JP2003026680A - アセチルチオピロリジン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ピロリジルチオカルバペネム誘導体を合成する
方法において、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしく
は使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および
／もしくは低温を回避するかもしくは低減する中間体合
成工程またはそれらを利用するピロリジルチオカルバペ
ネム誘導体を合成方法を提供すること。 【解決手段】スルファミドを合成する方法であって、以
下の工程：ａ） ハロゲン化スルホニルイソシアナート
と、アルコールとを、トルエンまたはＣＨ₃ＣＮ中で反
応させて反応生成物を得る工程；ｂ） 工程ａ）で得ら
れた反応生成物に、ピリジン、置換されたピリジンおよ
びキノリン類からなる群より選択される化合物を加えて
反応生成物を得る工程；およびｃ） 工程ｂ）で得られ
た反応生成物に、アンモニア水を加えてスルファミドを
得る工程、を包含する、方法、ならびにこの方法を合成
工程として包含するピロリジルチオカルバペネム誘導体
の合成方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アセチルチオピロ
リジン誘導体の製造方法に関する。詳細には、本発明
は、カルバペネム系抗生物質を、従来の合成方法よりは
るかに緩和な条件（例えば、低温の回避）で合成するこ
とに関する。本発明はまた、環境汚染物質とされるハロ
ゲン含有溶媒の使用を最小限にしたピロリジルチオカル
バペネム誘導体の合成方法を提供する。

【０００２】

【従来の技術】広範囲の抗菌スペクトルを有するピロリ
ジルチオカルバペネム誘導体

【０００３】

【化２３】（Ｉ） は、有用な抗生物質として合成され、現在有望な次世代
抗生物質として開発中である（特許第２５４２７７３
号）（この式において、Ｒ¹は水素または低級アルキル
であり、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して、水
素、低級アルキル、置換された低級アルキル、またはア
ミノ基の保護基であり、あるいは、Ｒ²とＲ³とが窒素原
子とともに飽和もしくは不飽和の環式基を形成するか、
またはＲ²もしくはＲ³とＲ⁴とが窒素原子２個と硫黄原
子１個と共に飽和もしくは不飽和の環式基を形成し、こ
の環式基はそれぞれ、さらに酸素、硫黄および窒素から
なる群より選択される少なくとも１種を有し得、この環
式基はそれぞれ置換され得、Ｘ¹は水素または水酸基の
保護基であり、Ｘ²は、水素、カルボキシル基の保護
基、アンモニオ基、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属であり、そしてＹ²は水素またはアミノ基の保護基で
ある。）。特許第２５４２７７３号では、上記カルバペ
ネム誘導体を製造するための中間体となるピロリジン誘
導体およびそのピロリジン誘導体を製造する方法のいく
つかが開示された。

【０００４】しかし、特許第２５４２７７３号で用いら
れる合成方法では、ジクロロメタンのようなハロゲン含
有溶媒を溶媒とし，−２０℃、−２５℃のようなかなり
の低温での反応が必要とされる。しかし、ハロゲン含有
溶媒は、環境汚染の原因であることから、現在の化合物
の合成方法においては使用は極力避けることが望まれ
る。また、−２０℃のような低温での反応系を維持する
ためには、特殊な実験設備を必要とし、合成方法が煩雑
となることから、可能な限り、室温または室温付近での
反応系で全工程または殆どの工程を完了させることが所
望される。

【０００５】上記ピロリジルチオカルバペネム誘導体を
合成するためには、一般に、中間体として、ｔ−ブトキ
シカルボニル−スルファミドを合成することが必要であ
る。しかし、従来のスルファミド合成方法（例えば、特
開平５−７２９８６）では、アンモニアガスを使用する
方法が採用されていることから反応系が複雑となってい
る。また、−４０℃または−６５℃といったかなりの低
温での長時間の反応が必要であることから、低温を保つ
反応系を必要とする。

【０００６】また、Ｌ−ヒロドキシプロリンから有用な
中間体であるチオールピロリジンを合成する工程におい
ても、従来の方法では、ジクロロメタン中で−４５℃で
の還元反応や、長時間の−６５℃での反応などを必要と
する。従って、ピロリジルチオカルバペネム誘導体の従
来の合成方法は、改良が必要とされる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明は、ピ
ロリジルチオカルバペネム誘導体を合成する方法におい
て、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低
減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは
低温を回避するかもしくは低減する中間体合成工程また
はそれらを利用するピロリジルチオカルバペネム誘導体
の合成方法を提供することを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、ピロリジルチ
オカルバペネム誘導体の合成中間体の一つであるスルフ
ァミドを、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使
用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／も
しくは低温を回避するかもしくは低減する合成方法を提
供する。

【０００９】本発明は、ハロゲン含有溶媒を使用しない
かもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高
温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減しな
がら、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換され
た、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ
環化合物のヒドロキシル基をメチルスルホニルオキシ基
に、カルボキシル基をヒドロキシメチル基にそれぞれ変
換する方法を提供する。

【００１０】本発明は、ハロゲン含有溶媒を使用しない
かもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高
温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減しな
がら、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換され
た、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ
環化合物のヒドロキシル基をメチルスルホニルオキシ基
に、カルボキシル基をヒドロキシメチル基にそれぞれ変
換する方法を提供する。

【００１１】本発明は、ハロゲン含有溶媒を使用しない
かもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高
温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減しな
がら、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換され
た、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル
基を含むヘテロ環化合物のメチルスルホニルオキシ基
を、アセチルチオ基へと変換する方法を提供する。

【００１２】本発明は、ハロゲン含有溶媒を使用しない
かもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高
温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減しな
がら、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換され
た、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘ
テロ環化合物のカルボキシル基をスルファモイル−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル基へと変換する方
法を提供する。

【００１３】本発明は、上記の中間体を調製する方法を
実施する工程を少なくとも１つ包含することによって、
ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減さ
せ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温
を回避するかもしくは低減しながら、チオールピロリジ
ンを合成する方法を提供する。

【００１４】本発明は、上記の中間体を調製する方法を
実施する工程を少なくとも１つ包含することによって、
ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減さ
せ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温
を回避するかもしくは低減しながら、

【００１５】

【化２４】 で示される化合物（本明細書において、「化合物Ａ」と
も称する）、その塩または水和物を合成する方法を提供
する。

【００１６】以下に、本発明を詳述する。

【００１７】本発明は、ピロリジルチオカルバペネム誘
導体の合成中間体の一つである、スルファミドを、低温
での反応を回避しながら合成する方法を提供する。この
方法は、以下の工程： ａ） ハロゲン化スルホニルイソシアナートと、アルコ
ールとを、溶媒中で反応させて反応生成物を得る工程； ｂ） 工程ａ）で得られた反応生成物に、ピリジン、置
換されたピリジンおよびキノリン類からなる群より選択
される化合物を加えて反応生成物を得る工程；および ｃ） 工程ｂ）で得られた反応生成物に、アンモニア水
を加えてスルファミドを得る工程、を包含する。ここ
で、溶媒の例示としては、トルエン、ＣＨ₃ＣＮ、酢酸
エチルなどが挙げられる。

【００１８】１つの実施態様において、上記方法では、
上記スルファミドがＢｏｃスルファミド（ここで、Ｂｏ
ｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）であり
得、上記ハロゲン化スルホニルイソシアナートがクロロ
スルホニルイソシアナートであり得、そして上記アルコ
ールは、ｔｅｒｔ−ブタノールであり得る。

【００１９】別の実施態様において、本発明の方法で
は、上記工程ａ）〜ｃ）の少なくとも１つは、室温〜冷
却下、好ましくは、０℃〜−３０℃にて行われ得る。

【００２０】他の実施態様において、上記工程ａ）の反
応生成物は、ＣｌＳＯ₂ＮＨＣ（ＣＯ）Ｏｔ−Ｂｕであ
り得る（ここで、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルであ
る）。

【００２１】他の実施態様において、上記工程ｂ）の反
応生成物は、ＣｌＳＯ₂ＮＨＣ（ＣＯ）Ｏｔ−Ｂｕのピ
リジニウム塩、置換されたピリジニウム塩およびキノリ
ン類の塩からなる群より選択される塩であり得る。

【００２２】別の局面において、本発明は、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基
およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物のヒドロキ
シル基をメチルスルホニルオキシ基に、カルボキシル基
をヒドロキシメチル基にそれぞれ変換する方法を提供す
る。この方法は、 ａ）上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換され
た、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ
環化合物とＲＯＨとを、酸の存在下で反応させて反応生
成物を得る工程であって、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルである、工程； ｂ） 工程ａ）の反応生成物と、ハロゲン化メタンスル
ホニルとを、トリエチルアミン存在下で、酢酸エチル中
で反応させて反応生成物を得る工程； ｃ） 工程ｂ）の反応生成物を、酢酸エチル中で、アル
コールの存在下でＮａＢＨ₄で還元して、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニル
オキシ基およびヒドロキシメチル基を含むへテロ環化合
物を得る工程、を包含する。

【００２３】１つの実施態様において、上記４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基
およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物は

【００２４】

【化２５】 ＰＰＲ であり得、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置
換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシ
メチル基を含むへテロ環化合物は、

【００２５】

【化２６】 ＰＬＭ であり得、上記酸が、ＳＯＣｌ₂、Ｈ₂ＳＯ₄またはＨＣ
ｌであり得、上記ハロゲン化メタンスルホニルが、塩化
メタンスルホニルであり得、そして上記アルコールが、
メタノールであり得る。ここで、ＰＮＺは、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルであり、Ｍｓは、メタンスル
ホニルである。

【００２６】一つの実施態様において、上記工程ａ）
は、０℃〜３０℃にて行われる。別の実施態様におい
て、上記工程ｂ）は、０℃〜３０℃にて行われる。他の
実施態様において、上記工程ｃ）が０℃〜３０℃にて行
われる。

【００２７】別の実施態様において、上記工程ａ）の反
応生成物は、

【００２８】

【化２７】 Ｒ−ＰＰＲ である。ここで、Ｒはアルキル基である。好ましくは、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり得る。

【００２９】別の実施態様において、上記工程ｂ）の反
応生成物は、

【００３０】

【化２８】 ＰＮＣ−Ｍｓ である。

【００３１】好ましくは、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、
メチルまたはエチルである。より好ましくは、上記Ｃ１
〜Ｃ６アルキルは、メチルである。

【００３２】別の局面において、本発明は、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基
およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物のヒドロキ
シル基をメチルスルホニルオキシ基に、カルボキシル基
をヒドロキシメチル基にそれぞれ変換する方法を提供す
る。

【００３３】この方法は、 ａ）上記へテロ環化合物と、ハロ炭酸アルキルとを、酢
酸エチル中で、トリブチルアミン存在下で反応させて反
応生成物を得る工程； ｂ） 工程ａ）で得られる反応生成物と、ハロゲン化メ
タンスルホニルとを、トリエチルアミン存在下で反応さ
せて反応生成物を得る工程； ｃ） 工程ｂ）で得られる反応生成物を、アルコールの
存在下でＮａＢＨ₄水溶液で還元して、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオ
キシ基およびヒドロキシメチル基を含むへテロ環化合物
を得る工程、を包含する。

【００３４】一つの実施態様において、上記４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基
およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物は、

【００３５】

【化２９】 ＰＰＲ であり得る。

【００３６】上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル
置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキ
シメチル基を含むへテロ環化合物は

【００３７】

【化３０】 ＰＬＭ であり得る。

【００３８】上記ハロ炭酸アルキルは、クロロ炭酸エチ
ルであり得る。上記ハロゲン化メタンスルホニルは、塩
化メタンスルホニルであり得る。上記アルコールは、イ
ソプロパノールであり得る。

【００３９】好ましくは、上記工程ａ）は、−３０℃〜
−４０℃にて行われる。好ましくは、上記工程ｂ）は、
−４０℃〜−５０℃にて行われる。好ましくは、上記工
程ｃ）は、−４０℃〜−５０℃にて行われる。

【００４０】一つの実施態様において、上記工程ｂ）の
反応生成物は、

【００４１】

【化３１】 ＰＲＥ である。

【００４２】別の局面において、本発明は、ヒドロキシ
ル基およびカルボキシル基を含むヘテロ環化合物のヒド
ロキシル基をメチルスルホニルオキシ基に、カルボキシ
ル基を−ＣＯＯＲ基にそれぞれ変換し、かつヘテロ環化
合物のヘテロ原子上に４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基を導入する方法であって、ここで、Ｒは、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルである方法を提供する。この方法は、以下
の工程： ａ） 該ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへ
テロ環化合物とＲＯＨとを、酸から選択される試薬の存
在下で反応させて反応生成物を得る工程； ｂ） 工程ａ）の反応生成物と、４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルハライドとをアルカリ金属炭酸塩の存在
下で反応させて反応生成物を得る工程； ｃ） 工程ｂ）の反応生成物と、ハロゲン化メタンスル
ホニルとを、トリエチルアミン存在下で、トルエン中で
反応させて４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換さ
れた、メチルスルホニルオキシ基および−ＣＯＯＲ基を
含むヘテロ環化合物を得る工程、を包含する。

【００４３】１つの実施態様において、上記のヒドロキ
シル基およびカルボキシル基を含むヘテロ環化合物は

【００４４】

【化３２】 ＨＹＰ であり得、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置
換された、メチルスルホニルオキシ基および−ＣＯＯＲ
基を含むへテロ環化合物は

【００４５】

【化３３】 ＭＰＲＭ であり得（式中、ＭｓおよびＰＮＺは前記と同義であ
る）、上記酸が、ＳＯＣｌ ₂、ＰＯＣｌ₃およびＨＣｌか
ら選択される試薬であり、上記アルカリ金属は、ナトリ
ウムまたはカリウムであり得、そして上記ハロゲン化メ
タンスルホニルは、塩化メタンスルホニルであり得る。

【００４６】好ましくは、上記工程ｂ）は、０〜５℃に
て行われる。好ましくは、上記工程ｃ）は、１０〜３２
℃で行われる。

【００４７】本発明はさらに、メチルＭＰＲＭの別の合
成法を提供する（スキーム１）。本方法では、ＨＹＰを
ＰＮＺ化した後エステル化を行うことにより、入手が比
較的困難なＰＮＺ−Ｃｌを使用する工程を切り離して実
施し得、製造場所選択に柔軟性を付与できるという利点
がある。ＰＰＲの単離には抽出操作が簡便でかつ濃縮操
作を回避できる中和晶析法が適用され得る。この中和晶
析法で得られるＰＰＲは、１水和物であった。

【００４８】

【化３４】スキーム１ １つの局面において、本発明は、４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基
およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物のメチ
ルスルホニルオキシ基を、アセチルチオ基へと変換する
方法を提供する。

【００４９】この方法は、以下の工程： ａ） 上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換さ
れた、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチ
ル基を含むヘテロ環化合物と、チオ酢酸カリウムとを、
アセトニトリル／水、ジメチルホルムアミド／酢酸エチ
ルまたはジメチルホルムアミド／トルエンの混合溶媒中
で反応させて４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換
された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含
むヘテロ環化合物を得る工程、を包含する。

【００５０】一つの実施態様において、上記４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニ
ルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化
合物は

【００５１】

【化３５】 ＰＬＭ であり得、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置
換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を
含むヘテロ環化合物は、

【００５２】

【化３６】 ＡＴＰ であり得る。ここで、Ａｃはアセチルである。好ましく
は、上記アセトニトリル／水の混合溶媒は、１０容：
０．１容〜５容：５容の比の混合溶媒であり得る。

【００５３】１つの実施態様において、上記工程ａ）
は、２〜１０時間にわたって、６５〜８０℃に加熱され
得る。好ましくは上記工程ａ）は、８０℃において１〜
３時間、またはそれと実質的に同様の加熱条件下で行わ
れ得る。

【００５４】１つの好ましい実施態様において、本発明
の方法によってＰＮＺ−プロリン（ＰＰＲ）からピロリ
ジンメシレート（ＰＬＭ）を合成し、得られたＰＬＭか
ら、本発明の方法によってアセチルチオピロリジン（Ａ
ＴＰ）を合成し得る。この実施態様において、好ましく
は、酸はＨ₂ＳＯ₄である。後記の実施例１５に示される
ように、この製法は、ＡＴＰを、中間体（ＭＰＲＭおよ
びＰＬＭ）に対して抽出操作以外の精製操作を行うこと
なく、簡便に合成し得るという利点を有する。

【００５５】別の局面において、本発明は、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニ
ルオキシ基および−ＣＯＯＲ基を含むヘテロ環化合物の
メチルスルホニルオキシ基をアセチルチオ基に、−ＣＯ
ＯＲ基をヒドロキシメチル基にそれぞれ変換する方法で
あって、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、方
法を提供する。この方法は、以下の工程： ａ） 上記ヘテロ環化合物を、アルコールの存在下でＮ
ａＢＨ₄で還元して、反応生成物を得る工程； ｂ） 工程ａ）の反応生成物と、チオ酢酸カリウムと
を、ジメチルホルムアミド／酢酸エチルの混合溶媒中で
反応させて４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換さ
れた、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含む
ヘテロ環化合物を得る工程、を包含する。

【００５６】１つの実施態様において、上記４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニ
ルオキシ基および−ＣＯＯＲ基を含むヘテロ環化合物が

【００５７】

【化３７】 ＭＰＲＭ であり得（式中、ＭｓおよびＰＮＺは前記と同義であ
る）、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換さ
れた、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含む
ヘテロ環化合物が、

【００５８】

【化３８】 ＡＴＰ であり得、上記Ｒが、メチルであり得、そして上記アル
コールが、メタノールであり得る。

【００５９】１つの実施態様において、好ましくは、上
記工程ａ）０〜５℃で行われ得る。好ましくは、上記工
程ｂ）は、８〜１０時間にわたって６０〜７０℃に加熱
され得る。好ましくは、上記ジメチルホルムアミド／酢
酸エチルの混合溶媒は、１０容：０容〜１０容：１容の
比の混合溶媒であり得る。

【００６０】１つの好ましい実施態様において、本発明
の方法によってＬ−ヒドロキシプロリン（ＨＹＰ）から
メシルプロリンメチルエステル（ＭＰＲＭ）を合成し、
得られたＭＰＲＭから、本発明の方法によってアセチル
チオピロリジン（ＡＴＰ）を合成し、そして得られたＡ
ＴＰから、本発明の方法によってアセチルチオスルファ
ミド（ＡＴＳ）を合成し得る。この実施態様に従って、
後記の実施例１１および１２に示されるように、単離回
数および抽出回数が顕著に減少し、それにより製造日数
が顕著に短縮されて高い生産性が達成され得る。

【００６１】別の局面において、本発明は、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基
およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物のヒド
ロキシメチル基をスルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボキサミドメチル基へと変換する方法を提供する。
この方法は、以下の工程：上記４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロ
キシメチル基を含むヘテロ環化合物と、Ｂｏｃスルファ
ミドとを、酢酸エチル中で、トリフェニルホスフィンお
よびジイソプロピルアゾジカルボン酸存在下で反応させ
て４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、ア
セチルチオ基およびスルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボキサミドメチル基を含むヘテロ環化合物を得る
工程、を包含する。

【００６２】１つの実施態様において、上記４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基
およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物は、

【００６３】

【化３９】 ＡＴＰ であり得、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置
換された、アセチルチオ基およびスルファモイル−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル基を含むヘテロ環
化合物は、

【００６４】

【化４０】 ＡＴＳ であり得る。ここで、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルである。

【００６５】別の実施態様において、本発明の方法の上
記工程は、−２０℃〜２５℃にて行われ得る。好ましく
は、上記工程は、１８〜２１℃にて行われ得る。

【００６６】１つの実施態様において、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およ
びヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物のヒドロキ
シメチル基をスルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボキサミドメチル基へと変換する方法に使用される上記
Ｂｏｃスルファミドは、本発明の方法によって合成され
たものであり得る。

【００６７】別の局面において、本発明は、チオールピ
ロリジンを合成する方法を提供し、この方法は、本発明
の上記の中間体合成方法を少なくとも１つ包含する。

【００６８】別の局面において、本発明は、チオールピ
ロリジンを合成する方法を提供する。この方法は、本発
明の方法でスルファミドを合成し、本発明の方法で、４
−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロ
キシル基およびカルボキシル基を含むヘテロ環化合物か
ら、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、
メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を
含むヘテロ環化合物を合成し、本発明の方法で、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスル
ホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ
環化合物から、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置
換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を
含むヘテロ環化合物を合成し、そして、本発明の方法
で、上記スルファミドと、４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシ
メチル基を含むヘテロ環化合物とから、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およ
びスルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド
メチル基を含むヘテロ環化合物を合成すること、ならび
に脱保護反応、を包含する。

【００６９】一つの実施態様において、本発明は、チオ
ールピロリジンを合成する方法を提供する。この方法
は、本発明の方法によって、クロロスルホニルイソシア
ナートからＢｏｃスルファミドを合成し、本発明の方法
によって

【００７０】

【化４１】 ＰＰＲ から、

【００７１】

【化４２】 ＰＬＭ を合成し、本発明の方法によって

【００７２】

【化４３】 ＰＬＭ から、

【００７３】

【化４４】 ＡＴＰ を合成し、そして本発明の方法によって、上記Ｂｏｃス
ルファミドと、

【００７４】

【化４５】 ＡＴＰ とから、

【００７５】

【化４６】 ＡＴＳ を合成すること、ならびに脱保護反応、を包含する。

【００７６】本発明はさらにＡＴＳより得られるＳＰＬ
と、公知のエノールホスフェート（ＥＬＰ−ＰＮＢ）を
カップリングさせることにより、前記式（Ｉ）で示され
るピロリジルチオカルバペネム誘導体を製造する方法も
提供する。

【００７７】本製法においては特に、後記の実施例８に
示されるように、カップリング反応により得られるＴＣ
Ｅの脱保護反応後の抽出操作において、水と有機溶媒、
好ましくはテトラヒドロフランの混合液に、金属ハライ
ド、好ましくは塩化マグネシムを、ＴＣＥに対して約５
〜５０重量％、好ましくは約２０〜４０重量％添加する
ことにより、目的化合物を高濃度に溶解させた水溶液の
調製が可能となった。その結果、従来、後処理工程にお
いて不可欠であった濃縮操作やカラムクロマトグラフィ
ー処理を行うことなく、目的のピロリジルチオカルバペ
ネム誘導体を純度よく結晶として単離することが可能と
なった。よって工業的製法としても有用である。この単
離操作においては、好ましくは目的物の種晶が使用され
る。

【００７８】本発明はまた、

【００７９】

【化４７】 ＴＣＥ で示される化合物を製造する方法を提供する。この方法
は、以下の工程：４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ）−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ
−カルバペネム−３−カルボキシレートとジフェニルホ
スホクロリデートとを反応させて、以下の化合物：

【００８０】

【化４８】 ＥＬＰ−ＰＮＢ を得る工程；および該ＥＬＰ−ＰＮＢと、以下の化合
物：

【００８１】

【化４９】 ＳＰＬ とを反応させて

【００８２】

【化５０】 ＴＣＥ を得る工程、を包含する。

【００８３】１つの実施態様において、上記ＥＬＰ−Ｐ
ＮＢは、反応液中から単離することなく前記ＳＰＬと反
応させることができる。

【００８４】本発明はまた、本発明の上記方法において
得られたＴＣＥを含有する反応液またはその抽出液か
ら、結晶を得る工程を包含する、ＴＣＥ結晶を製造する
方法を提供する。

【００８５】１つの実施態様において、上記結晶を得る
工程は、前記反応液またはその抽出液にアルコールを添
加することを包含し得る。

【００８６】本発明はまた、以下の式

【００８７】

【化５１】 で示される化合物を合成する方法を提供する。この方法
は、合成工程として本発明の中間体合成方法を少なくと
も１つ包含する。好ましくは、本発明の方法は、合成工
程として本発明の中間体合成方法を少なくとも２つ包含
する。より好ましくは、本発明の方法は、可能な中間体
合成経路において本発明の中間体合成方法をすべて包含
する。１つの実施態様において、本発明は、合成工程と
して上記方法を包含する、医薬品の製造方法を提供す
る。

【００８８】別の局面において、本発明はまた、以下の
化合物または結晶を提供する。

【００８９】

【化５２】 ＰＰＲ

【００９０】

【化５３】 ＰＲＥ

【００９１】

【化５４】 ＡＴＰ 、および

【００９２】

【化５５】 ＡＴＳ 。

【００９３】本発明はさらに、粉末Ｘ線回折解析におい
て、２θ値が４．５８０±０．１００、９．０６０±
０．１００、１８．１００±０．１００および２２．６
６０に主なピークを示すＡＴＰの結晶を提供する。

【００９４】本発明はまた、粉末Ｘ線回折解析におい
て、２θ値が６．９２０±０．１００、７．０００±
０．１００、１１．７００±０．１００および２０．１
４０±０．１００に主なピークを示すＡＴＳの結晶を提
供する。

【００９５】本発明はまた、粉末Ｘ線回折解析におい
て、２θ値が１９．１００±０．１００、２２．６２０
±０．１００および２６，０００±０．１００に主なピ
ークを示す、以下の構造：

【００９６】

【化５６】 ＰＬＭ の化合物の結晶を提供する。

【００９７】本発明はまた、粉末Ｘ線回折解析におい
て、２θ値が１５．９１０±０．１００、１９．９３０
±０．１００および２５．４００±０．１００に主なピ
ークを示す、以下の構造：

【００９８】

【化５７】 ＴＣＥ の化合物の結晶を提供する。

【００９９】

【発明の実施の形態】本明細書において使用される用語
は、特に言及しない限り、単独または併用のいずれの場
合も、当該分野において通常用いられる意味において使
用される。 （略語）以下、本明細書において使用される略語を説明
する。 ＢＳＡ（Ｂｏｃスルファミド）：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルスルファミド ＰＰＲ（ＰＮＺプロリン）：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒド
ロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−２−カルボン酸 ＰＬＭ（ピロリジンメシレート）：４−ニトロベンジル
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチルス
ルホニルオキシピロリジン−１−カルボキシラート Ｒ−ＰＰＲ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
２−カルボン酸エステル ＰＮＣ−Ｍｓ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルスルホニル
オキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−２−カルボン酸エステル ＰＲＥ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルスルホニルオキシ
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン−２−カルボン酸炭酸アルキル ＡＴＰ（アセチルチオピロリジン）：４−ニトロベンジ
ル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−ヒドロキシ
メチルピロリジン−１−カルボキシラート ＡＴＳ（アセチルチオスルファミド）：４−ニトロベン
ジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（Ｎ−ス
ルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチ
ル）ピロリジン−１−カルボキシラート ＳＰＬ（チオールピロリジン）：４−ニトロベンジル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−スルファモイル
アミノメチルピロリジン−１−カルボキシラート ＴＣＥ（チオピロリジンカルバペネムエステル）：４−
ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［［（３
Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン
−３−イル］チオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラー
ト （定義）「ピロリジルチオカルバペネム誘導体」とは、
カルバペネム系化合物の２位（ただし、ＩＵＰＡＣ命名
法に従えば、３位である）がピロリジルチオ基で置換さ
れた構造

【０１００】

【化５８】 を有する化合物をいう。ピロリジルチオカルバペネム誘
導体は、抗生物質活性を有することが知られている（特
許第２５４２７７３号）。

【０１０１】「スルファミド」、「スルファミド類」お
よび「スルファミド化合物」は、本明細書において互換
的に用いられ、−ＮＳＯ₂ＮＨ−構造を有する化合物を
いう。スルファミドは、医薬、食品、動植物薬、高分子
化学、立体異性体アルコール化合物の製薬上有用な化合
物として知られている。そのような有用な化合物として
は、ベータラクタム抗菌剤の他、解熱剤、鎮痛剤（Ａ．
Ｇｉｒａｌｄｅｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
（１９８９）２４、４９７）、甘味料（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．（１９８９）、５４、４４７１）、睡眠剤
（Ｂ．Ｕｎｔｅｒｈａｌｔら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｍｒ．
（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）１９８８、３２１、３７５）、抗
痙攣剤（Ｃ．Ｈ．Ｌｅｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．
１９９０，７９，７１６）などが挙げられる。

【０１０２】「ハロゲン含有溶媒」とは、ハロゲン元素
を含有する溶媒をいう。「ハロゲン」とは、周期表１７
族に属する元素で、ハロゲンとしては、フッ素（Ｆ）、
塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）が挙げられ
る。また、「ハロゲン化」とは、ある化合物の水素がハ
ロゲンで置換されたことをいう。

【０１０３】本明細書において「低温」とは、室温付近
よりかなり低い温度をいい、低温の反応条件下で反応を
行う際には、通常、特殊な機器を必要とする。低温の具
体例としては、−６０℃以下、−４０℃以下、−２０℃
以下、０℃以下、１０℃以下などが挙げられるがそれら
に限定されない。また、「極度の低温」とは、例えば、
−４０℃以下の温度をいう。本明細書において「高温」
とは、室温付近よりかなり高い温度をいう。高温の具体
例としては、１００℃以上、８０℃以上、６０℃以上、
５０℃以上、４０℃以上、３０℃以上などが挙げられる
がそれらに限定されない。本明細書において「極度の高
温」とは、例えば、８０℃以上をいう。このような低温
または高温の反応条件は、一般に、特殊な反応系を必要
とすることから、あまり所望されない。従って、化合物
を合成する際には、このような低温および／または高温
の条件を回避するか、または低減することが好ましい。

【０１０４】「４−ニトロベンジルオキシカルボニル
（基）」とは、

【０１０５】

【化５９】 で表される基をいい、本明細書において、ときに、ＰＮ
Ｚと表記する。ＰＮＺ基は、Ｂｏｃなどと並んで有用な
保護基である。

【０１０６】「カルボキシ（基）」とは、−ＣＯＯＨで
表される基をいう。

【０１０７】「ヒドロキシ（基）」とは、−ＯＨで表さ
れる基をいう。

【０１０８】「ヘテロ環（基）」とは、炭素およびヘテ
ロ原子をも含む環状構造を有する基をいう。ここで，ヘ
テロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択され、
同一であっても異なっていてもよく、１つ含まれていて
も２以上含まれていてもよい。ヘテロ環基は、芳香族系
または非芳香族系であり得、そして単環式または多環式
であり得る。ヘテロ環基は置換されていてもよい。

【０１０９】「メチルスルホニルオキシ（基）」とは、
−ＯＳＯ₂ＣＨ₃で表される基をいう。

【０１１０】「ヒドロキシメチル（基）」とは、−ＣＨ
₂ＯＨで表される基をいう。

【０１１１】「アセチルチオ（基）」とは、−Ｓ−ＣＯ
ＣＨ₃で表される基をいう。

【０１１２】「スルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボキサミドメチル（基）」とは、ＣＨ₂Ｎ（Ｂｏｃ）
ＳＯ₂ＮＨ₂で表される基をいう。

【０１１３】「ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（基）」
は、本明細書において「Ｂｏｃ」とも表記され、−ＣＯ
ＯＣ（ＣＨ₃）₃で表される基いう。Ｂｏｃは、有用な保
護基である。

【０１１４】「チオールピロリジン」とは、ピロリジン
の水素の代わりにチオール基が置換された化合物または
その誘導体をいう。

【０１１５】「酸」とは、鉱酸、有機酸およびルイス酸
を含む広義の酸をいう。鉱酸としては、例えば、塩酸、
硫酸、硝酸、およびリン酸などが挙げられるがこれらに
限定されない。有機酸としては、例えば、ｐ−トルエン
スルホン酸が挙げられるがこれに限定されない。ルイス
酸としては、例えば、ＳＯＣｌ₂、ＰＯＣｌ₃、ＡｌＣｌ
₃およびＢＦ₃などが挙げられるがこれらに限定されな
い。

【０１１６】「アルコール」とは、脂肪族炭化水素の１
または２以上の水素原子をヒドロキシル基で置換した有
機化合物をいう。本明細書においては、ＲＯＨとも表記
される。ここで、Ｒは、アルキル基である。好ましく
は、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり得る。アルコール
としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロ
パノール、２−プロパノール（イソプロパノール）、ｔ
ｅｒｔ−ブタノールなどが挙げられるがそれらに限定さ
れない。

【０１１７】「アルキル」とは、メタン、エタン、プロ
パンのような脂肪族炭化水素から水素原子が一つ失われ
て生ずる１価の基をいい、一般にＣ_nＨ_2n+1−で表され
る（ここで、ｎは正の整数である）。アルキルは、直鎖
または分枝鎖であり得、環状または非環状であり得る。
本明細書において「置換されたアルキル」とは、アルキ
ルのＨが置換されたアルキルをいう。これらの具体例
は、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜
Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜
Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１１ア
ルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２置換さ
れたアルキル、Ｃ１〜Ｃ３置換されたアルキル、Ｃ１〜
Ｃ４置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ５置換されたアルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ７置換さ
れたアルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換されたアルキル、Ｃ１〜
Ｃ９置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０置換されたアル
キル、Ｃ１〜Ｃ１１置換されたアルキルまたはＣ１〜Ｃ
１２置換されたアルキルであり得る。ここで、例えばＣ
１〜Ｃ１０アルキルとは、炭素原子を１〜１０個有する
直鎖または分枝状のアルキルを意味し、メチル（ＣＨ₃
−）、エチル（Ｃ₂Ｈ₅−）、ｎ−プロピル（ＣＨ₃ＣＨ₂
ＣＨ₂−）、イソプロピル（（ＣＨ₃）₂ＣＨ−）、ｎ−
ブチル（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、ｎ−ペンチル（Ｃ
Ｈ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、ｎ−ヘキシル（ＣＨ₃Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、ｎ−ヘプチル（ＣＨ₃Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、ｎ−オクチル（Ｃ
Ｈ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、ｎ−ノ
ニル（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ
₂−）、ｎ−デシル（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂
ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₂
ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、シクロアル
キルとしては、シクロプロピル、シクロヘキシルなどな
どが例示される。また、例えば、Ｃ１〜Ｃ１０置換され
たアルキルとは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであって、その
うち１または複数の水素原子が置換基により置換されて
いるものをいう。

【０１１８】本明細書においては、特に言及がない限
り、置換は、ある有機化合物または置換基中の１または
２以上の水素原子を他の原子または原子団で置き換える
ことをいう。水素原子を１つ除去して１価の置換基に置
換することも可能であり、そして水素原子を２つ除去し
て２価の置換基に置換することも可能である。

【０１１９】置換基としては、アルキル、置換されたア
ルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、
アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルケニ
ル、置換されたシクロアルケニル、アルキニル、置換さ
れたアルキニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、
炭素環基、置換された炭素環基、ヘテロ環基、置換され
たヘテロ環基、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されたヒド
ロキシ、チオール、置換されたチオール、シアノ、ニト
ロ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシ、カルバモ
イル、置換されたカルボキシ、アシル、アシルアミノ、
置換されたアシル、チオカルボキシ、置換されたチオカ
ルボキシ、アミド、置換されたアミド、置換されたカル
ボニル、置換されたチオカルボニル、置換されたスルホ
ニルまたは置換されたスルフィニルが挙げられるがそれ
らに限定されない。上記の置換基が置換された基である
場合は、そのさらなる置換のための置換基についても上
記と同様に選択され得る。

【０１２０】「イソシアナート」とは、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを
有する化合物をいう。イソシアナートとしては、イソシ
アン酸メチルＣＨ₃Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、スルホニルイソシアナ
ートＯＳＯ₂−Ｎ＝Ｃ＝Ｏなどが挙げられるがそれらに
限定されない。

【０１２１】「メタンスルホニル」とは、ＣＨ₃ＳＯ₂−
表される基をいう。

【０１２２】「ハロ炭酸アルキル」とは、ＸＣＯＯＲで
表される化合物をいい、ここで、Ｘはハロゲン基であ
り、そしてＲはアルキルである。ハロ炭酸アルキルとし
ては、クロロ炭酸エチルが挙げられる。

【０１２３】「アセトニトリル」とは、ＣＨ₃ＣＮで表
される化合物である。「ジメチルホルムアミド」、「Ｄ
ＭＦ」とは、（ＣＨ₃）₂ＮＣＨＯで表される化合物であ
る。アセトニトリル／水の混合溶媒とは、アセトニトリ
ルと水とが混和可能な任意の割合で混合している溶媒を
いう。アセトニトリルと水の比率としては、好ましく
は、１０容：０．１容〜５容：５容が挙げられるがそれ
らに限定されない。ジメチルホルムアミド／トルエンの
混合溶媒とは、ジメチルホルムアミドとトルエンとが混
和可能な任意の割合で混合している溶媒をいう。ジメチ
ルホルムアミドとトルエンの比率としては、好ましく
は、１０容：０容〜１容：１０容の比が挙げられるがそ
れらに限定されない。ジメチルホルムアミド／酢酸エチ
ルの混合溶媒とは、ジメチルホルアミドと酢酸エチルと
が混和可能な任意の割合で混合している溶媒をいう。ジ
メチルホルムアミドと酢酸エチルの比率としては、好ま
しくは、１０容：０容〜１容：１０容の比が挙げられる
がそれらに限定されない。

【０１２４】「脱保護反応」とは、ＢｏｃまたはＰＮＺ
のような保護基を脱離させる反応をいう。脱保護反応と
しては、Ｐｄ／Ｃを用いる還元反応のような反応が挙げ
られる。

【０１２５】本発明の各方法において、目的とする生成
物を、反応液から夾雑物（未反応減量、副生成物、溶媒
など）を、当該分野で慣用される方法（例えば、抽出、
蒸留、洗浄、濃縮、沈澱、濾過、乾燥など）によって除
去した後に、当該分野で慣用される後処理方法（例え
ば、吸着、溶離、蒸留、沈澱、析出、クロマトグラフィ
ーなど）を組み合わせて処理して単離し得る。

【０１２６】本明細書において、得られた化合物の物性
を決定するために、粉末Ｘ線回折を用いた解析法が用い
られる。

【０１２７】１つの局面において、本発明は、ＴＣＥ結
晶を簡便に得る方法を提供する。この方法は、本発明の
ＥＬＰ−ＰＮＢを、反応液中から単離した後または単離
することなく前記ＳＰＬと反応させる工程を包含する。
好ましくは、この工程は、本発明の方法において得られ
たＴＣＥを含有する反応液またはその抽出液にアルコー
ル（例えば、メタノール）を加える工程を包含する。Ｔ
ＣＥの前駆体を単離することなく、Ｘ線解析のためのＴ
ＣＥ結晶を得ることができるということは、従来予測不
可能であった格別の効果である。

【０１２８】本明細書において、化合物の物性は、上記
Ｘ線回折による解析結果によって特定することができ
る。特定の方法は、粉末Ｘ線解析によって得られた定性
分析のピークによって特定する方法が含まれる。ピーク
によって化合物の物性を特定する場合、主なピークによ
って特定することが好ましい。ここで、主なピークと
は、そのＩ／Ｉｏの値が、３０以上であるもの、通常
は、５０以上であるもの、好ましくは、７０以上である
もの、より好ましくは８０以上であるものをいう。ここ
で、Ｉ／Ｉｏは、最大強度を示すピークの強度値をＩｏ
として各ピークの強度値ＩをＩｏで除して１００倍する
ことによって得られる。ここで、主なピークを規定する
際のＩ／Ｉｏの閾値は、上記に限定されず、解析結果に
応じて任意に決定することができる。従って、上記Ｉ／
Ｉｏの閾値は、１００以下であればどのような点に設定
しても良いが、通常は３０と１００との間の任意の点で
あり得る。

【０１２９】本発明の各中間体の結晶は、安定であり、
取り扱い易く、カルバペネム誘導体の工業的製法におい
て有用である。

【０１３０】以上のように、本発明について、その詳細
を種々の形態で記載したが、本明細書における具体的な
実施態様および実施例は、単なる例示であって、本発明
の範囲は、例示される特定の実施態様または実施例には
決して限定されないことが理解される。

【０１３１】

【実施例】（実施例１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルスルファミド（Ｂｏｃスルファミド、ＢＳＡ）の合
成法） （Ａ：液体アンモニア−法）（従来法） 酢酸エチル（６２６Ｌ）にｔ−ブチルアルコール（３
２．７ｋｇ）を加えて−４０℃に冷却、これに−４０±
１０℃でクロロスルホニルイソシアネート（６２．５ｋ
ｇ）を滴下した後、４０分間攪拌した。反応液を−６５
℃に冷却し、−６０±１０℃で液体アンモニア（４５．
１ｋｇ）を滴下した後、１５±１０℃に昇温した。この
反応液に２２％硫酸水（約１５０ｋｇ）を加えてｐＨ
９．５±１．０に調節し、水（約１００ｋｇ）を加えて
攪拌した後分液した。水層を酢酸エチル（２３０Ｌ）で
洗浄した後、２２％硫酸水（約１７０ｋｇ）を加えてｐ
Ｈ２．０±０．５に調節し、得られたＢＳＡスラリーを
７±３℃で１時間攪拌した後、結晶を濾過し、乾燥して
ＢＳＡ ７８．３５ｋｇを得た（収率：９０．４％）。

【０１３２】（Ｂ：アンモニア水法）（本発明の方法） トルエン（３８７ｍｌ）にｔ−ブチルアルコール（２
０．９５ｇ）を加えて−０℃以下に冷却、−１〜−３℃
でクロロスルホニルイソシアネート（４０．０ｇ）を滴
下した後、２０分間攪拌した。これに０〜−４℃でピリ
ジン（４９．２ｇ）を滴下した後、４０分間攪拌した。
さらに０〜−４℃で２５％アンモニア水（１１４ｇ）を
滴下、さらに水（３２ｇ）を加えて−１〜３℃で２．５
時間攪拌した後氷冷下１晩放置した。この反応液を分液
し、水層はトルエン（１５０ｍｌ）で洗浄、各トルエン
層は水（１２８ｍｌ）で再抽出した後水層を合わせた。
この水層に２２％硫酸水（２７１ｇ）を加えてｐＨ ２
に調節し、得られたＢＳＡスラリーを５℃で３０分攪拌
した後、結晶を濾過、乾燥してＢＳＡ ５３．３７ｇを
得た（収率：９６．２％）。

【０１３３】

【化６０】（スキーム２） （実施例２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
２−カルボン酸（ＰＮＺ−プロリン、ＰＰＲ）の合成
法）水（６００ｍｌ）に水酸化ナトリウム（５３．６９
ｇ）を溶解させた後氷冷し、これにＬ−ヒドロキシプロ
リン（８０．０ｇ）を加えて溶解させ、ＰＮＺ−Ｃｌ
（１４４．６９ｇ）のトルエン（１６０ｍｌ）溶液を２
〜６℃で滴下した後２℃で１時間攪拌した。反応液にト
ルエン（２４０ｍｌ）を加えて分液、水層はトルエン
（１２０ｍｌ）で洗浄、各トルエン層は０．２％水酸化
ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で再抽出した。水層を
合わせ、酢酸エチル（８００ｍｌ）および３６％塩酸
（８０．３３ｇ）を加えて抽出、酢酸エチル層は食塩水
（２４０ｍｌ）で２回洗浄、各水層は酢酸エチル（２０
０ｍｌ）で再抽出した。酢酸エチル層を合併、濃縮と酢
酸エチル（８００ｍｌ）追加を３回繰り返して脱水し
た。得られた濃縮液（４００ｇ）にトルエン（２７０ｍ
ｌ）を加えて氷冷下１時間晶析後、結晶を濾過、乾燥し
てＰＰＲ １７６．１５ｇを得た（収率：９３．１％、
融点１３３〜１３５℃）。

【０１３４】（実施例３：４−ニトロベンジル（２Ｓ，
４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチルスルホニル
オキシピロリジン−１−カルボキシラート（ピロリジン
メシレート、ＰＬＭ）の合成法） （Ａ：ジクロロメタン法（従来法））ジクロロメタン
（２４８Ｌ）にＰＮＺ−プロリン（３１．０ｋｇ）を加
えた後−５±５℃に冷却し、クロロ炭酸エチル（１１．
９ｋｇ）を加え、さらに同温度でトリエチルアミン（１
２．１ｋｇ）を滴下後２５分攪拌した。次に−４５±５
℃に冷却し、同温度で塩化メタンスルホニル（１２．６
ｋｇ）およびトリエチルアミン（１２．１ｋｇ）を滴下
した後３５分攪拌した。次に−４５±５℃でイソプロピ
ルアルコール（７８ｋｇ）を滴下、さらに同温度で水素
化ホウ素ナトリウム（５．７ｋｇ）の水（２３ｋｇ）溶
液を滴下した後３５分攪拌した。次に反応液を２．４％
塩酸水溶液（２３４ｋｇ）に加えて分液、ジクロロメタ
ン層は２％炭酸水素ナトリウム水溶液、３％食塩水の順
に洗浄、各水層はジクロロメタン（３１Ｌ）で再抽出し
た。ジクロロメタン層を合わせ、５０Ｌまで濃縮した
後、酢酸エチル（２５０Ｌ）を加えて１１０Ｌまで濃縮
した。次にヘキサン（６２Ｌ）を加え、３℃で１時間晶
析熟成した後、結晶を濾過、乾燥してＰＬＭ ３４．９
ｋｇを得た（収率：９３．３％）。

【０１３５】（Ｂ：トリブチルアミン／酢酸エチル法）
酢酸エチル（４０ｍｌ）にＰＮＺ−プロリン（５．００
ｇ）およびトリブチルアミン（３．５８ｇ）を加えた後
−３５±５℃に冷却し、これに同温度でクロロ炭酸エチ
ル（１．９２ｇ）を滴下後１時間攪拌した。次に−４５
±５℃に冷却し、同温度で塩化メタンスルホニル（２．
２７ｇ）およびトリエチルアミン（２．６１ｇ）を滴下
した後１．５時間攪拌した。次に−４５±５℃でイソプ
ロピルアルコール（１６ｍｌ）を滴下、さらに同温度で
水素化ホウ素ナトリウム（０．９１ｇ）の水（３．６ｍ
ｌ）溶液を滴下した後３０分攪拌した。次に反応液を
３．３％硫酸水溶液（４２ｇ）に加えて分液、酢酸エチ
ル層は３．３％硫酸水溶液、２％炭酸水素ナトリウム水
溶液、３％食塩水の順に洗浄、各水層は酢酸エチル（１
０ｍｌ）で再抽出した。酢酸エチル層を合わせ濃縮した
後、トルエン（５ｍｌ）を加え、氷冷下１時間晶析熟成
した後、結晶を濾過し、乾燥してＰＬＭ ２．５４ｇを
得た（収率：８４．２％、融点１００〜１０２℃）。

【０１３６】

【化６１】（スキーム３） （実施例４：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−２−
ヒドロキシメチル−４−メチルスルホニルオキシピロリ
ジン−１−カルボキシラート（ピロリジンメシレート、
ＰＬＭ）の合成法−メチルエステル経由法（低温反応回
避）） （メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カ
ルボキシラート（メチルエステル体（１））の合成法）
メタノール（１２４ｍｌ）にＰＮＺ−プロリン（３１．
０３ｇ）を加えた後、約２０℃で塩化チオニル（７．９
９ｍｌ）を滴下し、同温度で３時間攪拌した。次に反応
液を７％炭酸水素ナトリウム水溶液（５４０ｍｌ）に流
入し、トルエン（１２４ｍｌ）および酢酸エチル（５０
０ｍｌ）で抽出した。有機層は水（２００ｍｌ）２回、
飽和食塩水（２００ｍｌ）の順に洗浄後硫酸マグネシウ
ムで脱水し、溶媒留去することによりメチルエステル体
（１）を淡黄褐色油状物として３５．０６ｇ得た（収
率：１００％）。

【０１３７】（メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−４−メチルスルホニル
オキシピロリジン−２−カルボキシラート（ＭＰＲＭ）
の合成法）メチルエステル体（１）（３５．０６ｇ）を
酢酸エチル（３５０ｍｌ）に溶解させ、−１０℃に冷却
した。つぎに−１０〜−５℃で塩化メタンスルホニル
（１０．０６ｍｌ）およびトリエチルアミン（１７．８
４ｍｌ）を滴下後−５±５℃で１時間攪拌した。反応液
を１．４％硫酸水（１７０ｍｌ）に流入して抽出、有機
層は水（１７０ｍｌ）、１％炭酸水素ナトリウム水溶液
（１７０ｍｌ）、飽和食塩水（１７０ｍｌ）の順に洗
浄、各水層は酢酸エチル（１７０ｍｌ）で再抽出した。
有機層を合併、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留
去し、得られたスラリーにトルエン（１５０ｍｌ）を加
えて晶析後濾過し、乾燥してＭＰＲＭを白色結晶として
３６．９２ｇ得た（収率：９１．８％（ＰＰＲを基準と
する））。

【０１３８】（４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−２
−ヒドロキシメチル−４−メチルスルホニルオキシピロ
リジン−１−カルボキシラート（ピロリジンメシレー
ト、ＰＬＭ）の合成法）ＭＰＲＭ（１．５ｇ）を酢酸エ
チル（１２ｍｌ）に溶解させ、ＮａＢＨ₄（０．２８
ｇ）を加え、さらに７〜１０℃でメタノール（０．９２
ｍｌ）を滴下した後５〜１０℃で６．５時間攪拌した。
反応液を２％硫酸水（１２．３ｍｌ）に流入して抽出、
有機層は１％炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）、
水（１２ｍｌ）２回の順に洗浄、各水層は酢酸エチル
（１０ｍｌ）で再抽出した。有機層を合わせて無水硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒留去し、これにトルエン（４ｍ
ｌ）を加えて晶析後濾過し、乾燥してＰＬＭを結晶とし
て１．３１ｇ得た（収率：９４．１％）。

【０１３９】

【化６２】（スキーム４） この結晶について、理学電機株式会社製ＲＩＮＴ１１０
０を用いて以下の条件で粉末Ｘ線回折構造解析を行った
ところ、図１のようなピークを示す結果を得た。管球：
Ｃｕ、管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ、ゴニオメ
ータ：広角ゴニオメータ、サンプリング角度０．０２０
°、スキャンスピード：２．００°／分、走査軸：２θ
／θ、オフセット角度：０．０００°、アタッチメン
ト：標準試料ホルダー、モノクロメータ：使用、モノク
ロ受光スリット：０．６０ｍｍ、発散スリット：１°、
散乱スリット：１°、および受光スリット：０．１５ｍ
ｍ。

【０１４０】図１は、上段において、粉末Ｘ線回折解析
の生データを示し、下段において、各ピークの位置およ
び大きさを示す。さらに、各ピークについて数値化した
ものを図２に示す。 （実施例５：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−
アセチルチオ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−
カルボキシラート（アセチルチオピロリジン、ＡＴＰ）
の合成法） （Ａ：ＤＭＦ−トルエン溶媒）ＰＬＭ（４０．０ｋｇ）
にチオ酢酸カリウム（１６．０ｋｇ）、ジメチルホルム
アミド（７５ｋｇ）およびトルエン（１０４ｋｇ）を加
えてスラリー化した後、６５±５℃に昇温し、４時間攪
拌した。反応終了後酢酸エチル（５４０ｋｇ）と水（３
００ｋｇ）で抽出、有機層は５％食塩水（２００ｋｇ）
で２回洗浄、各水層は酢酸エチル（１１０ｋｇ）で再抽
出した。酢酸エチル層を合わせ、２９０Ｌまで濃縮した
後、トルエン（３００ｋｇ）を加えて２９０Ｌまで濃縮
した。得られたスラリーを２５±１０℃で１晩晶析熟成
した後、結晶を濾過し、乾燥してＡＴＰ ２７．９ｋｇ
を得た（収率：７３．７％、融点１３０〜１３２℃）。

【０１４１】この結晶について、ＲＩＮＴ１１００を用
いて実施例４に記載のものと同一の条件で粉末Ｘ線回折
構造解析を行ったところ、図３のようなピークを示す結
果を得た。上段は、粉末Ｘ線回折解析の生データを示
し、下段は各ピークの位置および大きさを示す。さら
に、各ピークについて数値化したものを図４に示す。 （Ｂ：ＣＨ₃ＣＮ−水溶媒）ＰＬＭ（７．５ｇ）にチオ
酢酸カリウム（４．６０ｇ）、アセトニトリル（２２．
５ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）を加えた後、６５℃に
昇温し、１０時間攪拌した。反応終了後酢酸エチル（１
１３ｍｌ）と水（３０ｍｌ）で抽出、有機層は５％食塩
水（３７．５ｍｌ）で２回洗浄、各水層は酢酸エチル
（５２．５ｍｌ）で再抽出した。酢酸エチル層を合わ
せ、ＨＰＬＣで定量したところ、ＡＴＰが５．５９ｇ生
成していた（生成率：８０．７％）。

【０１４２】

【化６３】（スキーム５） （実施例６：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−
アセチルチオ−２−（Ｎ−スルファモイル−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボキサミドメチル）ピロリジン−１−カル
ボキシラート（アセチルチオスルファミド、ＡＴＳ）の
合成法）ＡＴＰ（１００．０ｇ）にトリフェニルホスフ
ィン（９０．２ｇ）、ＢＳＡ（８３．０ｇ）および酢酸
エチル（２．４Ｌ）を加えてスラリー化した後、２０℃
以下でジイソプロピルアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ）
（６８．３ｇ）を滴下した。１８〜２１℃で２時間攪拌
した後濃縮、メタノール（０．５Ｌ）を加えて濃縮、再
度メタノール（０．５Ｌ）を加えて濃縮した後メタノー
ルで液量を７００ｇに調整した。この溶液を６５℃に加
熱し水（７５ｇ）を加えた後、５０℃で２時間攪拌して
晶析、さらに室温で１晩放置後、結晶を濾過し、乾燥し
てＡＴＳ １２１．６８ｇを得た（収率：８１．０％、
融点１３３〜１３６℃：ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６１，３
２２６，２９７８，１７０８，１６９２，１５２３，１
３８１，１３３６，１１８７，１１４９ ｃｍ^-1；¹Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４８（ｓ，９Ｈ），
１．５７−１．６１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈ
ｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．３５
（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈ
ｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
２．１Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．９６
（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈ
ｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
２．１Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５５（ｍ，１
Ｈ），５．１８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），
５．８６（ｂｒ，２Ｈ），７．４９（Ａ₂Ｂ₂，２Ｈ，Ｊ
＝８．７Ｈｚ），８．２４（Ａ₂Ｂ₂，２Ｈ，Ｊ＝８．７
Ｈｚ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２８．０９，
３０．５１，３４．４６，３９．１５，４９．９３，５
２．１７，５６．７２，６６．１１，８４．１５，１２
３．９１，１２８．１９，１４３．１０，１４７．８
１，１５１．８１，１５５．１０，１９４．８５；ＦＡ
ＢＭＳ ｍ／ｚ ５３３ ［Ｍ＋Ｈ］⁺，５５５ ［Ｍ
＋Ｎａ］⁺）。

【０１４３】

【化６４】（スキーム６） この結晶について、ＲＩＮＴ１１００を用いて実施例４
に記載のものと同一の条件で粉末Ｘ線回折構造解析を行
ったところ、図５のようなピークを示す結果を得た。上
段は、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段は各ピ
ークの位置および大きさを示す。さらに、各ピークにつ
いて数値化したものを図６に示す。

【０１４４】さらに、ＡＴＳの単結晶Ｘ線結晶構造解析
の立体図を以下に示す。

【０１４５】

【化６５】 （実施例７：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−
メルカプト−２−スルファモイルアミノメチルピロリジ
ン−１−カルボキシラート（チオールピロリジン、ＳＰ
Ｌ）の合成法） （１）アセチルチオスルファミド（１８．３ｋｇ）にメ
タノール（７２．３ｋｇ）およびメタンスルホン酸
（１．６５ｋｇ）を加えて６５±５℃で７．７時間攪拌
した。反応液を２５℃以下に冷却した後、減圧下、溶媒
留去して約５０Ｌまで濃縮した。濃縮液を酢酸エチル
（１２５ｋｇ）と水（１３６ｋｇ）の混合液に流入して
抽出、有機層は５％食塩水（９４ｋｇ）で３回洗浄、各
水層は酢酸エチル（５５ｋｇ）で再抽出し、有機層を合
併した。この有機層を減圧下、溶媒留去して約３４ｋｇ
まで濃縮し、さらに酢酸エチル（９８ｋｇ）を加えて減
圧下、再び溶媒留去して約３４ｋｇまで濃縮してＳＰＬ
／酢酸エチル溶液を得た。

【０１４６】

【化６６】 スキーム７ （２）アセチルチオスルファミド（１３４．４ｇ）にメ
タノール（６７２ｍｌ）および９８％硫酸（６３．２
ｇ）を加えて６５±５℃で２時間攪拌した後、減圧下、
溶媒留去した。濃縮液を酢酸エチル（１０６７ｍｌ）と
水（９３３ｍｌ）の混合液に流入して抽出、有機層は５
％食塩水（７００ｍｌ）で３回洗浄、各水層は酢酸エチ
ル（４００ｍｌ）で再抽出し、有機層を合併した。この
有機層を減圧下、溶媒留去、さらに酢酸エチル（８００
ｍｌ）を加えて減圧下、再び溶媒留去してＳＰＬ／酢酸
エチル溶液２８０ｇを得た。

【０１４７】（実施例８：化合物Ａの合成法） （１）４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３
−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−５−（スルファモイルアミノメチル）
ピロリジン−３−イル］チオ］−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ
キシラート（チオピロリジンカルバペネムエステル、Ｔ
ＣＥ）の合成法 （抽出法）ＳＰＬ／酢酸エチル溶液（２８０ｇ）にエノ
ールホスフェート（１２０．０ｇ）、ジメチルホルムア
ミド（６００ｍｌ）を加えて氷冷し、さらにジイソプロ
ピルエチルアミン（３６．４ｇ）を加えて５℃以下で１
晩反応させた。この反応液を酢酸エチル（９００ｍｌ）
と水（９００ｍｌ）の混合液に流入して抽出、有機層は
０．７％塩酸水（６１２ｇ）、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液（２５２ｇ）、５％食塩水（３６０ｇ×２回）の
順に洗浄、各水層は酢酸エチル（４００ｍｌ）で再抽出
し、有機層を合併した。この有機層を減圧下、溶媒留去
して７４０ｇまで濃縮した後、メタノール（２２２．５
ｍｌ）とＴＣＥ種晶を加えて２５℃で６５分間晶析、さ
らにメタノール（１１５７ｍｌ）を加えて室温下、６０
分間晶析した。得られた結晶を濾過し、乾燥してＴＣＥ
１４２．１８ｇを得た（収率：９５．９％）。

【０１４８】この結晶について、ＲＩＮＴ１１００を用
いて実施例４に記載のものと同一の条件で粉末Ｘ線回折
構造解析を行ったところ、図７のようなピークを示す結
果を得た。上段は、粉末Ｘ線回折解析の生データを示
し、下段は各ピークの位置および大きさを示す。さら
に、各ピークについて数値化したものを図８に示す。

【０１４９】（直接晶析法）ＳＰＬ／酢酸エチル溶液
（１１．７ｇ、ＡＴＳ ５．６０ｇ相当）にエノールホ
スフェート（５．０ｇ）、アセトニトリル（２０ｍｌ）
を加えて氷冷し、さらにジイソプロピルエチルアミン
（１．５２ｇ）を加えて５℃以下で１晩反応させた。こ
の反応液に、２℃以下を維持しながらメタノール（６０
ｍｌ）とＴＣＥ種晶を加えて０〜２℃で１時間晶析した
後、結晶を濾過し、乾燥してＴＣＥ ４．４２ｇを得た
（収率：７１．５％）。

【０１５０】この結晶について、ＲＩＮＴ１１００を用
いて実施例４に記載のものと同一の条件で粉末Ｘ線回折
構造解析を行ったところ、図９のようなピークを示す結
果を得た。上段は、粉末Ｘ線回折解析の生データを示
し、下段は各ピークの位置および大きさを示す。さら
に、各ピークについて数値化したものを図１０に示す。

【０１５１】（２）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイルア
ミノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸（化合物Ａ）の合成法 ＴＣＥ（１０．０ｋｇ）にテトラヒドロフラン（６０
Ｌ）を加えて溶解させ、これにイオン交換水（４０ｋ
ｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（５．０ｋｇ）および塩化マグネ
シウム・６水和物（１．４ｋｇ）を加えた後、水素ガス
を導入して０．５ＭＰａに加圧下、２６〜３８℃で２時
間攪拌した。反応液を濾過し、Ｐｄ−Ｃをテトラヒドロ
フラン（１８Ｌ）−イオン交換水（１２Ｌ）の混合液で
洗浄してろ液に合併、これに塩化マグネシウム・６水和
物（０．７ｋｇ）を加えて溶解させ、さらにテトラヒド
ロフラン（３００Ｌ）を加えて２６±２℃で下層を分液
した。得られた下層を０±５℃に冷却した後、メタノー
ル（４０Ｌ）と化合物Ａの種晶（１０ｇ）を加えて化合
物Ａを晶析させた。一方、分液後の上層に塩化マグネシ
ウム・６水和物（０．７ｋｇ）を加えて下層を分液する
操作をさらに２回繰り返し、得られた下層は順次、化合
物Ａのスラリーに合併した。これにさらにメタノール
（７５Ｌ）を流入し、０±５℃で１時間、さらに−１０
±５℃で１時間晶析熟成させた後、結晶を濾過、乾燥し
て粗化合物Ａ ３．８４ｋｇを得た（収率：６７．１
％）。

【０１５２】（３）化合物Ａの精製 イオン交換水（６６．０ｋｇ）に粗化合物Ａ（３．３０
ｋｇ）を加えて約５５℃に加温溶解し、５０℃以上を維
持しながらこの溶液を活性炭素（０．１０ｋｇ）でプレ
コートした濾過機、０．２μのメンブレンフィルター、
限外濾過膜および無菌濾過フィルターの順に通して濾過
した。濾過液を２４〜１８℃に冷却後、３０分攪拌して
結晶を析出させ、さらに２±３℃に冷却して２時間熟成
した。これに無菌濾過フィルターで濾過したイソプロピ
ルアルコール（２６．１ｋｇ）を１時間２０分かけて流
入後、−３〜−７℃で４時間、さらに−１０〜−１３℃
で１晩晶析熟成した後、結晶をろ取した。得られた結晶
はイソプロピルアルコール（４．１７ｋｇ）とイオン交
換水（１．３２ｋｇ）を混合し、無菌濾過フィルターで
濾過した８０％イソプロピルアルコール水で洗浄後、６
０℃で１８時間減圧乾燥して化合物Ａ ２．８９ｋｇを
得た（収率８７．５％）。

【０１５３】

【化６７】 スキーム８ して約２．５ｇまで濃縮してＴＣＥ／酢酸エチル溶液を
得た。この溶液を０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド
（２ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）を加（実施例
９：アモルファスＴＣＥの合成） （１）４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカ
プト−２−スルファモイルアミノエチルピロリジン−１
−カルボキシレート（チオールピロリジン、ＳＰＬ）の
合成 アセチルチオスルファミド（３３．６ｋｇ）にメタノー
ル（１４０．０ｋｇ）および９８％精製硫酸（１５．８
ｋｇ）を加えて６５±５℃で２．０±０．５時間攪拌し
た。反応液を減圧下、溶媒留去して約１１０Ｌにまで濃
縮した。濃縮液を酢酸エチル（２２５ｋｇ）と水（２５
０ｋｇ）との混合液に流入して抽出し、有機層を５％食
塩水（１７５ｋｇ）で３回洗浄、各水層を酢酸エチル
（９０ｋｇ）で再抽出し、有機層を合併した。この有機
層を減圧下、溶媒留去して約７０ｋｇまで濃縮し、さら
に酢酸エチル（１８０ｋｇ）を加えて減圧下、再び溶媒
留去して約７０ｋｇまで濃縮してＳＰＬ／酢酸エチル溶
液を得た。

【０１５４】（２）４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−５−（スルファモイルア
ミノエチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレート（チオピロリジンカルバペネム
エステル、ＴＣＥ）の合成 ＳＰＬ／酢酸エチル溶液（約７０ｋｇ）にエノールホス
フェート（３０．０ｋｇ）、ジメチルホルムアミド（１
４３ｋｇ）を加えて０±５℃に冷却し、さらにジイソプ
ロピルエチルアミン（９．１ｋｇ）を加えて０±５℃で
１８±４時間攪拌した。この反応液に酢酸エチル（２０
０ｋｇ）および水（２２５ｋｇ）を流入して抽出し、有
機層を０．７％塩酸水（１５３ｋｇ）、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液（６３ｋｇ）、５％食塩水（９０ｋｇ×
２回）の順に洗浄、各水層を酢酸エチル（９０ｋｇ）で
再抽出し、有機層を合併した。この有機層を減圧下、溶
媒留去して約１０４Ｌまで濃縮し、さらに酢酸エチル
（１８０ｋｇ）を加えて減圧下、溶媒留去して約１０４
Ｌまで濃縮し、さらに酢酸エチル（１８０ｋｇ）を加え
て減圧下、溶媒留去して約１５５Ｌにまで濃縮した。こ
のＴＣＥ／酢酸エチル溶液をトルエン（３６５ｋｇ）に
約３０分かけて流入し、得られたＴＣＥスラリーをろ
過、乾燥してＴＣＥを淡黄色粉末として３６．６ｋｇ得
た（収率：９８．７％）。

【０１５５】（実施例１０） （ＥＬＰ−ＰＮＢを単離しないＴＣＥの合成） （１）４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカ
プト−２−スルファモイルアミノメチルピロリジン−１
−カルボキシレート（チオールピロリジン、ＳＰＬ）の
合成法 アセチルチオスルファミド（１．０８ｇ）にメタノール
（５．４ｍｌ）および濃硫酸（０．２０ｇ）を加えて６
５±５℃で７時間攪拌した。反応液を２５℃以下に冷却
した後、酢酸エチル（８．２ｍｌ）と水（８ｍｌ）の混
合液に流入して抽出、有機層は５％食塩水（５．５ｍ
ｌ）で３回洗浄、各水層は酢酸エチル（３．３ｍｌ）で
再抽出し、有機層を合併した。この有機層を減圧下、溶
媒留去した後、さらに酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて減
圧下、再び溶媒留去して約２．２ｇまで濃縮してＳＰＬ
／酢酸エチル溶液を得た。

【０１５６】（２）４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−５−（スルファモイルア
ミノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレート（チオピロリジンカルバペネム
エステル、ＴＣＥ）の合成 （Ａ）アセトニトリル法 ケトン体（６０９ｍｇ）にアセトニトリル（２．４ｍ
ｌ）を加えて−３０℃に冷却し、ジフェニルホスホロク
ロリデート（０．４３ｇ）およびジイソプロピルエチル
アミン（０．２２ｇ）を加え、０℃で２時間攪拌した
後、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）およびＳＰＬ／酢
酸エチル溶液（約２．２ｇ）、ジイソプロピルエチルア
ミン（０．２６ｇ）を加えて５℃以下で１６時間攪拌し
た。反応液は酢酸エチル（１３ｍｌ）と５％食塩水
（６．１ｍｌ）の混合液に流入して分液し、有機層は５
％食塩水（６．１ｍｌ）で２回洗浄、各水層は酢酸エチ
ル（１３ｍｌ）で再抽出し、有機層を合併した。この有
機層を減圧下、溶媒留去した後、さらに酢酸エチル（６
ｍｌ）を加えて減圧下、再び溶媒留去して約２．５ｇま
で濃縮してＴＣＥ／酢酸エチル溶液を得た。この溶液を
０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）および
メタノール（１５ｍｌ）を加えた後、ＴＣＥ種晶（１０
ｍｇ）を加え、０±５℃で１時間、−１０±５℃で４時
間晶析した後、結晶をろ過、乾燥してＴＣＥ ８０７ｍ
ｇを得た（収率：７０．５％）。

【０１５７】（Ｂ）ジメチルホルムアミド法 ケトン体（６０９ｍｇ）にジメチルホルムアミド（３ｍ
ｌ）を加えて−３０℃に冷却し、ジフェニルホスホロク
ロリデート（０．４３ｇ）およびジイソプロピルエチル
アミン（０．２２ｇ）を加え、０℃で２時間攪拌した
後、ＳＰＬ／酢酸エチル溶液（約２．２ｇ）と混合し、
さらにジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ）を加
えて５℃以下で１６時間攪拌した。反応液は酢酸エチル
（１３ｍｌ）と水（６．１ｍｌ）の混合液に流入して分
液し、有機層は５％食塩水（６．１ｍｌ）で２回洗浄、
各水層は酢酸エチル（１３ｍｌ）で再抽出し、有機層を
合併した。この有機層を減圧下、溶媒留去した後、さら
に酢酸エチル（６ｍｌ）を加えて減圧下、再び溶媒留去
えた後、ＴＣＥ種晶（１０ｍｇ）を加え、０±５℃で１
時間、−１０±５℃で３時間晶析した後、結晶をろ過、
乾燥してＴＣＥ ９１０ｍｇを得た（収率：７３．７
％）。

【０１５８】

【化６８】 スキーム９ （実施例１１：アセチルチオピロリジン（ＡＴＰ）の合
成法） （ＭＰＲＭ（メシル体（２））の直接合成法） Ａ）塩化チオニル法 メタノール（５０ｍｌ）にＬ−ヒドロキシプロリン（１
０．０ｇ）を加えて冷却し、塩化チオニル（９．９８
ｇ）を０〜１０℃で滴下した後、４０℃で２時間攪拌し
た。反応液を冷却後、４８％水酸化ナトリウム水溶液
（６．９９ｇ）を０〜１０℃で滴下した。冷水道水（３
０ｍｌ）を加えて冷却し、炭酸カリウム（１５．８１
ｇ）を０〜２０℃で発泡に注意しながら加えた。再び冷
却後、５３％ＰＮＺ−Ｃｌトルエン溶液（３１．０２
ｇ）を０〜５℃で滴下し、０〜５℃で１時間攪拌した。
反応液を濃縮後、酢酸エチル（１００ｍｌ）、水道水
（６０ｍｌ）を加えて分液し、有機層を濃縮した。濃縮
液にトルエン（１００ｍｌ）を加えて濃縮した後、再度
トルエン（１００ｍｌ）を加え、１０〜２０℃でトリエ
チルアミン（９．２６ｇ）を加えた。塩化メタンスルホ
ニル（９．６１ｇ）を１２〜３２℃で滴下した後、水道
水（６０ｍｌ）を加えて晶析後、ろ過、乾燥してＭＰＲ
Ｍを結晶として２７．８ｇ得た（収率：９０．６％）。 Ｂ）オキシ塩化リン法 メタノール（５０ｍｌ）にＬ−ヒドロキシプロリン（１
０．０ｇ）を加えて冷却し、オキシ塩化リン（５．８５
ｇ）を０〜２０℃で滴下した後６０℃で２時間攪拌し
た。反応液を冷却後、４８％水酸化ナトリウム水溶液
（３．１８ｇ）を０〜１０℃で滴下した。冷水道水（４
０ｍｌ）を加えて冷却し、炭酸カリウム（１５．８１
ｇ）を０〜２０℃で発泡に注意しながら加えた。再び冷
却後、５３％ＰＮＺ−Ｃｌトルエン溶液（３１．０２
ｇ）を０〜５℃で滴下し、０〜５℃で１時間攪拌した。
反応液を濃縮後、酢酸エチル（１００ｍｌ）、水道水
（５０ｍｌ）を加えて分液し、有機層を濃縮した。濃縮
液にトルエン（１００ｍｌ）を加えて濃縮した後、再度
トルエン（１００ｍｌ）を加え、１０〜２０℃でトリエ
チルアミン（９．２６ｇ）を加えた。塩化メタンスルホ
ニル（９．６１ｇ）を１０〜３０℃で滴下した後、水道
水（６０ｍｌ）を加えて晶析後、ろ過、乾燥してＭＰＲ
Ｍを結晶として２６．１ｇ得た（収率：８５．０％）。 Ｃ）塩酸ガス法 １２．５％メタノール−塩酸ガス溶液（３８．９ｇ）に
Ｌ−ヒドロキシプロリン（５．０ｇ）を０〜２０℃で加
え、室温（２５±５℃）で３時間攪拌した。反応液を冷
却後、４８％水酸化ナトリウム水溶液（７．３３ｇ）を
０〜１０℃で滴下した。約３０ｍｌまで濃縮後、冷水道
水（４０ｍｌ）を加えて冷却し、炭酸カリウム（８．４
３ｇ）を０〜２０℃で発泡に注意しながら加えた。再び
冷却後、５３％ＰＮＺ−Ｃｌトルエン溶液（３１．０２
ｇ）を０〜５℃で滴下し、０〜５℃で１時間攪拌した。
反応液を濃縮後、酢酸エチル（５０ｍｌ）、水道水（３
０ｍｌ）を加えて分液し、有機層を濃縮した。濃縮液に
トルエン（５０ｍｌ）を加えて濃縮した後、再度トルエ
ン（５０ｍｌ）を加え、１０〜２０℃でトリエチルアミ
ン（４．６３ｇ）を加えた。塩化メタンスルホニル
（４．８０ｇ）を１０〜３０℃で滴下した後、水道水
（３０ｍｌ）を加えて晶析後、ろ過、乾燥してＭＰＲＭ
を結晶として１３．２ｇ得た（収率：８５．９％）。 Ｄ）合成塩酸（３５％塩酸）法 メタノール（５０ｍｌ）にＬ−ヒドロキシプロリン（１
０．０ｇ）を加え、合成塩酸（１０．８ｇ）を流入し６
０℃で８時間攪拌後、室温（２５±５℃）で一晩（約１
５時間）放置した。反応液を冷却後、４８％水酸化ナト
リウム水溶液（３．１４ｇ）を０〜１０℃で滴下した。
冷水道水（３０ｍｌ）を加えて冷却し、炭酸カリウム
（１５．８１ｇ）を０〜２０℃で発泡に注意しながら加
えた。再び冷却後、５３％ＰＮＺ−Ｃｌトルエン溶液
（３１．０２ｇ）を０〜５℃で滴下し、０〜５℃で１時
間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）、水道水（６０ｍｌ）を加えて分液した。（有機層
定量生成率：９５％）

【０１５９】

【化６９】（スキーム１０） （アセチルチオピロリジン（ＡＴＰ）の合成法） Ａ）ＡＴＰ抽出省略法 メシル体（２）（２７．５５ｇ）に酢酸エチル（１２０
ｍｌ）およびメタノール（１６．５ｍｌ）を加え、３４
℃に加温して溶解させた後冷却した。０〜５℃でＮａＢ
Ｈ₄（１３．２ｇ）を２時間かけて加え、さらに０〜５
℃で３時間攪拌した。反応液を５％硫酸水（１３８ｍ
ｌ）に流入して抽出、有機層を５％食塩水（５５ｍｌ）
で２回洗浄した後、濃縮した。濃縮液ににチオ酢酸カリ
ウム（１０．１７ｇ）、ジメチルホルムアミド（５０ｍ
ｌ）および酢酸エチル（６６ｍｌ）を加えた後、６５±
５℃に昇温し、８時間攪拌した。反応液を３０℃以下に
冷却し、水道水（４４ｍｌ）および５％硫酸水溶液（１
１ｍｌ）を加え、溶媒留去して晶析後、ろ過、乾燥して
ＡＴＰを結晶として１８．４ｇ得た（収率：７５．８
％）。

【０１６０】Ｂ）ＡＴＰ抽出法 メシル体（２）（５．００ｇ）に酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）およびメタノール（３ｍｌ）を加え、３６℃に加温
して溶解させた後冷却した。０〜５℃でＮａＢＨ
₄（０．９４ｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）懸濁液を２時
間かけて加え、さらに０〜５℃で４時間攪拌した。反応
液を５％硫酸水（２５ｍｌ）に流入して抽出、有機層を
水道水（５ｍｌ）で２回洗浄した後、濃縮した。濃縮液
ににチオ酢酸カリウム（１．８４ｇ）、ジメチルホルム
アミド（９ｍｌ）および酢酸エチル（１３．５ｍｌ）を
加えた後、６５±５℃に昇温し、１０時間攪拌した。反
応液を３０℃以下に冷却し、水道水（９ｍｌ）および酢
酸エチル（９ｍｌ）を加えて抽出、有機層は１％硫酸水
溶液（９ｍｌ）、水道水（９ｍｌ）の順に洗浄、各水層
は酢酸エチル（４．５ｍｌ）で再抽出した。酢酸エチル
層を合併し、濃縮した後、トルエン（２５ｍｌ）を加え
て濃縮した。得られたスラリーを晶析後ろ過、乾燥して
ＡＴＰを結晶として３．３５ｇ得た（収率：７６．１
％）。

【０１６１】

【化７０】 （スキーム１１） （実施例１２：アセチルチオスルファミド（ＡＴＳ）の
合成法）ＡＴＰ（１０．０ｇ）にトリフェニルホスフィ
ン（９．０３ｇ）、ＢＳＡ（７．４８ｇ）および酢酸エ
チル（６０ｍＬ）を加えてスラリー化した後、２０℃以
下でジイソプロピルアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ）（６
８．３ｇ）／酢酸エチル（１０ｍＬ）を１時間で滴下し
た。１８〜２１℃で７時間攪拌した後４６．６ｇまで濃
縮、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（５０ｍＬ）を
加えて４８．５ｇまで濃縮、再度ＩＰＡ（５０ｍＬ）を
加えて４８．２ｇまで濃縮した。再度ＩＰＡ（５０ｍ
Ｌ）を加え６６．７ｇまで濃縮した。この溶液を６５℃
に加熱し水（７．５ｇ）を加えた後、５０℃で２時間攪
拌して晶析、次に５０℃から２５℃まで２．５ 時間か
けて徐冷晶析、最後に２５℃で２時間攪拌して結晶をろ
過、乾燥してＡＴＳ １１．０５ｇを得た（収率：７
３．５％）。

【０１６２】実施例１１および１２に従って、Ｌ−ヒド
ロキシプロリンを出発物質としてＡＴＳを合成した場
合、実施例２および４〜６に従って合成した場合と比較
して、単離回数は５回から３回に削減され、抽出回数は
１９回から４回に削減され、そして概算製造日数は５３
６日から１６０日短縮されて、生産性が５２６／１６０
＝３．３倍に向上した。

【０１６３】（実施例１３：ＰＮＺ−プロリン（ＰＰ
Ｒ）の直接晶析法による合成）水（５０ｍｌ）に炭酸カ
リウム（１８．９７ｇ）を溶解させた後氷冷し、これに
Ｌ−ヒドロキシプロリン（１０．０ｇ）を加えて溶解さ
せ、５３％ＰＮＺ−Ｃｌトルエン溶液（３１．０２ｇ）
を２〜８℃で滴下した後２℃で１時間攪拌した。反応液
からトルエン層を分液後、水層に３６％塩酸を１５．４
０ｇ加え１０℃で３０分攪拌した。晶析を確認後、３６
％塩酸４．６０ｇを加え５℃で１時間攪拌した後、結晶
をろ過、乾燥してＰＰＲ１水和物 ２３．７６ｇを得た
（収率：９４．９％）。

【０１６４】

【化７１】 （スキーム１２） （実施例１４：メシルプロリンメチルエステル（ＭＰＲ
Ｍ）の合成（直接晶析法））ＰＰＲ１水和物（１０．０
０ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させた後、濃硫
酸（５９８ｍｇ）を加えた。６０℃に加温後７時間攪拌
した。１０℃以下に冷却してｐＨ約５まで中和した後、
１６．６ｇまで濃縮した。酢酸エチル（５０ｍｌ）、１
０％ＮａＣｌ（５０ｍｌ）に反応液を加え分液操作によ
り水層を除去後、酢酸エチル層を２０．７ｇまで減圧濃
縮した。トルエンに溶媒置換した後、トリエチルアミン
（３．７０ｇ）を１０℃以下で加えた。２５℃に温調
後、塩化メタンスルホニル（３．８３ｇ）を１０分間で
滴下した後、水を加えて晶析後、ろ過、乾燥してＭＰＲ
Ｍを結晶として１１．２３ｇ得た（収率９１．６％）。

【０１６５】

【化７２】 （スキーム１３） （実施例１５：アセチルチオピロリジン、ＡＴＰ）の合
成法（ＭＰＲＭ非単離法）ＰＰＲ１水和物（１０．００
ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させた後、濃硫酸
（５９８ｍｇ）を加えた。６０℃に加温後７時間攪拌し
た。１０℃以下に冷却してｐＨ約５まで中和した後、１
７．８ｇまで濃縮した。酢酸エチル（５０ｍｌ）、１０
％ＮａＣｌ（５０ｍｌ）に反応液を加え分液操作により
水層を除去後、酢酸エチル層を脱水濃縮した。ＰＮＺ−
プロリンメチルエステル（ＰＰＲＭ）酢酸エチル溶液を
氷冷した後、塩化メタンスルホニル（３．８３ｇ）、ト
リエチルアミン（３．７０ｇ）を加えた。反応終了後、
酸洗浄、水洗を行い酢酸エチル層を脱水濃縮した。濃縮
液（１４．５ｇ）に酢酸エチル（４８ｍｌ）、メタノー
ル（７．５ｍｌ）を加え、氷冷後、ＮａＢＨ₄を３０分
間隔で５分割（計２．３１ｇ）して加えた。１時間攪拌
後、５％硫酸洗浄、水洗を行い酢酸エチル層を減圧濃縮
（１１．８ｇ）した。濃縮液にＤＭＦ（２３ｍｌ）、酢
酸エチル（３４ｍｌ）、ＡｃＳＫ（４．５２ｇ）を加え
６５℃に加温して７時間熟成した。４０℃以下に冷却
後、１％硫酸（２４ｍｌ）を加え減圧濃縮（６０．０ｇ
まで）を行った。室温に冷却後、１．５時間晶析を行
い、ＡＴＰを７．６２ｇ得た。

【０１６６】

【発明の効果】本発明によって、ハロゲン含有溶媒を使
用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または
極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは
低減しながら、ピロリジルチオカルバペネム誘導体を合
成することが達成された。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、ＰＬＭの粉末Ｘ線回折解析図の一例で
ある。上段において、粉末Ｘ線回折解析の生データを示
し、下段において、各ピークの位置および大きさを示
す。縦軸は、ｃｐｓ（ｃｏｕｎｔｓ ｐｅｒ ｓｅｃｏ
ｎｄ、計数率）を表し、横軸は、２θ（回折角）を表
す。

【図２】図２は、図１の解析図の各ピークについて数値
化した結果である。

【図３】図３は、ＡＴＰの粉末Ｘ線回折解析図の一例で
ある。上段において、粉末Ｘ線回折解析の生データを示
し、下段において、各ピークの位置および大きさを示
す。縦軸は、ｃｐｓを表し、横軸は、２θを表す。

【図４】図４は、図３の解析図の各ピークについて数値
化した結果である。

【図５】図５は、ＡＴＳの粉末Ｘ線回折解析図の一例で
ある。上段において、粉末Ｘ線回折解析の生データを示
し、下段において、各ピークの位置および大きさを示
す。縦軸は、ｃｐｓを表し、横軸は、２θを表す。

【図６】図６は、図５の解析図の各ピークについて数値
化した結果である。

【図７】図７は、抽出法によって単離されたＴＣＥの粉
末Ｘ線回折解析図の一例である。上段において、粉末Ｘ
線回折解析の生データを示し、下段において、各ピーク
の位置および大きさを示す。縦軸は、ｃｐｓを表し、横
軸は、２θを表す。

【図８】図８は、図７の解析図の各ピークについて数値
化した結果である。

【図９】図９は、直接晶析法によって単離されたＴＣＥ
の粉末Ｘ線回折解析図の一例である。上段において、粉
末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段において、各ピ
ークの位置および大きさを示す。縦軸は、ｃｐｓを表
し、横軸は、２θを表す。

【図１０】図１０は、図９の解析図の各ピークについて
数値化した結果である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小紫 唯史 兵庫県尼崎市杭瀬寺島２丁目１番３号 塩 野義製薬株式会社内 (72)発明者 柿沼 誠 兵庫県尼崎市杭瀬寺島２丁目１番３号 塩 野義製薬株式会社内 (72)発明者 増井 稔昭 兵庫県尼崎市杭瀬寺島２丁目１番３号 塩 野義製薬株式会社内 (72)発明者 小林 誠 兵庫県尼崎市杭瀬寺島２丁目１番３号 塩 野義製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C050 KA18 KB05 KB13 KB16 KC05 4C069 AA13 AA21 BB02 BB15 BB44 BC10 BC14 BC17 BD04 CC19 CC20 4H039 CA66 CD30

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 スルファミドを合成する方法であって、
   以下の工程： ａ） ハロゲン化スルホニルイソシアナートと、アルコ
   ールとを、溶媒中で反応させて反応生成物を得る工程； ｂ） 工程ａ）で得られた反応生成物に、ピリジン、置
   換されたピリジンおよびキノリン類からなる群より選択
   される化合物を加えて反応生成物を得る工程；および ｃ） 工程ｂ）で得られた反応生成物に、アンモニア水
   を加えてスルファミドを得る工程、を包含する、方法。
2. 【請求項２】 ４−ニトロベンジルオキシカルボニル置
   換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含む
   へテロ環化合物のヒドロキシル基をメチルスルホニルオ
   キシ基に、カルボキシル基をヒドロキシメチル基にそれ
   ぞれ変換する方法であって、 ａ）該４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換され
   た、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ
   環化合物とＲＯＨとを、酸の存在下で反応させて反応生
   成物を得る工程であって、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６ア
   ルキルである、工程； ｂ） 工程ａ）の反応生成物と、ハロゲン化メタンスル
   ホニルとを、トリエチルアミン存在下で、酢酸エチル中
   で反応させて反応生成物を得る工程； ｃ） 工程ｂ）の反応生成物を、酢酸エチル中で、アル
   コールの存在下でＮａＢＨ₄で還元して、４−ニトロベ
   ンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニル
   オキシ基およびヒドロキシメチル基を含むへテロ環化合
   物を得る工程、を包含する、方法。
3. 【請求項３】 前記４−ニトロベンジルオキシカルボニ
   ル置換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を
   含むへテロ環化合物が 【化１】 ＰＰＲ であり（式中、ＰＮＺは、４−ニトロベンジルオキシカ
   ルボニルである）、 前記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、
   メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を
   含むへテロ環化合物が 【化２】 ＰＬＭ であり（式中、Ｍｓはメタンスルホニルであり、ＰＮＺ
   は前記と同義である）、 前記酸が、ＳＯＣｌ₂またはＨ₂ＳＯ₄であり、 前記ハロゲン化メタンスルホニルが、塩化メタンスルホ
   ニルであり、 前記アルコールが、メタノールである、請求項２に記載
   の方法。
4. 【請求項４】 ４−ニトロベンジルオキシカルボニル置
   換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含む
   へテロ環化合物のヒドロキシル基をメチルスルホニルオ
   キシ基に、カルボキシル基をヒドロキシメチル基にそれ
   ぞれ変換する方法であって、 ａ）該へテロ環化合物と、ハロ炭酸アルキルとを、酢酸
   エチル中で、トリブチルアミン存在下で反応させて反応
   生成物を得る工程； ｂ） 工程ａ）で得られる反応生成物と、ハロゲン化メ
   タンスルホニルとを、トリエチルアミン存在下で反応さ
   せて反応生成物を得る工程； ｃ） 工程ｂ）で得られる反応生成物を、アルコールの
   存在下でＮａＢＨ₄水溶液で還元して、４−ニトロベン
   ジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオ
   キシ基およびヒドロキシメチル基を含むへテロ環化合物
   を得る工程、を包含する、方法。
5. 【請求項５】 前記４−ニトロベンジルオキシカルボニ
   ル置換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を
   含むへテロ環化合物が 【化３】 ＰＰＲ であり（式中、ＰＮＺは前記と同義である）、 前記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、
   メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を
   含むへテロ環化合物が 【化４】 ＰＬＭ であり（式中、ＭｓおよびＰＮＺは前記と同義であ
   る）、 前記ハロ炭酸アルキルが、クロロ炭酸エチルであり、 前記ハロゲン化メタンスルホニルが、塩化メタンスルホ
   ニルであり、そして前記アルコールが、イソプロピルア
   ルコールである、請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 ４−ニトロベンジルオキシカルボニル置
   換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシ
   メチル基を含むヘテロ環化合物のメチルスルホニルオキ
   シ基を、アセチルチオ基へと変換する方法であって、以
   下の工程： ａ） 該４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換され
   た、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル
   基を含むヘテロ環化合物と、チオ酢酸カリウムとを、ア
   セトニトリル／水、ジメチルホルムアミド／酢酸エチル
   またはジメチルホルムアミド／トルエンの混合溶媒中で
   反応させて４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換さ
   れた、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含む
   ヘテロ環化合物を得る工程、を包含する、方法。
7. 【請求項７】 前記４−ニトロベンジルオキシカルボニ
   ル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロ
   キシメチル基を含むヘテロ環化合物が 【化５】 ＰＬＭ であり（式中、ＭｓおよびＰＮＺは前記と同義であ
   る）、前記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換さ
   れた、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含む
   ヘテロ環化合物が、 【化６】 ＡＴＰ である（式中、Ａｃはアセチルであり、ＰＮＺは前記と
   同義である）、請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 ４−ニトロベンジルオキシカルボニル置
   換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を
   含むヘテロ環化合物のヒドロキシメチル基をスルファモ
   イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル基へと
   変換する方法であって、以下の工程：該４−ニトロベン
   ジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およ
   びヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物と、Ｂｏｃ
   スルファミドとを、酢酸エチル中で、トリフェニルホス
   フィンおよびジイソプロピルアゾジカルボン酸存在下で
   反応させて４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換さ
   れた、アセチルチオ基およびスルファモイル−ｔｅｒｔ
   −ブトキシカルボキサミドメチル基を含むヘテロ環化合
   物を得る工程、を包含する、方法。
9. 【請求項９】 前記４−ニトロベンジルオキシカルボニ
   ル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル
   基を含むヘテロ環化合物が、 【化７】 ＡＴＰ であり（式中、ＡｃおよびＰＮＺは前記と同義であ
   る）、前記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換さ
   れた、アセチルチオ基およびスルファモイル−ｔｅｒｔ
   −ブトキシカルボキサミドメチル基を含むヘテロ環化合
   物が、 【化８】 ＡＴＳ である（式中、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
   ルであり、ＡｃおよびＰＮＺは前記と同義である）、請
   求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 チオールピロリジンを合成する方法で
    あって、請求項１〜９に記載の方法からなる群より選択
    される方法を実施する工程を少なくとも１つ包含する、
    方法。
11. 【請求項１１】 【化９】 ＴＣＥ を製造する方法であって、以下の工程： ４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［（Ｒ）−
    １−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−カルバペネム−
    ３−カルボキシレートとジフェニルホスホクロリデート
    とを反応させて、以下の化合物： 【化１０】 ＥＬＰ−ＰＮＢ を得る工程；および該ＥＬＰ−ＰＮＢと、以下の化合
    物： 【化１１】 ＳＰＬ とを反応させて 【化１２】 ＴＣＥ を得る工程、を包含する、方法。
12. 【請求項１２】 前記ＥＬＰ−ＰＮＢを、反応液中から
    単離することなく前記ＳＰＬと反応させる、請求項１１
    に記載の方法。
13. 【請求項１３】 請求項１１または１２に記載の方法に
    おいて得られたＴＣＥを含有する反応液またはその抽出
    液から、結晶を得る工程を包含する、ＴＣＥ結晶を製造
    する方法。
14. 【請求項１４】 前記結晶を得る工程が、前記反応液ま
    たはその抽出液にアルコールを添加することを包含す
    る、請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 ヒドロキシル基およびカルボキシル基
    を含むヘテロ環化合物のヒドロキシル基をメチルスルホ
    ニルオキシ基に、カルボキシル基を−ＣＯＯＲ基にそれ
    ぞれ変換し、かつ該ヘテロ環化合物のヘテロ原子上に４
    −ニトロベンジルオキシカルボニル基を導入する方法で
    あって、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、該
    方法は、以下の工程： ａ） 該ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへ
    テロ環化合物とＲＯＨとを、酸の存在下で反応させて反
    応生成物を得る工程； ｂ） 工程ａ）の反応生成物と、４−ニトロベンジルオ
    キシカルボニルハライドとをアルカリ金属炭酸塩の存在
    下で反応させて反応生成物を得る工程； ｃ） 工程ｂ）の反応生成物と、ハロゲン化メタンスル
    ホニルとを、トリエチルアミン存在下でトルエン中で反
    応させて、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換さ
    れた、メチルスルホニルオキシ基および−ＣＯＯＲ基を
    含むヘテロ環化合物を得る工程、を包含する方法。
16. 【請求項１６】 前記ヒドロキシル基およびカルボキシ
    ル基を含むヘテロ環化合物が 【化１３】 ＨＹＰ であり、前記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換
    された、メチルスルホニルオキシ基および−ＣＯＯＲ基
    を含むへテロ環化合物が 【化１４】 ＭＰＲＭ であり（式中、ＭｓおよびＰＮＺは前記と同義であ
    る）、前記酸が、ＳＯＣｌ₂、ＰＯＣｌ₃およびＨＣｌか
    ら選択される試薬であり、前記アルカリ金属が、ナトリ
    ウムまたはカリウムであり、そして前記ハロゲン化メタ
    ンスルホニルが、塩化メタンスルホニルである、請求項
    １５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 ４−ニトロベンジルオキシカルボニル
    置換された、メチルスルホニルオキシ基および−ＣＯＯ
    Ｒ基を含むヘテロ環化合物のメチルスルホニルオキシ基
    をアセチルチオ基に、−ＣＯＯＲ基をヒドロキシメチル
    基にそれぞれ変換する方法であって、ここで、Ｒは、Ｃ
    １〜Ｃ６アルキルであり、該方法は、以下の工程： ａ） 該ヘテロ環化合物を、アルコールの存在下でＮａ
    ＢＨ₄で還元して、反応生成物を得る工程； ｂ） 工程ａ）の反応生成物と、チオ酢酸カリウムと
    を、アセトニトリル／水、ジメチルホルムアミド／酢酸
    エチルまたはジメチルホルムアミド／トルエンの混合溶
    媒中で反応させて４−ニトロベンジルオキシカルボニル
    置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基
    を含むヘテロ環化合物を得る工程、を包含する、方法。
18. 【請求項１８】 前記４−ニトロベンジルオキシカルボ
    ニル置換された、メチルスルホニルオキシ基および−Ｃ
    ＯＯＲ基を含むヘテロ環化合物が 【化１５】 ＭＰＲＭ であり（式中、ＭｓおよびＰＮＺは前記と同義であ
    る）、前記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換さ
    れた、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含む
    ヘテロ環化合物が、 【化１６】 ＡＴＰ であり、 前記Ｒが、メチルであり、そして前記アルコールが、メ
    タノールである、請求項１７に記載の方法。
19. 【請求項１９】 【化１７】 で示される化合物、その塩または水和物を合成する方法
    であって、請求項１〜１８に記載の方法からなる群より
    選択される方法を実施する工程を少なくとも１つ包含す
    る、方法。
20. 【請求項２０】 以下の化合物： 【化１８】 ＰＲＥ 。
21. 【請求項２１】 以下の化合物： 【化１９】 ＡＴＳ 。
22. 【請求項２２】 粉末Ｘ線回折解析において、２θ値が
    ４．５８０±０．１００、９．０６０±０．１００、１
    ８．１００±０．１００および２２．６６０に主なピー
    クを示す、以下の化合物： 【化２０】 ＡＴＰ の結晶。
23. 【請求項２３】 粉末Ｘ線回折解析において、２θ値が
    ６．９２０±０．１００、７．０００±０．１００、１
    １．７００±０．１００および２０．１４０±０．１０
    ０に主なピークを示す、請求項２１に記載の化合物の結
    晶。
24. 【請求項２４】 粉末Ｘ線回折解析において、２θ値が
    １９．１００±０．１００、２２．６２０±０．１００
    および２６，０００±０．１００に主なピークを示す、
    以下の構造： 【化２１】 ＰＬＭ の化合物の結晶。
25. 【請求項２５】 粉末Ｘ線回折解析において、２θ値が
    １５．９１０±０．１００、１９．９３０±０．１００
    および２５．４００±０．１００に主なピークを示す、
    以下の構造： 【化２２】 ＴＣＥ の化合物の結晶。