CN102174047A - 一种多尼培南的新型制备工艺 - Google Patents
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Abstract
一种多尼培南的新型制备工艺，公开了一种多尼培南制备过程中的重要中间体（2S,4S）-1-对硝基苄氧羰基-2-（N-叔丁氧羰基-N-胺磺酰胺基）甲基-4-巯基吡咯烷的制备工艺；同时公开了以该中间体为起始原料与(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯在二异丙基乙胺做碱的条件下发生反应，接着用Pd/C脱除保护基得到多尼培南的制备方法。该方法原料易得、采用其他试剂代替传统的易挥发的试剂、重要中间体的纯化都是采用重结晶的方法、收率较高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体为一种制备多尼培南（Doripenem）以及其重要中间体（2S,4S）-1-对硝基苄氧羰基 -2-（N-叔丁氧羰基-N-胺磺酰胺基）甲基-4-巯基吡咯烷的多尼培南的新型制备工艺。
背景技术
多尼培南（Doripenem，化合物Ⅰ）,化学名为（1R，5S，6S）-6-【（1R）-1-羟乙基】-2-【（3S，5S）-5-胺磺酰胺基甲基吡咯烷-3-基】巯基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸，是日本盐野义公司研发的1β-甲基碳青霉烯抗菌剂，于2005年首次在日本上市，可用于治疗脑部、肾脏和肺部的严重感染。多尼培南对革兰阳性菌的抑制活性高于美罗培南，对革兰阴性菌的抑制活性高于亚胺培南，对亚胺培南耐药菌也有效，对β-内酰胺酶和肾脱氢肽酶（DHP-1）均稳定。
虽然关于多尼培南有多种不同的制备方法，但都是所有的方法都是用化合物Ⅱ与化合物Ⅲ反应，然后脱除保护基得到化合物Ⅰ。
(Ⅱ) (Ⅲ)
(Ⅳ)
(Ⅰ)
其中：R1代表氢或者羟基保护基，如叔丁基二甲基硅基等；
R2代表氢或者羰基保护基，如对硝基苄基、对甲氧基苄基、烯丙基等；
R3代表氢或者氨基保护基，如对硝基苄氧羰基、烷氧羰基等。
在化学式中，A代表活性基团如P(O)(OR)2、SO2R等，R代表取代或者未取代的C1-6烷基、烯基或者芳基。
US 5317016首次报道了多尼培南的合成，该专利报道了几种不同的方法制备不同的取代基的化合物Ⅲ，接着以N-乙基二异丙基胺做碱与化合物Ⅱ反应，然后脱除保护基得到化合物Ⅰ，即多尼培南，该专利采用低温冷冻技术作为分离手段得到多尼培南，而且化合物Ⅲ的合成多步使用了柱色谱分离技术，显然该专利报导的方法不适合工业化生产。
US 6111098 报道了两种不同的多尼培南晶型，但是该专利依然采用了低温冷冻技术获得报导的晶型的多尼培南，依然不适合工业化生产。
JP 2003/026680 报道的合成方法，化合物Ⅲ不进行纯化分离，直接与化合物Ⅱ反应，不仅收率不高，而且产物中有杂质，而要除去这些杂质，需要采取另外的方法进行纯化，增加了生产成本，显然也不适合工业化生产。
WO 2006/117763报道的合成方法，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ反应后得到的化合物Ⅳ，不经过纯化处理，直接进行脱除保护反应，但是由于合成的化合物Ⅳ含有少量杂质影响了最终产物多尼培南的含量，不过该专利报道了重结晶的方法得到多尼培南。
WO 2007/029084报道了由化合物Ⅴ
采用乙酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷等不同的试剂合成化合物Ⅲ，但是该专利没有报道化合物Ⅲ的纯化方法，得到的化合物Ⅲ为油状物，直接用该油状物与化合物Ⅱ反应，使得油状物的杂质影响了最终产物多尼培南的含量。
WO 2010/097686 报道了化合物Ⅲ的纯化方法，而且报道了几种不同的方法合成以及纯化多尼培南的方法，但是该专利没有报道化合物Ⅴ
的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高，绿色环保的一种多尼培南的新型制备工艺。
一种多尼培南的新型制备工艺，一方面提供了（2S,4S）-1-对硝基苄氧羰基 -2-（N-叔丁氧羰基-N-胺磺酰胺基）甲基-4-巯基吡咯烷的制备方法，这是一种多尼培南（Doripenem）制作过程中的一种重要中间体，制备这种中间体的方法的具体流程如下化学方程式所示：
（1） （2）
（3） （4）
（5） （6）
（Ⅲ）
其合成方案，优选步骤如下：
一、反式-4-羟基-L-脯氨酸（化合物1），加入到氢氧化钠水溶液的混合溶剂中，低温冷却下，滴加氯甲酸对硝基苄酯的二氯甲烷溶液，滴加完毕恢复至室温反应，反应结束后，分层，水层再用二氯甲烷洗涤，然后低温冷却下，水层加入硫酸调节PH至2-3，即有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥即得到化合物（2）。
二、化合物（2）加入到二氯甲烷中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶（DMAP），低温冷却下，分批加入对甲苯磺酰氯，加料完毕，室温反应，反应结束后，加入4N盐酸搅拌30分钟，分层，有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗，干燥，过滤，滤液浓缩至干，即得到化合物（3）。
三、乙酸丁酯溶液中，加入硼氢化钠，搅拌下，加入化合物（3），搅拌30分钟，降温至-5-0℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕，自然恢复至室温搅拌反应，反应结束后，反应液至于低温冷却下，缓慢滴加10%的氢氧化钠水溶液，调节PH=7-8，分层，水层再用乙酸丁酯萃取，合并有机层，水洗，干燥，过滤，浓缩至干，即得化合物（4）。
四、化合物（4）和硫代乙酸钾加入到DMF中，70℃反应，反应结束后，浓缩除去大部分DMF，残余物倾至水中，然后用乙酸乙酯萃取，有机层再用水洗，干燥，过滤，浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶即得到化合物（5）。
五、化合物(5)、N-叔丁氧羰基氨基磺酰胺、三苯基磷加入到四氢呋喃中，搅拌，冷却下滴加偶氮二甲酸异丙酯，滴加完毕，自然恢复至室温反应，反应结束后，浓缩反应液至干，残余物加入乙酸乙酯溶解，水洗有机层，干燥有机层，过滤，浓缩至干，残余物加入甲醇冷冻结晶，得到化合物（6）。
六、化合物（6）加入到甲醇中，加入浓硫酸，回流反应，反应结束后，浓缩反应液，残余物加入乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗有机层，接着干燥，过滤，浓缩至干，残余物用甲苯和异丙醚混合溶剂重结晶，得到化合物（Ⅲ），即为（2S,4S）-1-对硝基苄氧羰基 -2-（N-叔丁氧羰基-N-胺磺酰胺基）甲基-4-巯基吡咯烷。
其所述的上述化合物的配比为：
化合物（1）与氯甲酸对硝基苄酯的摩尔比优选为1.00:1.00-1.00:1.05；
化合物（1）与氢氧化钠的摩尔比优选为1.00:2.00-1.00:2.20；
化合物（2）与对甲苯磺酰氯的摩尔比优选为1.00:1.05-1.00:1.10；
化合物（2）与三乙胺的摩尔比优选为1.00:2.10-1.00:2.20；
化合物（2）与DMAP的摩尔比优选为1.00:0.05-1.00:0.10；
化合物（3）与硼氢化钠的摩尔比优选为1.00:1.50-1.00:2.00；
化合物（3）与三氟化硼乙醚的摩尔比优选为1.00:1.80-1.00:2.50；
化合物（4）与硫代乙酸钾的摩尔比优选为1.00:1.80-1.00:2.00；
化合物（5）与三苯基磷的摩尔比优选为1.00:1.40-1.00:1.60；
化合物（5）与偶氮二甲酸异丙酯的摩尔比优选为1.00:1.40-1.00:1.60；
化合物（5）与N-叔丁氧羰基氨基磺酰胺的摩尔比优选为1.00:1.50-1.00:1.70；
化合物（6）与硫酸的质量比优选为1.00:0.45-1.00:0.55。
本发明还提供一条以化合物Ⅲ为起始原料的多尼培南的制备方法，具体反应式如下：
（Ⅲ） （Ⅱ）
（Ⅳ）
（Ⅰ）
其合成方案中，优选步骤如下：
化合物Ⅲ、化合物Ⅱ加入到N-甲酰二甲胺（DMF）中，搅拌，降温至-15℃，滴加二异丙基乙胺，滴加完毕后，升温至5℃反应，反应结束后，将反应液倾入水和乙酸乙酯的混合溶液中，搅拌15分钟，分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用0.5N盐酸、5%碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物加入甲苯，搅拌，有固体析出，即化合物Ⅳ。
将化合物Ⅳ、10%Pd/C加入到四氢呋喃和PH=6.8的磷酸缓冲溶液的混合溶剂中，通入氢气，至反应结束，过滤除去活性炭，滤饼用四氢呋喃和水的混合溶剂洗涤，合并滤液，加入乙酸乙酯，分层，上层再加入氯化镁，再次分层，合并下层，加入丙酮和异丙醇的混合溶剂，静置3小时，过滤，滤饼用冰丙酮洗涤，干燥，即得到多尼培南单水合物。
其所述的化合物Ⅲ与化合物Ⅱ的摩尔比优选为1.05:1.00-1.10:1.00；
化合物Ⅱ与二异丙基乙胺的摩尔比优选为1.00:1.20-1.00:1.40；
化合物Ⅳ与10%Pd/C的质量比优选为2.00:1.00-1.50:1.00。
有益效果：本发明与现有技术相比，其优势在于：
1．化合物（2）的羟基用对甲苯磺酰氯保护，代替传统的易挥发的甲磺酰氯，减少了环境污染，同时对于操作者也是很好的保护。
2．传统工艺还原反式-4-羟基脯氨酸的羧基是，都是分两步反应，先用氯化亚砜的醇溶液将羧酸酯化，然后再用硼氢化钠还原；本发明采用一步法，直接还原羧酸，工艺上减少了一步，同时避开了使用易挥发，腐蚀性大的氯化亚砜。
3．制备化合物（6）、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ的时候，都采用了重结晶的方法进行了纯化，减少了制备最终产品的杂质，使得最终产品的质量得到保证。
4．制备化合物Ⅰ时，采用四氢呋喃和磷酸缓冲溶液的混合溶剂，减少了反应时间；同时后处理分层时加入少量的氯化镁，有利于分层，提高了收率。
5．制备多尼培南时，采用三种溶剂混合重结晶，收率高，含量高。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
一种多尼培南的新型制备工艺，首先需要对（2S,4S）-1-对硝基苄氧羰基 -2-（N-叔丁氧羰基-N-胺磺酰胺基）甲基-4-巯基吡咯烷进行制备，具体如下：
（1） （2）
（3） （4）
（5） （6）
（Ⅲ）
（Ⅳ）
（Ⅰ）
化合物Ⅱ，即（1R，5S，6S）-6-【（1R）-1-羟乙基】-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯，市场有售，直接购买。
化合物（2）的合成：
反应瓶中加入5N的氢氧化钠水溶液820毫升，搅拌下，加入262克反式-4-羟基脯氨酸（化合物1）（2.0mol），搅拌15分钟，降温至0-5℃，滴加溶解有427克氯甲酸对硝基苄酯（2.0mol）的二氯甲烷溶液600毫升，滴加完毕，恢复至室温反应1小时，反应结束后，分层，水层再用300毫升二氯甲烷洗涤，然后，水层降温至-5-0℃，滴加硫酸调节PH=2-3，即有固体析出，静置15分钟，过滤，滤饼用500毫升水洗涤，干燥，得到590.3克浅黄色固体，熔点：134-136℃，收率：95.21%（以化合物1计算）。
化合物（3）的合成：
反应瓶中加入310克化合物（2）（1.0mol）、二氯甲烷1200毫升，搅拌下，加入三乙胺280毫升（2.1mol）和6.1克DMAP（0.05mol）,降温至0-5℃，分批加入200克对甲苯磺酰氯（1.05mol）,加料完毕，恢复至室温反应6小时，反应结束后， 加入4N盐酸400毫升搅拌30分钟，分层，有机层再用600毫升饱和碳酸氢钠水溶液和600毫升饱和食盐水洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到浅黄色固体428.1克，收率92.27%（以化合物2计算）。
1HNMR（300MHz,CDCl3） δ(ppm):1.92-2.10(m,2H),2.35(s,3H),
3.41-3.60(m,2H),4.15-4.22(m,1H),4.87-4.89(m,1H),5.34(s,2H),
7.38-7.40(dd,2H),7.40-7.44(dd,2H),7.78-7.82(dd,2H),8.10-8.13(dd,2H)。
化合物（4）的合成：
反应瓶中加入1200毫升乙酸丁酯和60.8克硼氢化钠（1.60mol），搅拌下，加入371.2克化合物（3）（0.80mol）,搅拌30分钟，降温至-5-0℃，缓慢滴加36%三氟化硼乙醚溶液361.6克，滴加完毕，自然恢复至室温，搅拌反应2小时，反应结束后，降温至-5-0℃，缓慢滴加10%的氢氧化钠水溶液，调节PH=7-8,反应液分层，水层再用500毫升乙酸丁酯萃取，合并有机层，再用1000毫升水洗，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物加入异丙醚，有类白色固体析出，过滤，滤饼再用异丙醚洗涤，干燥，得到285.6克类白色固体，收率79.33%（以化合物3计算）。
1HNMR（300MHz,CDCl3） δ(ppm):1.65-1.72（m,2H）,2.35(s,3H),
3.40-3.43(m,1H),3.51-3.62(m,2H),3.70-3.79(m,2H),4.82-4.86(m,1H),
5.34(s,2H),7.36-7.41(dd,2H),7.43-7.38(dd,2H),7.78-7.82(dd,2H),
8.09-8.14(dd,2H)。
化合物（5）的合成：
反应瓶中加入270克化合物（4）（0.60mol）、136.8克硫代乙酸钾（1.2mol）和N,N-二甲基甲酰胺1000毫升，升温至70-75℃反应8小时，反应结束后，减压蒸出约900毫升DMF，残余物倾入1000毫升水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶，得浅黄色固体171.4克，收率80.70%（以化合物4计算）。
1HNMR（300MHz,CDCl3） δ(ppm):2.07-2.21（m,2H）,2.30(s,3H),
2.85-2.90(m,1H),3.39-3.43(m,1H),3.73-3.76(d,2H),3.84-3.90(m,2H),
5.34(s,2H),7.40-7.45(dd,2H),8.08-8.12(dd,2H)。
化合物（6）的合成：
反应瓶中加入177克化合物（5）（0.50mol）、196.5克三苯基磷（0.75mol）、166.8克N-叔丁氧羰基氨磺酰胺（0.80mol）和四氢呋喃1200毫升，搅拌，冷却至-5-0℃，滴加151.5克偶氮二甲酸二异丙酯（0.74mol）,滴加完毕，恢复至室温反应2小时，反应结束后，浓缩反应液，残余物加入1500毫升乙酸乙酯，再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物加入800毫升甲醇冷冻静置过夜，有白色固体析出，过滤，干燥，得到223.5克，收率81.72%（以化合物5计算）。
1HNMR（300MHz,CDCl3）δ(ppm):1.37（s,9H）,2.07-2.13(m,2H),2.30(s,3H),
2.75-2.80(m,1H),3.12-3.15(d,2H),3.95-4.00(m,1H),4,03-4.10(m,2H),
5.32(s,2H),7.43-7.47(dd,2H),8.11-8.15(dd,2H)。
化合物Ⅲ的合成：
反应瓶中加入200克化合物（6）（0.37mol）和甲醇800毫升搅拌，加入硫酸100克，回流反应6小时，反应结束后，浓缩反应液，残余物倾入乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用甲苯和异丙醚的混合溶剂重结晶，得到浅黄色固体170.2克，收率91.09%（以化合物6计算）。
1HNMR（300MHz,CDCl3） δ(ppm):1,37（s,9H）,1.68-1.73（m,2H）,
2.53-2.60(m,1H),3.06-3.10(d,2H),3.58-3.64(m,2H),3.97-4.02(m,1H)
5,33(s,2H),7.42-7.35(dd,2H),8.12-8.17(dd,2H)。
化合物Ⅳ的合成：
反应瓶中加入277.8克化合物Ⅲ（0.55mol）、304克化合物Ⅱ(0.50mol)和DMF1500毫升，搅拌，降温至-15℃，滴加77.4克二异丙基乙胺（0.60mol）,加料完毕，升至5℃反应12小时，反应结束后，反应液倾入2500毫升水和2500毫升乙酸乙酯的混合溶液中，室温搅拌15分钟，分层，水层再用2000毫升乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，依次用0.5N盐酸、10%碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物加入200毫升甲苯搅拌结晶，得到387.9克黄色固体，收率89.79%(以化合物Ⅱ计算)。
化合物Ⅰ，即多尼培南的合成：
将化合物150克化合物Ⅳ（0.17mol）、100克10%Pd/C加入到500毫升四氢呋喃和1000毫升PH=6.8的磷酸缓冲溶液的混合溶剂中，通入氢气，至反应结束，过滤除去活性炭，滤饼用体积比为1:1的四氢呋喃和水的混合溶剂1000毫升洗涤，合并滤液，加入乙酸乙酯1500毫升，分层，上层再加入氯化镁10克，再次分层，合并下层，加入体积比为1:5的丙酮和异丙醇的混合溶剂6000毫升，静置3小时，过滤，滤饼用冷丙酮洗涤，干燥，即得到70.4克多尼培南单水合物，收率74.89%（以化合物Ⅳ计算），含量：99.03%(HPLC测定)，【α】D 20=35o。
在本实施例中，总收率：28.15%（以反式4-羟基脯氨酸计算）。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定
。
Claims (5)
1.一种多尼培南的新型制备工艺，其特征在于，包含以下步骤：
反式-4-羟基-L-脯氨酸（化合物1） 
,加入到氢氧化钠水溶液的混合溶剂中，低温冷却下，滴加氯甲酸对硝基苄酯的二氯甲烷溶液，滴加完毕恢复至室温反应，反应结束后，分层，水层再用二氯甲烷洗涤，然后低温冷却下，水层加入硫酸调节PH至2-3，即有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥即得到化合物（2）
；
化合物（2）
加入到二氯甲烷中，加入三乙胺和
DMAP，低温冷却下，分批加入对甲苯磺酰氯，加料完毕，室温反应，反应结束后，加入4N盐酸搅拌30分钟，分层，有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗，干燥，过滤，滤液浓缩至干，即得到化合物（3）
；
乙酸丁酯溶液中，加入硼氢化钠，搅拌下，加入化合物（3）
搅拌30分钟，降温至-5-0℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕，自然恢复至室温搅拌反应，反应结束后，反应液至于低温冷却下，缓慢滴加10%的氢氧化钠水溶液，调节PH=7-8，分层，水层再用乙酸丁酯萃取，合并有机层，水洗，干燥，过滤，浓缩至干，即得化合物（4）
；
化合物（4）
和硫代乙酸钾加入到DMF中，70℃反应，反应结束后，浓缩除去大部分DMF，残余物倾至水中，然后用乙酸乙酯萃取，有机层再用水洗，干燥，过滤，浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶即得到化合物（5）
；
化合物(5) 
、N-叔丁氧羰基氨基磺酰胺、三苯基磷加入到四氢呋喃中，搅拌，冷却下滴加偶氮二甲酸异丙酯，滴加完毕，自然恢复至室温反应，反应结束后，浓缩反应液至干，残余物加入乙酸乙酯溶解，水洗有机层，干燥有机层，过滤，浓缩至干，残余物加入甲醇冷冻结晶，得到化合物（6）
；
化合物（6）
加入到甲醇中，加入浓硫酸，回流反应，反应结束后，浓缩反应液，残余物加入乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗有机层，接着干燥，过滤，浓缩至干，残余物用甲苯和异丙醚混合溶剂重结晶，得到化合物（Ⅲ）；
化合物Ⅲ、化合物Ⅱ
加入到DMF中，搅拌，降温至-15℃，滴加二异丙基乙胺，滴加完毕后，升温至5℃反应，反应结束后，将反应液倾入水和乙酸乙酯的混合溶液中，搅拌15分钟，分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用0.5N盐酸、5%碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物加入甲苯，搅拌，有固体析出，即化合物Ⅳ
；
将化合物Ⅳ
、10%Pd/C加入到四氢呋喃和PH=6.8的磷酸缓冲溶液的混合溶剂中，通入氢气，至反应结束，过滤除去活性炭，滤饼用四氢呋喃和水的混合溶剂洗涤，合并滤液，加入乙酸乙酯，分层，上层再加入氯化镁，再次分层，合并下层，加入丙酮和异丙醇的混合溶剂，静置3小时，过滤，滤饼用冰丙酮洗涤，干燥，即得到多尼培南单水合物。
2.根据权利要求1所述的一种多尼培南的新型制备工艺，其特征在于，所述化合物（2）
与对甲苯磺酰氯的摩尔比优选为1.00:1.05-1.00:1.10；化合物（2）
与三乙胺的摩尔比优选为1.00:2.10-1.00:2.20；化合物（2）
与DMAP的摩尔比优选为1.00:0.05-1.00:0.10。
3.根据权利要求1所述的一种多尼培南的新型制备工艺，其特征在于，化合物（3）
与硼氢化钠的摩尔比优选为1.00:1.50-1.00:2.00；化合物（3）
与三氟化硼乙醚的摩尔比优选为1.00:1.80-1.00:2.50。
4.根据权利要求1所述的一种多尼培南的新型制备工艺，其特征在于，
化合物Ⅳ
、10%Pd/C加入到四氢呋喃和PH=6.8的磷酸缓冲溶液的混合溶剂中，通入氢气反应。
5.采用四氢呋喃和PH=6.8的磷酸缓冲溶液的混合溶剂作为反应溶剂。
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