溶液中，继续搅拌0.5小时，得到第二反应物。
进一步，所述乙胺、铁氰化钾的摩尔比值1:1-1.2。
进一步，第三次反应的反应式为：
Figure BDA0002250349600000071
作为第三次反应的一种可选的实施方式。
第三次反应包括：将二氯甲烷、甲醛加入第二反应物中，在冰水浴中搅拌0.5小时后加入无水硫酸镁，然后移去冰水浴，室温下搅拌2小时，得到第三反应物。
进一步，所述乙胺、甲醛和无水硫酸镁的摩尔比值1：1-1.2：1.5-2。
进一步，第四次反应的反应式为：
Figure BDA0002250349600000072
作为第四次反应的一种可选的实施方式。
第四次反应包括：在第三反应物中，再次添加200ml二氯甲烷、二聚醋酸铑搅拌均匀，加热回流，将S-丙酮基重氮硫代乙酸酯在0.5小时内加入其中，继续加热回流0.5小时，然后冷却至室温。
具体的，将经过第四反应的混合物进行减压旋转蒸发浓缩，得到3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷。
进一步，所述乙胺、二聚醋酸铑和S-丙酮基重氮硫代乙酸酯的摩尔比值1：0.1-0.5：1-1.5。
实施例2
在实施例1的基础上，本实施例2提供了一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷，所述3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷的结构式为：
Figure BDA0002250349600000081
关于3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷的组分含量及具体实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例3
在实施例1的基础上，本实施例3提供了一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷合成用第一反应物，所述第一反应物的结构式为：
Figure BDA0002250349600000082
关于第一反应物的组分含量及具体实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例4
在实施例1的基础上，本实施例4提供了一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷合成用第二反应物，所述第二反应物的结构式为：
Figure BDA0002250349600000083
关于第二反应物的组分含量及具体实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例5
在实施例1的基础上，本实施例5提供了一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷合成用第三反应物，所述第三反应物的结构式为：
关于第三反应物的组分含量及具体实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例6
在实施例1的基础上，本实施例6提供了一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷作为合成泰比培南酯中间体的应用。
关于3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷的组分含量及具体实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例7
本实施例7列举了三组实验，对三组实验合成的产物3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷的纯度和收率的影响因素进行了探究，如表1所示。
表1组分含量及产物收率
Figure BDA0002250349600000092
组1
(1)将45g乙胺、303g三乙胺(NEt3)、96g硫、500ml二甲基甲酰胺(DMF)加入烧瓶中，在23℃下以700rpm速率搅拌。在1小时内每2分钟加入约3g的氯乙酰胺(共93.5g)，同时使用水浴冷却保持温度在16℃，加入半小时后将速率提高至850rpm，添加完成后继续保持温度15℃搅拌4小时，得到第一反应物。
(2)将第一反应物加入500ml氢氧化钠水溶液，升温至30℃，继续搅拌。将329.24g铁氰化钾溶于去离子水中然后在1小时内加入上述溶液中，继续搅拌0.5小时，得到第二反应物。
(3)将300ml二氯甲烷、30g甲醛加入第二反应物中，在冰水浴中搅拌0.5小时后加入180.56g无水硫酸镁，然后移去冰水浴，室温下搅拌2小时，得到第三反应物。
(4)在第三反应物中，再次添加200ml二氯甲烷、44.2g二聚醋酸铑搅拌均匀，加热回流，将144gS-丙酮基重氮硫代乙酸酯在0.5小时内加入其中，继续加热回流0.5小时，然后冷却至室温。
(5)减压旋转蒸发浓缩，得到3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷。(得到产品3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷质量为189.27g，纯度为90.440％，收率为79.13％)。
组2
(1)将45g乙胺、323.2g三乙胺(NEt3)、96g硫、500ml二甲基甲酰胺(DMF)加入烧瓶中，在23℃下以700rpm速率搅拌。在1小时内每2分钟加入约4g的氯乙酰胺(共112.2g)，同时使用水浴冷却保持温度在18℃，加入半小时后将速率提高至850rpm，添加完成后继续保持温度25℃搅拌4小时，得到第一反应物。
(2)将第一反应物加入500ml氢氧化钠水溶液，升温至35℃，继续搅拌。将362.16g铁氰化钾溶于去离子水中然后在1小时内加入上述溶液中，继续搅拌0.5小时，得到第二反应物。
(3)将300ml二氯甲烷、33g甲醛加入第二反应物中，在冰水浴中搅拌0.5小时后加入216.67g无水硫酸镁，然后移去冰水浴，室温下搅拌2小时，得到第三反应物。
(4)在第三反应物中，再次添加200ml二氯甲烷、132.6g二聚醋酸铑搅拌均匀，加热回流，将172.8gS-丙酮基重氮硫代乙酸酯在0.5小时内加入其中，继续加热回流0.5小时，然后冷却至室温。
(5)减压旋转蒸发浓缩，得到3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷。(得到产品3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷质量为190.09g，纯度为90.756％，收率为79.75％)。
组3
(1)将45g乙胺、353.5g三乙胺(NEt3)、96g硫、500ml二甲基甲酰胺(DMF)加入烧瓶中，在23℃下以700rpm速率搅拌。在1小时内每2分钟加入约5g的氯乙酰胺(共140.25g)，同时使用水浴冷却保持温度在19℃，加入半小时后将速率提高至850rpm(因反应物粘度增加，需提高转速)，添加完成后继续保持温度30℃搅拌4小时，得到第一反应物。
(2)将第一反应物加入500ml氢氧化钠水溶液，升温至40℃，继续搅拌。将395.1g铁氰化钾溶于去离子水中然后在1小时内加入上述溶液中，继续搅拌0.5小时，得到第二反应物。
(3)将300ml二氯甲烷、36g甲醛加入第二反应物中，在冰水浴中搅拌0.5小时后加入240.74g无水硫酸镁，然后移去冰水浴，室温下搅拌2小时，得到第三反应物。
(4)在第三反应物中，再次添加200ml二氯甲烷、220.9g二聚醋酸铑搅拌均匀，加热回流，将216gS-丙酮基重氮硫代乙酸酯在0.5小时内加入其中，继续加热回流0.5小时，然后冷却至室温。
(5)减压旋转蒸发浓缩，得到3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷。(得到产品3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷质量为193.14g，纯度为92.090％，收率为82.22％)。
综上所述，本发明的泰比培南酯中间体及其合成方法、应用选用乙胺、氯乙酰胺做初始原料，结合后续添加的反应物相继进行多次反应，最终合成3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷，通过控制各次反应的反应条件(如反应条件、反应物加入时间、反应温度、加热回流时间等)可以有效提高反应速率，缩短反应时间；通过合理设置各原料的组分含量配比，可以有效提高产物纯度和收率。因此，本合成方法具有原料廉价易得、副产物易处理、反应时间短、产物化学纯度高、收率高等优点，尤其是产物化学纯度可达90.44％以上，收率可达到79.13％以上，非常适合大规模工业化生产，有较好的工业前景。此外，高纯度的3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷更适合用作合成泰比培南酯的重要中间体，避开了中间体1-氮杂双环[1.1.0]丁烷的合成。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (18)

1.一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷的合成方法，其特征在于，包括：
以乙胺和氯乙酰胺为初始原料相继进行的多次反应；以及
旋转蒸发浓缩，得到所述3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
第一次反应的反应式为：
Figure FDA0002250349590000011
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
第一次反应包括：
将乙胺、三乙胺(NEt3)、硫、二甲基甲酰胺(DMF)混合搅拌；
加入氯乙酰胺，继续搅拌；以及
冷却继续搅拌，得到第一反应物。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，
所述乙胺、三乙胺、硫和氯乙酰胺的摩尔比值1：3-3.5：1.5：1-1.5。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
第二次反应的反应式为：
Figure FDA0002250349590000012
6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，
第二次反应包括：
将氢氧化钠水溶液加入所述第一反应物，并加热搅拌；以及
加入铁氰化钾去离子水并继续搅拌，得到第二反应物。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，
所述乙胺、铁氰化钾的摩尔比值1:1-1.2。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
第三次反应的反应式为：
Figure FDA0002250349590000021
9.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，
第三次反应包括：
将二氯甲烷、甲醛加入所述第二反应物，并在冰水浴中搅拌；加入无水硫酸镁，并移去冰水浴；以及
在室温下继续搅拌，得到第三反应物。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，
所述乙胺、甲醛和无水硫酸镁的摩尔比值1：1-1.2：1.5-2。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
第四次反应的反应式为：
Figure FDA0002250349590000022
12.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，
第四次反应包括：
将二氯甲烷、二聚醋酸铑加入所述第三反应物，并搅拌均匀；加热回流；
加入S-丙酮基重氮硫代乙酸酯，继续加热回流；
冷却至室温。
13.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，
所述乙胺、二聚醋酸铑和S-丙酮基重氮硫代乙酸酯的摩尔比值1：0.1-0.5：1-1.5。
14.一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷，其特征在于，
所述3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷的结构式为：
Figure FDA0002250349590000031
15.一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷合成用第一反应物，其特征在于，
所述第一反应物的结构式为：
Figure FDA0002250349590000032
16.一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷合成用第二反应物，其特征在于，
所述第二反应物的结构式为：
17.一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷合成用第三反应物，其特征在于，
所述第三反应物的结构式为：
18.一种3-乙酰基硫代-1-(1,3-噻唑-2-基)氮杂丁烷作为合成泰比培南酯中间体的应用。
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