CN106083858B - 替比培南酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了替比培南酯的制备方法，涉及药物合成技术领域。替比培南酯的制备方法，以1‑(4,5‑二氢‑2‑噻唑基)氮杂环丁烷‑3‑硫醇盐酸盐和1β‑甲基碳青霉烯双环母核为原料在二异丙基乙胺的存在下反应，用乙腈水溶液洗涤，得中间体Ⅰ；中间体Ⅰ与正丁醇水溶液、钯炭催化剂及碳酸氢钠混合反应，经处理得中间体Ⅱ；中间体Ⅱ与特戊酸氯甲酯在二异丙基乙胺和二甲基甲酰胺的存在下，经相转移催化剂的催化，反应得中间体Ⅲ；中间体Ⅲ与碳酸氢钠水溶液混合加入乙酸乙酯，反应精制得替比培南酯。本发明不仅明显提高了中间物的纯度和收率，而且终产物替比培南酯的纯度达到99.21~99.78%，收率达到88.7~92.1%。

Description

替比培南酯的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及替比培南酯的制备方法。
背景技术
替比培南酯（Tebipenempivoxil）为口服培南类新型广谱抗生素，由日本惠氏立达公司原研开发，后于2002年3月转让给日本明治制果制药公司，2009年4月在日本获得厚生省批准，并与2009年8月26日在日本首次上市。替比培南酯，化学名为（1R，5S，6S）-6-[1（R）-羟乙基]-1-甲基-2-[1-（2-噻唑啉-2-基）氮杂环丁烷-3-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯，其化学结构式为：，分子式为：C22H31N3O6S2。
替比培南酯的结构特点是C3位侧链为噻唑基取代的氮杂环丁烷基团，同时通过在C2位羧酸形成匹伏酯形成前药，提高了口服吸收性；其口服吸收性优于现在已经上市的大多数β-内酰胺类抗生素。替比培南的作用机制为抑制细菌细胞壁合成，与各种细菌青霉素结合蛋白，结合能力强，进而起到杀菌效果；对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有强大的抗菌活性，对葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌（包括PRSP）、卡他莫拉式菌、流感菌均表现强大抗菌效果。特别对于引起儿童肺炎、中耳炎、副鼻腔炎的PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）、MRSP（耐红霉素肺炎链球菌），与目前已上市的口服抗生素相比，表现出了极强的抗菌效果。
申请号为201210064656.0的专利公开了一种替比培南酯的制备方法，具体步骤为：将替比培南1.37g、N，N-二甲基甲酰胺11ml、碳酸钾0.5g、四丁基溴化铵0.03g，在-10℃下反应0.5h，在此温度下滴加特戊酸碘甲酯0.88g，反应完毕加入乙酸乙酯11ml滤去不溶物，滤液用水22ml洗涤，水相用乙酸乙酯11ml萃取一次，合并乙酸乙酯，水洗，乙酸乙酯相加水11ml，用柠檬酸水溶液调至3.5，分相，水相用乙酸乙酯11ml洗涤，水相加入乙酸乙酯22ml，用碳酸氢钠水溶液调至7.5，分相，乙酸乙酯相用水22ml洗涤，乙酸乙酯相加入无水硫酸钠0.5g、活性炭干燥脱色，滤液浓缩至一定体积，搅拌析晶，降温至0～5℃继搅拌析晶，过滤，干燥，得白色固体0.54g。该方法使用的特戊酸碘甲酯低温反应，工艺控制要求高，溶剂使用量大，既增加成本又污染环境，且特戊酸碘甲酯不稳定，价格高，不适合工业化生产。
申请号为201310335102.4的专利公开了一种适合工业化制备替比培南酯的方法，包括：将替比培南、溶剂Ⅰ、盐、相转移催化剂混合，常温进行成盐反应，相同温度加入特戊酸氯甲酯进行酯化反应，反应完毕，提取，浓缩，滴加溶剂Ⅱ析晶，过滤，即得。该所采用的特戊酸氯甲酯性质稳定，常温反应要求低，产品收率高，最高达到88%以上，合成得到的替比培南酯纯度达到99.7%以上。但是该发明是以成品替比培南为原料直接进行反应，外界因素（例如：储藏、运输、购买厂商）影响的可能性较大，对于产物性能的保持是不利的。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是，提供一种提高替比培南酯的纯度和收率，工艺稳定的替比培南酯制备方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
替比培南酯的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：将1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐和1β-甲基碳青霉烯双环母核加入二异丙基乙胺中，-20~-25℃下搅拌反应，反应结束后加入纯水，升温至0~5℃，过滤，滤饼用乙腈水溶液洗涤，干燥，得到中间体Ⅰ；
步骤S2：所述中间体Ⅰ依次与正丁醇水溶液、钯炭催化剂和碳酸氢钠混合，在氢气压力1MPa、25~30℃、转速500r/min的条件下反应，反应结束后，过滤，滤液调节至pH为5~6，分液，得到水相和正丁醇相，所述水相中加入丙酮，5~10℃下搅拌析晶，过滤，干燥，得到中间体Ⅱ；
步骤S3：将所述中间体Ⅱ与特戊酸氯甲酯混合后依次加入二异丙基乙胺、二甲基甲酰胺和相转移催化剂，35℃下反应，反应结束后，降至25℃，加入乙酸乙酯水溶液搅拌并调节pH为酸性，分液，得到第一水层和第一乙酸乙酯层；所述第一水层加入乙酸乙酯搅拌并调节pH为弱碱性，二次分液，得到第二水层和第二乙酸乙酯层，所述第二水层采用丙烯酸乙酯萃取一次，得到第三乙酸乙酯层，将所述第二乙酸乙酯层和第三乙酸乙酯层合并，依次用2.5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，然后采用硫酸镁干燥、脱色，过滤，所得滤饼在5~10℃下加入盐酸溶液，搅拌后过滤，滤饼干燥，无水乙醇精制，得到中间体Ⅲ；
步骤S4：所述中间体Ⅲ与2wt%碳酸氢钠水溶液混合后加入乙酸乙酯，搅拌，反应结束后分液，得到水层和乙酸乙酯层，所述乙酸乙酯层干燥、浓缩，然后加入丙酮溶解，加入异丙醚析晶，过滤，滤饼干燥，得到替比培南酯。
优选地，步骤S1中所述1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐和1β-甲基碳青霉烯双环母核的摩尔比为1.2~1.3：1。
优选地，所述乙腈水溶液中乙腈与水的体积比为2：3，所述正丁醇水溶液中正丁醇与水的体积比为3：1。
优选地，步骤S2中所述中间体Ⅰ、钯炭催化剂和碳酸氢钠的质量比为1：0.08~0.1：1.2。
优选地，步骤S2中所述水相中加入丙酮是在所述水相中加入所述水相的体积3~6倍的丙酮。
优选地，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵。
优选地，所述中间体Ⅱ、特戊酸氯甲酯和相转移催化剂的的质量比为1：1.2~1.3：0.01~0.02，所述中间体Ⅱ和二异丙基乙胺的质量体积比为1g：5~6ml，所述中间体Ⅱ和二甲基甲酰胺的质量体积比为1g：0.8~0.9ml。
优选地，步骤S2所述滤液调节至pH为5~6是用4mol/l盐酸调节pH为5.4~5.6。
优选地，步骤S3中所述调节pH为弱碱性是用碳酸氢钠调节pH为7~8。
本发明与现有技术相比，其有益效果如下：
1）本发明针对现有替比培南酯的制备方法收率低，纯度低，且工艺控制难度大的问题，通过对原料、条件及工序的优化和改进，不仅明显提高了各步骤中间物的纯度和收率，而且终产物替比培南酯的纯度达到99.21~99.78%，收率达到88.7~92.1%。
2）本发明相对现有较多的三步反应来说，原料及工艺的控制更加精准化，每一步骤原料性能及工艺参数的配合，都为终产物收率及纯度的提高打下了坚实的基础，而且每一步骤的中间产物收率相比现有技术也都有明显的提高，这也反映出本发明的反应步骤协调配合得当，前后工序独立而又紧密联系，共同实现本发明替比培南酯高纯度、高收率的目的。
3）本发明所用原料常规，市场供应稳定，加上本发明稳定、高效的合成工艺，为本发明的工业化生产提供了有力的保障和依据。
说明书附图
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明。
图1：本发明中间体Ⅰ的制备工艺流程图；
图2：本发明中间体Ⅱ的制备工艺流程图；
图3：本发明中间体Ⅲ的制备工艺流程图。
具体实施方式
参阅图1，本发明步骤S1中，在二异丙基乙胺的存在下，以1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐和1β-甲基碳青霉烯双环母核（MAP）为反应原料，反应结束后加入纯水，同时升高温度，抽滤后，将溶媒回收，以乙腈水溶液洗涤滤饼，洗液回收，该反应体系提高了中间体Ⅰ的纯度，纯度可以达到98.7~99.2%，收率为86.1%~88.5%，且溶剂回收率高达99.5%以上，污染小。
其中，1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐和1β-甲基碳青霉烯双环母核的摩尔比为1.2~1.3：1；1β-甲基碳青霉烯双环母核与二异丙基乙胺的质量体积比优选为1g：2~3ml。
作为优选方案，步骤S1为：
将1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐和1β-甲基碳青霉烯双环母核加入二异丙基乙胺(DIPEA)中，-20~-25℃下搅拌反应3~4小时，反应结束后加入纯水，30分钟内升温至0~5℃，过滤，滤饼用乙腈水溶液洗涤，干燥，得到中间体Ⅰ；
所述1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐和1β-甲基碳青霉烯双环母核的摩尔比为1.2~1.3：1；1β-甲基碳青霉烯双环母核与二异丙基乙胺的质量体积比优选为1g：2~3ml；所述乙腈水溶液中乙腈与水的体积比为2：3。
步骤S1的反应式如下：
，其中，PNB为。
参阅图2，本发明步骤S2中，在正丁醇水溶液和碳酸氢钠的存在下，采用钯炭催化剂进行催化，在氢气压力为1MPa、25~30℃、转速500r/min的条件下，中间体Ⅰ脱除对硝基苯甲基，并发生水解反应，再用盐酸酸化，分液后产物进入水相，水相析晶，过滤，干燥，得到中间体Ⅱ；该步骤S2所得中间体Ⅱ杂质少，纯度为99.5~99.7%，收率为87.3~89.3%。
在步骤S2中，分液得到的正丁醇相可以采用水洗回收正丁醇。
作为优选方案，步骤S2为：
所述中间体Ⅰ依次与正丁醇水溶液、钯炭（Pd/a）催化剂和碳酸氢钠混合，在氢气压力1MPa、25~30℃、转速500r/min的条件下反应，反应结束后，过滤，滤液用4mol/l盐酸调节pH为5.4~5.6，分液，得到水相和正丁醇相，5~10℃下，搅拌所述水相的同时缓慢加入其体积3~6倍的丙酮，溶液析晶，过滤，干燥，得到中间体Ⅱ；
所述正丁醇水溶液中正丁醇与水的体积比为3：1；所述中间体Ⅰ、钯炭催化剂和碳酸氢钠的质量比为1：0.08~0.1：1.2；所述中间体Ⅰ与正丁醇水溶液的质量体积比优选为1g：5~6ml。
步骤S2的反应式如下：
。
参阅图3，本发明步骤S3优选为，将所述中间体Ⅱ与特戊酸氯甲酯混合后依次加入二异丙基乙胺、二甲基甲酰胺(DMF)和相转移催化剂，35℃下反应，反应结束后，降至25℃，加入乙酸乙酯水溶液搅拌并用盐酸调节pH为3~4，分液，得到第一水层和第一乙酸乙酯层；所述第一水层加入乙酸乙酯搅拌并用碳酸氢钠调节pH为7~8，二次分液，得到第二水层和第二乙酸乙酯层，所述第二水层采用丙烯酸乙酯(EA)萃取一次，得到第三乙酸乙酯层，将所述第二乙酸乙酯层和第三乙酸乙酯层合并，依次用2.5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，然后采用硫酸镁干燥、脱色，过滤，所得滤饼在5~10℃下加入盐酸溶液，搅拌后过滤，回收乙酸乙酯，滤饼干燥，无水乙醇精制精制，得到中间体Ⅲ；
所述第一乙酸乙酯层采用少量水洗，回收乙酸乙酯，所得水层合并入第一水层中。
所述乙酸乙酯水溶液中乙酸乙酯与水的体积比为5~6：1；所述中间体Ⅱ、特戊酸氯甲酯和相转移催化剂的质量比为1：1.2~1.3：0.01~0.02，所述中间体Ⅱ和二异丙基乙胺的质量体积比为1g：5~6ml，所述中间体Ⅱ和二甲基甲酰胺的质量体积比为1g：0.8~0.9ml。
本发明中，相转移催化剂优选为苄基三乙基氯化铵（TEBA）。
本发明中间体Ⅲ的杂质含量少，纯度为99.3~99.7%，收率为87.3~89.1%。
步骤S3的反应式如下：
，其次，t-Bu为叔丁基。
本发明步骤S4优选为：所述中间体Ⅲ与2wt%碳酸氢钠水溶液混合后加入乙酸乙酯，搅拌，反应结束后分液，得到水层和乙酸乙酯层，所述乙酸乙酯层干燥、浓缩，然后加入丙酮溶解，异丙醚析晶，过滤，滤饼干燥，得到替比培南酯；
所述水层用乙酸乙酯萃取，有机相并入所述乙酸乙酯层中。
所述中间体Ⅲ与2wt%碳酸氢钠水溶液的质量体积比为1g：5~6ml；所述中间体Ⅲ与乙酸乙酯的质量体积比为1g：3~4ml。
步骤S4的反应式如下：
。
为了更详细地进一步阐明而不是限制本发明，给出下列实施例。
本发明中，收率是指在制备过程中，投入单位数量原料获得的实际生产的产品产量与理论计算的产品产量的比值，以百分率%表示。
实施例1
中间体Ⅰ的制备：
称取1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐252.9g(1.2mol)和1β-甲基碳青霉烯双环母核594.5g(1mol)加入二异丙基乙胺1189ml中，-25℃下搅拌反应4小时，反应结束后加入纯水600ml，30分钟内升温至2℃，抽滤，滤饼用乙腈水(V乙腈：V水=2：3)溶液297ml洗涤，干燥，得到中间体Ⅰ457.4g，计算收率为88.3%，测定纯度为99.0%。
实施例2
中间体Ⅰ的制备：
称取1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐274.0g(1.3mol)和1β-甲基碳青霉烯双环母核594.5g(1mol)加入二异丙基乙胺1783ml中，-20℃下搅拌反应3.5小时，反应结束后加入纯水900ml，30分钟内升温至0℃，抽滤，滤饼用乙腈水(V乙腈：V水=2：3)溶液297ml洗涤，干燥，得到中间体Ⅰ458.4g，计算收率为88.5%，测定纯度为99.2%。
实施例3
中间体Ⅱ的制备：
将实施例1所得228.7g中间体Ⅰ依次与体积比正丁醇水溶液（正丁醇与水的体积比为3：1）1150ml、钯炭催化剂(0.5%钯)18.3g和碳酸氢钠274.5g混合，在氢气压力1MPa、25~30℃、转速500r/min的条件下反应4小时，反应结束后，抽滤，滤液用4mol/l盐酸调节pH为5.5，分液，得到水相和正丁醇相；降温至5~6℃，搅拌所述水相的同时缓慢加入其体积6倍的丙酮，溶液析晶，抽滤，干燥，得到中间体Ⅱ150.3g，计算收率为88.9%，测定纯度为99.6%。
实施例4
中间体Ⅱ的制备：
将实施例2所得229.2g中间体Ⅰ依次与体积比正丁醇水溶液（正丁醇与水的体积比为3：1）1370ml、钯炭催化剂(0.5%钯)27.4g和碳酸氢钠330.0g混合，在氢气压力1MPa、25~30℃、转速500r/min的条件下反应3小时，反应结束后，抽滤，滤液用4mol/l盐酸调节pH为5.5，分液，得到水相和正丁醇相；降温至7~8℃，搅拌所述水相的同时缓慢加入其体积5倍的丙酮，溶液析晶，抽滤，干燥，得到中间体Ⅱ151.3g，计算收率为89.3%，测定纯度为99.5%。
实施例5
中间体Ⅲ的制备
将实施例3所得134.1g中间体Ⅱ与160.9g特戊酸氯甲酯混合后依次加入二异丙基乙胺680ml、二甲基甲酰胺110ml和相转移催化剂1.3g，35℃下反应1.5小时，反应结束后，降温至25℃，加入乙酸乙酯水溶液（乙酸乙酯与水的体积比为5：1）1000ml搅拌并用盐酸调节pH为3.5，分液，得到第一水层和第一乙酸乙酯层；所述第一水层加入乙酸乙酯搅拌并用碳酸氢钠调节pH为7.2，二次分液，得到第二水层和第二乙酸乙酯层，所述第二水层采用丙烯酸乙酯萃取一次，得到第三乙酸乙酯层，将所述第二乙酸乙酯层和第三乙酸乙酯层合并，依次用2.5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，然后采用硫酸镁干燥、脱色，抽滤，所得滤饼在5~6℃下加入盐酸溶液，搅拌后过滤，回收乙酸乙酯，滤饼干燥，无水乙醇精制，得到中间体Ⅲ133.5g，计算收率为88.5%，测定纯度为99.7%。
实施例6
中间体Ⅲ的制备
将实施例4所得135g中间体Ⅱ与175.5g特戊酸氯甲酯混合后依次加入二异丙基乙胺810ml、二甲基甲酰胺120ml和相转移催化剂2.7g，35℃下反应1小时，反应结束后，降温至25℃，加入乙酸乙酯水溶液（乙酸乙酯与水的体积比为6：1）1000ml搅拌并用盐酸调节pH为3~4，分液，得到第一水层和第一乙酸乙酯层；所述第一水层加入乙酸乙酯搅拌并用碳酸氢钠调节pH为7.5，二次分液，得到第二水层和第二乙酸乙酯层，所述第二水层采用丙烯酸乙酯萃取一次，得到第三乙酸乙酯层，将所述第二乙酸乙酯层和第三乙酸乙酯层合并，依次用2.5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，然后采用硫酸镁干燥、脱色，抽滤，所得滤饼在7~8℃下加入盐酸溶液，搅拌后过滤，回收乙酸乙酯，滤饼干燥，无水乙醇精制，得到中间体Ⅲ135.3g，计算收率为89.1%，测定纯度为99.4%。
实施例7
将实施例5所得92.7g中间体Ⅲ与2wt%碳酸氢钠水溶液470ml混合后加入乙酸乙酯280ml，搅拌2.5小时，反应结束后分液，得到水层和乙酸乙酯层，所述乙酸乙酯层干燥、浓缩，然后加入丙酮溶解，异丙醚析晶，过滤，滤饼干燥，得到替比培南酯68.9g，计算收率为88.7%，测定纯度为99.78%。
实施例8
将实施例6所得将94.0g中间体Ⅲ与2wt%碳酸氢钠水溶液560ml混合后加入乙酸乙酯370ml，搅拌2.5小时，反应结束后分液，得到水层和乙酸乙酯层，所述乙酸乙酯层干燥、浓缩，然后加入丙酮溶解，异丙醚析晶，过滤，滤饼干燥，得到替比培南酯72.5g，计算收率为92.1%，测定纯度为99.54%。
对比例1
对于中间体Ⅰ，本实施例采用下述方法进行制备：
取1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐252.9g(1.2mol)、1β-甲基碳青霉烯双环母核594.5g(1mol)、乙腈水溶液（乙腈与水的体积比为2：3）4756ml，混合搅拌，降温至-25℃，1小时内滴加二异丙基乙胺1189ml，反应3.5小时，反应结束后，加入纯水1500ml，30分钟内升温至2℃，抽滤，滤饼用乙酸乙酯溶液（乙酸乙酯与水的体积比为5：1）洗涤，干燥，得到中间体Ⅰ355.9g，计算收率为68.7%，测定纯度为92.6%。
由对比例1与实施例1或2的对比可以看到，在反应物质相同的情况下，溶剂及其使用时机的不同会显著影响产物的收率及纯度。通过优化和改进工艺步骤及路线可以显著提高产物的收率。
对比例2
对于中间体Ⅱ，本实施例中，将实施例1所得228.7g中间体Ⅰ依次与体积比正丁醇水溶液1830ml、钯炭催化剂(3%钯)18.3g和碳酸氢钠228.7g混合，在氢气压力1MPa、25~30℃、转速500r/min的条件下反应5小时，反应结束后，抽滤，滤液用4mol/l盐酸调节pH为5.5，分液，得到水相和正丁醇相；降温至5~6℃，搅拌所述水相的同时缓慢加入其体积6倍的丙酮，溶液析晶，抽滤，干燥，得到中间体Ⅱ124.2g，计算收率为73.2%，测定纯度为89.3%。
在本实施例中，所述正丁醇水溶液中正丁醇与水的体积比为2：1；所述中间体Ⅰ、钯炭催化剂和碳酸氢钠的质量比为1：0.08：1；所述中间体Ⅰ与正丁醇水溶液的质量体积比为1g：8ml。
该对比例2中，本发明将原料及其用量进行了调整，其余工艺步骤与实施例3相同，但是产物收率明显由88.9%下降为75.2%，比实验的预期要差很多。
对比例3
对于中间体Ⅲ的制备，本实施例采用下述方法进行：
将实施例3所得134.1g中间体Ⅱ与312.1g特戊酸氯甲酯混合后依次加入二异丙基乙胺110ml、二甲基甲酰胺670ml和相转移催化剂13.4g，35℃下反应1.5小时，反应结束后，降温至25℃，加入乙酸乙酯水溶液（乙酸乙酯与水的体积比为7：1）1000ml搅拌并用柠檬酸调节pH为4.0，分液，得到第一水层和第一乙酸乙酯层；所述第一水层加入乙酸乙酯搅拌并用碳酸氢钾调节pH为7.6，二次分液，得到第二水层和第二乙酸乙酯层，所述第二水层采用丙烯酸乙酯萃取一次，得到第三乙酸乙酯层，将所述第二乙酸乙酯层和第三乙酸乙酯层合并，依次用水洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，然后采用硫酸镁干燥、脱色，抽滤，所得滤饼在5~6℃下加入盐酸溶液，搅拌后过滤，回收乙酸乙酯，滤饼干燥，无水乙醇精制，得到中间体Ⅲ106.5g，计算收率为70.6%，测定纯度为93.6%。
该对比例与实施例5相比，所述中间体Ⅱ与相转移催化剂的质量比为1：0.1，所述中间体Ⅱ和二异丙基乙胺的质量体积比为1g：0.8ml，所述中间体Ⅱ和二甲基甲酰胺的质量体积比为1g：5ml；以柠檬酸代替盐酸调节酸度；以碳酸氢钾代替碳酸氢钠调节碱度；“依次用水洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次”代替“依次用2.5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次”。在不改变工艺顺序的条件下，将本领域常用的一些物质代替本发明所用，通过原料及参数的替代和/或改变，所得中间体Ⅲ的收率却仅为70.6%，远远低于本发明的88.5%。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域普通技术人员对本发明的技术方案所做的其他修改或者等同替换，只要不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (7)

1.替比培南酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1：将1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐和1β-甲基碳青霉烯双环母核加入二异丙基乙胺中，-20~-25℃下搅拌反应，反应结束后加入纯水，升温至0~5℃，过滤，滤饼用乙腈水溶液洗涤，干燥，得到中间体Ⅰ；
步骤S2：所述中间体Ⅰ依次与正丁醇水溶液、钯炭催化剂和碳酸氢钠混合，在氢气压力1MPa、25~30℃、转速500r/min的条件下反应，反应结束后，过滤，滤液调节至pH为5~6，分液，得到水相和正丁醇相，所述水相中加入丙酮，5~10℃下搅拌析晶，过滤，干燥，得到中间体Ⅱ；
所述正丁醇水溶液中正丁醇与水的体积比为3：1，
步骤S2中所述中间体Ⅰ、钯炭催化剂和碳酸氢钠的质量比为1：0.08~0.1：1.2，
步骤S3：将所述中间体Ⅱ与特戊酸氯甲酯混合后依次加入二异丙基乙胺、二甲基甲酰胺和相转移催化剂，35℃下反应，反应结束后，降至25℃，加入乙酸乙酯水溶液搅拌并调节pH为酸性，分液，得到第一水层和第一乙酸乙酯层；所述第一水层加入乙酸乙酯搅拌并调节pH为弱碱性，二次分液，得到第二水层和第二乙酸乙酯层，所述第二水层采用丙烯酸乙酯萃取一次，得到第三乙酸乙酯层，将所述第二乙酸乙酯层和第三乙酸乙酯层合并，依次用2.5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，然后采用硫酸镁干燥、脱色，过滤，所得滤饼在5~10℃下加入盐酸溶液，搅拌后过滤，滤饼干燥，无水乙醇精制，得到中间体Ⅲ；
所述调节pH为酸性是用盐酸调节pH为3~4，所述调节pH为弱碱性是用碳酸氢钠调节pH为7~8，
步骤S4：所述中间体Ⅲ与2wt%碳酸氢钠水溶液混合后加入乙酸乙酯，搅拌，反应结束后分液，得到水层和乙酸乙酯层，所述乙酸乙酯层干燥、浓缩，然后加入丙酮溶解，加入异丙醚析晶，过滤，滤饼干燥，得到替比培南酯。
2.如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐和1β-甲基碳青霉烯双环母核的摩尔比为1.2~1.3：1。
3.如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于：所述乙腈水溶液中乙腈与水的体积比为2：3。
4.如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述水相中加入丙酮是在所述水相中加入所述水相的体积3~6倍的丙酮。
5.如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于：所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵。
6.如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于：所述中间体Ⅱ、特戊酸氯甲酯和相转移催化剂的的质量比为1：1.2~1.3：0.01~0.02，所述中间体Ⅱ和二异丙基乙胺的质量体积比为1g：5~6ml，所述中间体Ⅱ和二甲基甲酰胺的质量体积比为1g：0.8~0.9ml。
7.如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于：步骤S2所述滤液调节至pH为5~6是用4mol/l盐酸调节pH为5.4~5.6。
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