JP2015533142A - エルタペネム中間体の製造 - Google Patents

Abstract

本発明は、化合物の製造、特に抗生物質、好ましくはカルバペネム抗生物質、より好ましくはエルタペネムを製造するための中間体として使用され得る化合物及びその塩の製造に関する。

Description

本発明は、化合物の製造、特に抗生物質、好ましくはカルバペネム抗生物質、より好ましくはエルタペネムを製造するための中間体として使用され得る化合物及びその塩の製造に関する。

エルタペネム（ＣＡＳ登録番号１５３８３２−４６−３；ＩＵＰＡＣ名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（３−カルボキシフェニル）カルバモイル］ピロリジン−３−イル］スルファニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸）は、構造

によるカルバペネム抗生物質である。

エルタペネムは、グラム陽性及びグラム陰性、好気性及び嫌気性細菌を含めた感染性細菌を治療するために使用されている。

ＷＯ ９８５７９７３ Ａ１は、モノ保護されている中間体を製造し、次いで水素化を介して脱保護した後エルタペネムを得る方法を開示している。ＷＯ ９８０２４３９ Ａ１には、塩基の存在下非プロトン性極性溶媒中でのカルバペネム化合物の複数の保護されている中間体の製造が記載されている。ＷＯ ２００８０６２２７９ Ａ２は、エルタペネムのジ保護されている非晶質中間体を製造した後、非晶質エルタペネムを脱保護及び単離する方法を開示している。ＷＯ ０３０２６５７２ Ａ２には、エルタペネムのモノナトリウム塩の結晶形Ａ、並びに水性エルタペネム溶液から出発する結晶化、及び有機溶媒の添加、ｐＨ値調節及び逆溶媒の添加を用いるその製造が開示されている。ＩＮ ０１８９０ＣＨ２００７は、ｐＨ値調節、沈殿剤及び逆溶媒の添加による水性エルタペネム溶液から出発する非晶質エルタペネムの製造を開示している。

しかしながら、これらの従来技術は重大な欠点を有している方法しか提供していない。例えば、ＷＯ ２００８０６２２７９ Ａ２で得られるジ保護されている中間体は不安定で、複雑な単離手順を必要とし、これにより収率が低下し、副生成物が形成される。従って、便利な方法で得られ、精製され、場合により結晶化される新しいキーとなる中間体、特にエルタペネムまたはその塩を製造するために適している新しい中間体が常に探索されている。更に、エルタペネムまたはその塩を製造するための新しい方法が常に探索されている。

従って、本発明の目的は、便利な方法で得られ、精製され、場合により結晶化され得る新しいキーとなる中間体、特にエルタペネムまたはその塩を製造するために適している新しい中間体を提供することであった。

本発明の更なる目的は、便利な方法で得られ、精製され、結晶化され得る結晶形の新しいキーとなる中間体、特にエルタペネムまたはその塩を製造するために適している新しい中間体を提供することであった。

本発明の別の目的は、前記したキーとなる中間体、特にエルタペネムまたはその塩を製造するために適している前記中間体の製造方法を提供することであった。

本発明の別の目的は、結晶形の前記したキーとなる中間体、特にエルタペネムまたはその塩を製造するために適している結晶形の前記中間体の製造方法を提供することであった。

本発明の更なる目的は、前記したキーとなる中間体、特に公知の出発物質、例えばＷＯ ２００８０６２２７９ Ａ２で使用されている出発物質からエルタペネムまたはその塩を製造するために適している前記中間体の製造方法を提供することであった。

本発明の更なる目的は、結晶形の前記したキーとなる中間体、特に公知の出発物質、例えばＷＯ ２００８０６２２７９ Ａ２で使用されている出発物質からエルタペネムまたはその塩を製造するために適している結晶形の前記中間体の製造方法を提供することであった。

本発明の更なる目的は、公知の出発物質、例えばＷＯ ２００８０６２２７９ Ａ２で使用されている出発物質から出発するエルタペネムまたはその塩を製造するための改良方法を提供することであった。

本発明の別の目的は、新しいキーとなる中間体から出発するエルタペネムまたはその塩を製造するための改良方法を提供することであった。

本発明の更なる目的は、結晶形の新しいキーとなる中間体から出発するエルタペネムまたはその塩を製造するための改良方法を提供することであった。

国際公開第９８／５７９７３号 国際公開第９８／０２４３９号 国際公開第２００８／０６２２７９号 国際公開第２００３／０２６５７２号

１つの態様によれば、本発明は、式（Ｉ）

（式中、ＰＧ残基は各々独立してカルボン酸官能基を保護できる保護基であり、ＰＧ残基は好ましくはベンジル保護基から選択される）
の化合物またはその溶媒和物に関する。式（Ｉ）の化合物は結晶形または非晶形であり得る。

本発明の別の態様によれば、式（Ｉａ）

の結晶性化合物が提供される。

本発明のもう１つの態様によれば、本明細書中に規定されている方法により得られるかまたは得ることができる式（Ｉａ）の結晶性化合物が提供される。

本発明の更なる態様によれば、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（３−カルボキシフェニル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル］スルファニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸またはその塩の製造方法における本明細書中に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の使用が提供される。

本発明の別の態様によれば、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）

の化合物またはその塩から出発する（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（３−カルボキシフェニル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル］スルファニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸またはその塩の製造方法における本明細書中に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の使用が提供される。

更に別の態様では、式（ＩＩ）

の化合物を式（ＩＩＩ）

の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＶ）

の化合物またはその塩を得るステップａ）；
式（ＩＶ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）；
を含む本明細書中に規定されている式（Ｉ）の化合物または溶媒和物の製造方法が提供される。

本発明の更なる態様によれば、式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のそのモノナトリウム塩

の製造方法が提供され、その方法は、式（ＩＩ）

の化合物を式（ＩＩＩ）

の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＶ）

の化合物またはその塩を得るステップａ）；
式（ＩＶ）の化合物またはその塩を本明細書中に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくはそのモノナトリウム塩（ＶＩＩ）に変換させるステップｄ）；
を含む。

本発明のもう１つの態様では、本明細書中に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の製造方法が提供され、その方法は、式（ＩＶ）

の化合物またはその塩を式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）；
を含む。

本発明の更なる態様によれば、式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のそのモノナトリウム塩

の製造方法が提供され、その方法は、式（ＩＶ）

の化合物またはその塩を本明細書中に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくはそのモノナトリウム塩に変換させるステップｄ）；
を含む。

なお別の態様では、式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のそのモノナトリウム塩

の製造方法が提供され、その方法は、場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、本明細書中に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物またはその塩に変換させるステップｄ）を含む。

本発明のもう１つの態様によれば、式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物を結晶化させるステップｃ）を含む結晶形の本明細書中に規定されている式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される。

本発明は、本明細書中に規定されている式（Ｉ）の化合物が便利な方法で得られ、精製され得るので、エルタペネムまたはその塩を製造するために公知のキーとなる中間体に比べて改善を示す。特に、式（Ｉ）の化合物は単離することができ、その後のエルタペネムまたはその塩の製造中に存在する副生成物の量が少なくなる。式（Ｉ）の化合物の幾つか、例えば式（Ｉａ）の化合物は結晶化され得るという作用効果を有し得る。

定義
本明細書中で使用されている用語「保護基」は当業界で公知のように理解される。特に、「保護基」は分子の官能基が後続反応において反応するのを避けるために該官能基を化学修飾することにより分子に導入した基と理解される。「保護基」は、分子の官能基を「保護基を導入するのに適した物質」と反応させることにより分子に導入される。本明細書中で使用されている「保護基またはＰＧ残基を除去するのに適した物質」は当業界で公知のように理解される。特に、「保護基」を官能基から開裂し、後続反応において官能基を反応させる物質と理解される。本明細書中で使用されている「カルボン酸官能基を保護できる」「保護基」は、本明細書中に規定されている、特に実施例中に例示されているステップａ）及び／またはステップｂ）の条件下でカルボン酸官能基の反応を避ける保護基と理解される。特に、「カルボン酸官能基を保護できる」「保護基」は、「保護基またはＰＧ残基を除去するのに適した物質」、例えば「保護基」がベンジル基の場合には水素の非存在下で非プロトン性溶媒、特にＤＭＡｃ（２Ｍ）中、塩基性条件下−２０℃〜３５℃の温度でのカルボン酸官能基の２〜５時間の反応を９５〜１００％、特に９８〜１００％、より特に１００％避ける。よって、「カルボン酸官能基を保護できる」「保護基」は、特に本明細書中に規定されている、特に実施例に例示されているステップａ）及び／またはステップｂ）の条件下で「カルボン酸官能基を保護する」「保護基」として、特に「保護基またはＰＧ残基を除去するのに適した物質」、例えば「保護基」がベンジル基の場合には水素の非存在下で非プロトン性溶媒、特にＤＭＡｃ（２Ｍ）中、塩基性条件下−２０℃〜３５℃でのカルボン酸官能基の２〜５時間の反応を９５〜１００％、特に９８〜１００％、より特に１００％避けることにより「カルボン酸官能基を保護する」基としても理解され得る。

本明細書中で使用されている用語「種晶」は当業界で公知のように理解される。特に、そこから大量の結晶性物質を成長させる少量の該結晶性物質として理解される。

本明細書中で使用されている用語「ハライド」または「ハロゲン」は少なくとも塩素、ヨウ素及び臭素を含むと理解される。

本明細書中で使用されている用語「脱離基」は当業界で公知のように理解される。適当な脱離基は例えばＭａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第６版；Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓのような標準教科書にリストされている。好ましい脱離基はハライド、特にブロミド、アルキルスルホネート及びアリールアルホネートであり、好ましくはブロミドである。

本明細書中で使用されている用語「精製及び／または単離することなく」は、化合物を第１ステップにおいて得、第２ステップにおいて変換する際該化合物を第１及び第２ステップの間に精製及び／または単離しない方法またはステップを記載していると理解される。

本明細書中で使用されている用語「周囲温度」及び「室温」は約２０℃〜約２５℃、特に２０℃〜２５℃の範囲の温度を指すと当業者に理解されている。

結晶性化合物（Ｉａ）のＸ線粉末回折グラムである。

式（Ｉ）の化合物
１つの態様によれば、本発明は、式（Ｉ）

（式中、ＰＧ残基は各々独立してカルボン酸官能基を保護できる保護基であり、ＰＧ残基は好ましくはベンジル保護基から選択される）
の化合物またはその溶媒和物に関する。ＰＧ残基は同一でも、異なっていてもよい。ＰＧ残基の２個のみが同一であり、例えばＰＧ残基はカルバペネム部分に結合し、ＰＧ残基は安息香酸部分に結合し、或いはＰＧ残基はカルバペネム部分に結合し、ＰＧ残基はピロリジン部分に結合し、或いはＰＧ残基は安息香酸部分に結合し、ＰＧ残基はピロリジン部分に結合し得る。好ましくは、ＰＧ残基は同一である。

各ＰＧ残基はベンジル、メチレン置換ベンジル、ｐ−置換ベンジル、ｏ−置換ベンジルまたはｍ−置換ベンジル基から選択され得、置換基は好ましくはニトロ、メトキシ残基またはハライドから選択され、ＰＧ残基はより好ましくはｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−メトキシベンジルまたはｍ−メトキシベンジル；ｐ−クロロベンジル、ｏ−クロロベンジルから選択され、最も好ましくはｐ−ニトロベンジルである。

式（Ｉ）の化合物は結晶形または非晶形であり得る。本明細書中に規定されている式（Ｉ）の化合物はその溶媒和物の形態でも存在し得る。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）

の化合物である。別の特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の結晶性化合物である。特に好ましい実施形態では、式（Ｉａ）の結晶性化合物はＣｕ−Ｋα線を使用したとき約３．４°、６．５°、１４．４°、１７．７°、２１．１°、２２．１°の２θ角にピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる（図１も参照されたい）。式（Ｉａ）の結晶性化合物は典型的には本明細書中に規定されている方法により得られるかまたは得ることができる。

式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物は、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（３−カルボキシフェニル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル］スルファニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸（式（ＶＩ））またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のモノナトリウム塩の製造方法において使用され得る。

式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）

の化合物またはその塩から出発する（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（３−カルボキシフェニル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル］スルファニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸（式（ＶＩ））またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のモノナトリウム塩の製造方法においても使用され得る。

式（ＶＩ）の化合物の製造方法
更なる態様によれば、式（Ｉ）

（式中、ＰＧ残基は本明細書中に規定されている通りである）
の化合物またはその溶媒和物の製造方法が提供され、その方法は、
式（ＩＩ）

の化合物を式（ＩＩＩ）

の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＶ）

の化合物またはその塩を得るステップａ）；
式（ＩＶ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）；
を含む。

式（ＶＩ）の化合物の製造方法
別の態様によれば、式（ＶＩ）

の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のそのモノナトリウム塩の製造方法が提供され、その方法は、
式（ＩＩ）

の化合物を式（ＩＩＩ）

の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＶ）

の化合物またはその塩を得るステップａ）；
式（ＩＶ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）

（式中、ＰＧ残基は本明細書中に規定されている通りである）
の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のそのモノナトリウム塩に変換させるステップｄ）；
を含む。

式（Ｉ）の化合物の製造方法
別の態様によれば、式（Ｉ）

（式中、ＰＧ残基は本明細書中に規定されている通りである）
の化合物またはその溶媒和物の製造方法が提供され、その方法は、式（ＩＶ）

の化合物またはその塩を式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）；
を含む。

式（ＩＶ）の化合物から出発する式（ＶＩ）の化合物の製造方法
更に別の態様によれば、式（ＶＩ）

の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のそのモノナトリウム塩の製造方法が提供され、その方法は、式（ＩＶ）

の化合物またはその塩を式（Ｉ）

（式中、ＰＧ残基は本明細書中に規定されている通りである）
の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくはそのモノナトリウム塩（ＶＩＩ）に変換させるステップｄ）；
を含む。

式（Ｉ）の化合物から出発する式（ＶＩ）の化合物の製造方法
更なる態様によれば、式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくはそのモノナトリウム塩（ＶＩＩ）

の製造方法が提供され、その方法は、場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、式（Ｉ）

（式中、ＰＧ残基は本明細書中に規定されている通りである）
の化合物またはその溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物またはその塩に変換させるステップｄ）を含む。好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は本明細書中に規定されている式（Ｉａ）の化合物である。場合により、ステップａ）の後に式（ＩＶ）の化合物を精製及び／または単離することなく、ステップａ）の後に式（ＩＶ）の化合物を使用する。加えて、場合により、ステップｂ）の後に式（Ｉ）の化合物を精製及び／または単離することなく、ステップｂ）の後に式（Ｉ）の化合物を使用する。

ステップａ）
典型的には、ステップａ）は−４０℃〜０℃、特に−３０℃〜−１０℃、より特に−２０℃〜−１５℃の温度で実施する。ステップａ）を溶媒中で実施する場合、溶媒は特に非プロトン性溶媒であり、溶媒はジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）及びその組合せから選択され、特にＤＭＡｃである。式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩は典型的には式（ＩＩ）の化合物に対して１．０〜１．３当量、特に１．０〜１．２当量、より特に１．０９当量の量で存在させる。ステップａ）は典型的には塩基の存在下で実施し、塩基は典型的には第２級及び第３級アミン、特にイソプロピルメチルアミン、ブチルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミン；環状第３級アミン、特にｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ−メチルピペリジン及びＮ−メチルモルホリン；及びその組合せから選択され、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。この場合、塩基は式（ＩＩ）の化合物に対して２〜６当量、特に４〜５当量、より特に４．４当量の量で存在させる。

好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）

の化合物である場合、ステップａ）は式（ＩＩａ）

の化合物を式（ＩＩＩａ）

の化合物と反応させて、式（ＩＶａ）

の化合物を得ることを含み、ステップａ）はＤＭＡｃ中、各々式（ＩＩａ）の化合物に対して４．４当量のジイソプロピルエチルアミンの存在下で１．０９当量の式（ＩＩＩａ）の化合物を用いて−２０℃の温度で実施する。

ステップｂ）
１つの実施形態によれば、ステップａ）の後に式（ＩＶ）の化合物またはその塩を精製及び／または単離することなく、ステップｂ）では式（ＩＶ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の化合物に変換させる。この場合、ステップｂ）は典型的には１０℃〜４５℃、特に３０℃〜４０℃、より特に３５℃の温度で実施する。この場合、式（ＩＶ）の化合物またはその塩の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物への変換は、典型的には保護基を導入するのに適した物質を添加することにより実施する。保護基を導入するのに適した物質は式（Ｖ）
ＰＧ−Ｌ （Ｖ）
（式中、ＰＧ残基は本明細書中に規定されている通りであり、Ｌは脱離基である）
の化合物であり得り、化合物をステップａ）で使用したのと同じ溶媒中に添加することが好ましい。Ｌは典型的にはハライド、特にブロミド、アルキルスルホネート及びアリールスルホネートから選択され、好ましくはブロミドである。ＰＧ残基がｐ−ニトロベンジルである場合、式（Ｖ）の化合物はｐ−ニトロベンジルブロミド及びｐ−ニトロベンジルクロリドから選択され、好ましくはｐ−ニトロベンジルブロミドである。この場合、式（Ｖ）の化合物を典型的には式（ＩＩ）の化合物に対して１〜３当量、特に１．２〜１．４当量、より特に１．３当量の量で存在させる。

１つの特に好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）

の化合物である場合、ステップｂ）は式（ＩＶａ）

の化合物を式（Ｉａ）の化合物に変換させることを含み、ステップｂ）は式（ＩＩ）の化合物に対して１．３当量のｐ−ニトロベンジルブロミドを用いて３５℃の温度で実施する。

別の実施形態によれば、ステップａ）の後に式（ＩＶ）の化合物またはその塩を精製及び／または単離した後に、ステップｂ）では式（ＩＶ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の化合物に変換させる。ステップｂ）では、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を１当量の量で存在させる。この場合、ステップｂ）は典型的には１０℃〜４０℃、特に２０℃〜３０℃の温度で、より特に室温で実施する。この場合、式（ＩＶ）の化合物またはその塩の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物への変換は、典型的には保護基を導入するのに適した物質を添加することにより実施する。保護基を導入するのに適した物質は式（Ｖ）
ＰＧ−Ｌ （Ｖ）
（式中、ＰＧ残基は本明細書中に規定されている通りであり、Ｌは脱離基である）
の化合物であり得、化合物をステップａ）で使用したのと同じ溶媒中に添加することが好ましい。Ｌは典型的にはハライド、特にブロミド、アルキルスルホネート及びアリールスルホネートから選択され、好ましくはブロミドである。ＰＧ残基がｐ−ニトロベンジルである場合、式（Ｖ）の化合物はｐ−ニトロベンジルブロミド及びｐ−ニトロベンジルクロリドから選択され、好ましくはｐ−ニトロベンジルブロミドである。この場合、式（Ｖ）の化合物は典型的には式（ＩＶ）の化合物またはその塩に対して１．０〜３．０当量、特に１．２〜１．４当量、より特に１．３当量の量で存在させる。この場合、ステップｂ）は典型的には塩基の存在下で実施し、塩基は式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に対して１．０〜４．０当量、特に１．５〜３当量、より特に２当量の量で存在させる。この場合、塩基は典型的には第２級及び第３級アミン、特にイソプロピルメチルアミン、ブチルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミン；環状第３級アミン、特にｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ−メチルピペリジン及びＮ−メチルモルホリン；及びその組合せから選択され、好ましくはトリエチルアミンである。ステップｂ）を溶媒、特に非プロトン性溶媒中で実施する場合、溶媒は特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）及びその組合せから選択され、より特にＤＭＡｃである。

１つの特に好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）

の化合物である場合、ステップｂ）は式（ＩＶａ）

の化合物を式（Ｉａ）の化合物に変換させることを含み、ステップｂ）はＤＭＡｃ中、各々式（ＩＶａ）の化合物に対して２当量のトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で１．３当量のｐ−ニトロベンジルブロミド及び１．０当量の式（ＩＶａ）の化合物を用いて室温で実施する。

結晶形の式（Ｉ）の化合物の製造方法
更なる態様によれば、結晶形の本明細書中に規定されている式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉａ）の化合物の製造方法が提供され、この方法は式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物を結晶化させるステップｃ）を含む。

１つの実施形態によれば、ステップｃ）は式（Ｉ）の化合物の溶液に種晶を添加するステップｈ）を含む。溶液は典型的には式（Ｉ）の化合物を０．０５〜０．２０ｍｏｌ／Ｌ、特に０．１０〜０．１４ｍｏｌ／Ｌ、より特に０．１１ｍｏｌ／Ｌの濃度で含む。溶液のために使用する溶媒は典型的には非プロトン性溶媒であり、溶媒は特に酢酸エチル及びヘプタン、及びその組合せから選択され、より特に酢酸エチルである。この場合、典型的にはステップｃ）を−１０℃〜３５℃、特に１０℃〜２５℃、より特に２５℃の温度で実施する。

１つの特に好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）

の化合物である場合、方法は、式（Ｉａ）の化合物の溶液に種晶を添加するステップｈ）を含み、ステップｃ）は式（Ｉａ）の化合物を０．１１ｍｏｌ／Ｌの濃度で含む酢酸エチル中２５℃で実施する。

別の実施形態によれば、ステップｃ）は上に規定したステップｂ）の後に、式（Ｉ）の化合物を精製及び／または単離することなく実施する。更なる実施形態によれば、ステップｃ）は上に規定したステップｂ）を実施した後に、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を精製及び／または単離することなく実施し、ステップｂ）は上に規定したステップａ）の後に精製及び／または単離することなく実施する。これらの実施形態において、溶液のために使用する溶媒は特にステップｂ）で使用したのと同じ溶媒である。更に、ステップｃ）はステップｅ）を含み得、ステップｅ）では溶液中の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の濃度を好ましくは溶液のために使用した追加溶媒、好ましくはＤＭＡｃを添加することにより０．１４〜０．３Ｍ、特に０．１５〜０．２Ｍ、より特に０．１６Ｍの範囲に調節する。更には、ステップｃ）は、好ましくは上に規定したステップｅ）の後にステップｆ）を含み得、ステップｆ）では過剰の塩基をクエンチするために酸を添加し、酸は好ましくはＡｃＯＨまたはＨＣｌ、より好ましくはＡｃＯＨである。更に、ステップｃ）は、好ましくは上に規定したステップｆ）の後にステップｇ）を含み、ステップｇ）では逆溶媒を添加し、逆溶媒は好ましくはイソプロピルアルコール、酢酸エチル、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール及び水、及びその組合せから選択され、好ましくはイソプロピルアルコール及び水である。更に、ステップｃ）は、好ましくは上に規定したステップｇ）の後に、式（Ｉ）の化合物の溶液に種晶を添加するステップｈ）を含む。ステップｃ）は典型的には２０℃〜４０℃、特に３２℃〜３８℃、より特に３５℃の温度で実施する。

１つの特に好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）

の化合物である場合、方法は、
式（ＩＩａ）

の化合物を式（ＩＩＩａ）

の化合物と反応させて、式（ＩＶａ）

の化合物を得るステップａ）：ステップａ）はＤＭＡｃ中、各々式（ＩＩａ）の化合物に対して４．４当量のジイソプロピルエチルアミンの存在下で１当量の式（ＩＩａ）の化合物及び１．０９当量の式（ＩＩＩａ）の化合物を用いて−２０℃の温度で実施する；
式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｉａ）の化合物に変換させるステップｂ）：ステップｂ）は式（ＩＩａ）の化合物に対して１．３当量のｐ−ニトロベンジルブロミドを用いて３５℃で実施し、式（ＩＶａ）の化合物をステップａ）の後に得、ステップａ）の後に式（ＩＶａ）の化合物を精製及び／または単離することなく使用する；並びに
式（Ｉａ）の化合物を結晶化させるステップｃ）；
ステップｅ）：ステップｅ）では追加ＤＭＡｃを添加することにより溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度を０．１６Ｍに調節する；
ステップｆ）：ステップｆ）ではＡｃＯＨを添加する；
ステップｇ）：ステップｇ）ではイソプロピルアルコール及び水を添加する；及び
ステップｈ）：ステップｈ）では種晶を３５℃の温度で添加する；
を含む。

ステップｄ
本発明で提供される全ての態様及び実施形態によれば、式（ＶＩ）の化合物は塩の形態で、好ましくはそのナトリウム、カリウムまたはリチウム塩の形態で、より好ましくはそのモノナトリウム塩（式（ＶＩＩ））の形態で製造され得る。

ステップｄ）では、典型的にはＰＧ残基を除去するのに適した物質を添加する。典型的には、ステップｄ）を触媒の存在下で実施する。前記物質は特に水素である。この場合、触媒は特に固体担持金属触媒からなる群から、好ましくは炭素担持パラジウム、炭素担持白金、炭素担持白金−バナジウム及び水酸化パラジウムから選択され、より好ましくは触媒は炭素担持パラジウムである。この場合、典型的には、ステップｄ）は塩基の存在下で実施し、塩基は特に塩基性無機塩基から、特に炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは酢酸カルシウム、特に炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウム；及びその組合せから選択され、好ましくは炭酸水素ナトリウムである。

ステップｄ）の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物を特に本明細書中に規定されている結晶形で使用する。この場合、ステップｄ）は塩基の存在下で実施し、塩基は式（Ｉ）の化合物に対して３．５〜７当量、特に４．５〜６．５当量、より特に５．５当量の量で存在させる。この場合、典型的には、ステップｄ）を１５℃〜４０℃、特に２０℃〜３０℃の温度で、より特に室温で実施する。ステップｄ）を溶媒中で実施する場合、溶媒は特に水、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、ＮＭＰ、ＮＥＰ、ＤＭＦまたはＤＭＡｃ、及びその組合せから選択され、より好ましくは溶媒が水、イソプロピルアルコール及びＤＭＡｃの混合物である。

式（ＶＩ）

の化合物またはその塩、好ましくはそのモノナトリウム塩（ＶＩＩ）の製造の１つの特に好ましい実施形態によれば、ステップｄ）は結晶形の式（１ａ）

の化合物を式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくはそのモノナトリウム塩（ＶＩＩ）に変換させることを含み、ステップｄ）では水素を添加し、ステップｄ）は水、イソプロピルアルコール及びＤＭＡｃの混合物中、炭素担持パラジウム及び式（Ｉａ）の化合物に対して５．５当量の量で存在する炭酸水素ナトリウムの存在下で室温で実施する。

ステップｄ）の更なる実施形態によれば、使用する式（Ｉ）の化合物は非晶形である。この場合、ステップｄ）を結晶性物質について記載したように実施するか、または以下のように実施する。すなわち、ステップｄ）を典型的には塩基の存在下で実施し、塩基は式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に対して３．５〜４．５当量、特に３．７〜４．２当量、より特に４．０当量の量で存在させる。特に、この場合、ステップｄ）を０℃〜２０℃、特に５℃〜１５℃、より特に１０℃の温度で実施する。ステップｄ）を溶媒中で実施する場合、溶媒は好ましくは水、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコールまたはＤＭＡｃ、及びその組合せから選択され、より好ましくは水及びイソプロピルアルコールの混合物である。

式（ＶＩ）

の化合物またはその塩、好ましくはそのモノナトリウム塩（ＶＩＩ）の製造の１つの特に好ましい実施形態によれば、ステップｄ）は式（１ａ）

の化合物を式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくはそのモノナトリウム塩（ＶＩＩ）に変換させることを含み、ステップｄ）では水素を添加し、ステップｄ）は水及びイソプロピルアルコールの混合物中、炭素担持パラジウム及び式（Ｉａ）の化合物に対して４．０当量の量で存在する炭酸水素ナトリウムの存在下で１０℃で実施する。

本発明は以下の実施例を参照することにより十分に理解されるであろう。しかしながら、実施例は本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。本明細書中に挙げられている全ての文献及び特許文献の開示は明白に参照により組み入れられる。

１．（ＩＶａ）から（Ｉａ）
（ＩＶａ）（１ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に含む溶液を０℃まで冷却し、ｐ−ニトロベンジルブロミド（０．４１ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．２６３ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で５時間撹拌した。反応物を室温まで加温し、ｐ−ニトロベンジルブロミド（０．１４ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０．５時間後、追加量のトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、７時間撹拌し続けた。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、濃縮して、１ｇの残渣が得られた。

２．（Ｉａ）の水素化
水素化容器中の水（３ｍＬ）及びイソプロピルアルコール（１ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１．１ｇ，１０％Ｐｄ，５０％湿潤）にＮａＨＣＯ_３（３７０ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を添加し、１０℃まで冷却した。（Ｉａ）（１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に含む溶液にイソプロピルアルコール（２．５ｍＬ）及び水性５％ ＮａＨＣＯ_３溶液（１．２５ｍＬ）を添加した。オートクレーブ中の触媒溶液に基質溶液を添加し、強く撹拌しながらＨ_２圧（４バール）を３時間施した。触媒を濾別し、イソプロピルアルコール及び水で洗浄した。水性層を酢酸エチルで洗浄し、１２ｍＬに濃縮した。メタノール及びｎ−プロパノールを添加し、酢酸でｐＨを６．５に調節して、（ＶＩＩ）が得られた。

３．化合物（Ｉａ）の結晶化
（Ｉａ）（１５．８ｇ，１７ｍｍｏｌ）を室温で酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、種晶を添加した。１７時間後、濃い懸濁液が形成され、ヘプタン（５０ｍＬ）を添加した。混合物を２時間で０℃まで冷却し、結晶を濾別し、ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥して、１３．４２ｇの結晶性物質が得られた。

４．結晶性（Ｉａ）の水素化
ＮａＨＣＯ_３（５．５当量）を水（１７０ｇ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ；１０％ Ｐｄ）及びイソプロピルアルコール（１００ｇ）、次いで（Ｉａ）（１５ｇ）をＤＭＡｃ（７３ｇ）中に含む溶液を添加した。強く撹拌しながら、Ｈ_２圧（４バール）を２５℃で３時間施した。触媒を濾別し、イソプロピルアルコール及び水で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、氷酢酸を用いてｐＨをｐＨ＝５．５に調節して、（ＶＩＩ）が得られた。次いで、ＭｅＯＨ及びイソプロピルアルコールを添加した後、種晶を添加し、懸濁液を−２０℃まで冷却することにより（ＶＩＩ）を結晶化させた。

５．（ＩＩａ）及び（ＩＩＩａ）、及びｐ−ニトロベンジルブロミドからの現場での結晶性（Ｉａ）
（ＩＩＩａ）（１．０９当量）及び（ＩＩａ）（１当量）をＤＭＡｃ（０．４Ｍ）中に含む溶液を−２０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（４．４当量）を添加した。２時間後、ｐ−ニトロベンジルブロミド（１．３当量）をＤＭＡｃ（２Ｍ）中に含む溶液を添加した。反応物を３５℃に加温し、３時間撹拌した。０．１６Ｍに達するまでＤＭＡｃを添加した。ＡｃＯＨ（２．５当量）を添加することにより過剰の塩基をクエンチした。イソプロピルアルコール及び水を添加した後、種晶を添加した。混合物を３５℃で更に２０時間撹拌した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄した。結晶性生成物を真空中で乾燥した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｓ，０．４Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｂｓ，０．６Ｈ），８．１９（ｂｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，３Ｈ），７．９１（ｂｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１４．１９Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１３．８７Ｈｚ，０．６Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１４．０２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，０．８Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１３．８７Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，０．６Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２７（ｄｔ，Ｊ＝９．６５，０．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．９５，７．３９Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，７．２５Ｈｚ，０．６Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，０．４Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，０．６Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．３０，２．５２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ）。

Ｘ線粉末回折グラム（ＸＲＰＤ）は、透過型配置のθ／θ結合ゴニオメーター、集束ミラーを有するＣｕ−Ｋα１，２線（波長０．１５４１９ｎｍ）及びソリッドステートＰＩＸｃｅｌ検出器を備えているＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計を用いて得た。回折グラムは周囲条件下、２°〜４０°２θの角度範囲で４０ｓ／ステップ（２５５チャネル）で０．０１３°２θのステップサイズを適用して４５ｋＶの管電圧及び４０ｍＡの管電流で記録した（図１及び表１を参照されたい）。

明細書の以下の記載は別々の項目としてリストされている本発明の実施形態を指す：
１． 式（Ｉ）

（式中、ＰＧ残基は各々独立してカルボン酸官能基を保護できる保護基である）
の化合物またはその溶媒和物。
２． ＰＧ残基はすべて同一であるか、またはＰＧ残基の少なくとも２個は同一である、項目１の化合物。
３． ３個のＰＧ残基は異なる、項目１の化合物。
４． 各ＰＧ残基はベンジル、メチレン置換ベンジル、ｐ−置換ベンジル、ｏ−置換ベンジルまたはｍ−置換ベンジル基から選択され、置換基は好ましくはニトロ、メトキシ残基またはハライドから選択され；ＰＧ残基はより好ましくはｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−メトキシベンジルまたはｍ−メトキシベンジル；ｐ−クロロベンジル、ｏ−クロロベンジルから選択され、最も好ましくはｐ−ニトロベンジルである、項目１〜３のいずれかの化合物。
５． 式（Ｉ）の化合物は結晶形または非晶形である、項目１〜４のいずれかの化合物。
６． 式（Ｉ）の化合物は（Ｉａ）

の化合物である、項目１の化合物。
７． 式（Ｉａ）

の結晶性化合物。
８． 請求項１２、１４及び１９〜６１のいずれかに規定されている方法により得られるかまたは得ることができる、式（Ｉａ）の結晶性化合物。
９． 式（Ｉａ）の化合物は結晶形であり、Ｃｕ−Ｋα線を用いたときに約３．４°、６．５°、１４．４°、１７．７°、２１．１°、２２．１°の２θ角にピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、項目７または８の化合物。
１０． （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（３−カルボキシフェニル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル］スルファニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸またはその塩の製造方法における、項目１〜９のいずれかの化合物の使用。
１１． 式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）

の化合物またはその塩から出発する（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（３−カルボキシフェニル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル］スルファニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸またはその塩の製造方法における、項目１〜９のいずれかの化合物の使用。
１２． 式（Ｉ）

（式中、ＰＧ残基は項目１〜４のいずれかに規定されている通りである）
の化合物またはその溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）

の化合物を式（ＩＩＩ）

の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＶ）

の化合物またはその塩を得るステップａ）；
式（ＩＶ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に変換させる；ステップｂ）；及び
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）；
を含む前記方法。
１３． 式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のそのモノナトリウム塩

の製造方法であって、式（ＩＩ）

の化合物を式（ＩＩＩ）

の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＶ）

の化合物またはその塩を得るステップａ）；並びに
式（ＩＶ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）

（式中、ＰＧ残基は項目１〜４のいずれかに規定されている）
の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物に変換させるステップｄ）；
を含む前記方法。
１４． 式（Ｉ）

（式中、ＰＧ残基は項目１〜４のいずれかに規定されている）
の化合物またはその溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＶ）

の化合物またはその塩を式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）；
を含む前記方法。
１５． 式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のそのモノナトリウム塩

の製造方法であって、式（ＩＶ）

の化合物またはその塩を式（Ｉ）

（式中、ＰＧ残基は項目１〜４のいずれかに規定されている）
の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物に変換させるステップｄ）；
を含む前記方法。
１６． 式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のそのモノナトリウム塩

の製造方法であって、場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、式（Ｉ）

（式中、ＰＧ残基は項目１〜４のいずれかに規定されている）
の化合物またはその溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物に変換させるステップｄ）を含む前記方法。
１７． ステップａ）の後に式（ＩＶ）の化合物を精製及び／または単離することなく、ステップａ）の後に式（ＩＶ）の化合物を使用する、項目１２または１３の方法。
１８． 式（Ｉ）の化合物は項目６〜９のいずれかに規定されている式（Ｉａ）の化合物である、項目１２〜１７のいずれかの方法。
１９． ステップａ）を−４０℃〜０℃、特に−３０℃〜−１０℃、より特に−２０℃〜−１５℃の温度で実施する、項目１２、１３、１７及び１８のいずれかの方法。
２０． ステップａ）を溶媒、特に非プロトン性溶媒中で実施する、項目１２、１３及び１７〜１９のいずれかの方法。
２１． ステップａ）を溶媒中で実施し、溶媒はジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）及びその組合せから選択され、特にＤＭＡｃである、項目１２、１３及び１７〜２０のいずれかの方法。
２２． ステップａ）では式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩は式（ＩＩ）の化合物に対して１．０〜１．２当量、特に１．０８〜１．１当量、より特に１．０９当量の量で存在させる、項目１２、１３及び１７〜２１のいずれかの方法。
２３． ステップａ）を塩基の存在下で実施する、項目１２、１３及び１７〜２２のいずれかの方法。
２４． 塩基を式（ＩＩ）の化合物に対して３．５〜５．５当量、特に４．３〜４．５当量、より特に４．４当量の量で存在させる、項目１２、１３及び１７〜２３のいずれかの方法。
２５． 塩基は第２級及び第３級アミン、特にイソプロピルメチルアミン、ブチルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミン；環状第３級アミン、特にｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ−メチルピペリジン及びＮ−メチルモルホリン；及びその組合せから選択され、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである、項目２３または２４の方法。
２６． 式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）

の化合物であり；
ステップａ）は式（ＩＩａ）

の化合物を式（ＩＩＩａ）

の化合物と反応させて、式（ＩＶａ）

の化合物を得ることを含み；ステップａ）をＤＭＡｃ中、各々式（ＩＩａ）の化合物に対して４．４当量のジイソプロピルエチルアミンの存在下で１．０９当量の式（ＩＩＩａ）の化合物を用いて−２０℃の温度で実施する、項目１２または１３の方法。
２７． ステップａ）の後に式（ＩＶ）の化合物またはその塩を精製及び／または単離することなく、ステップｂ）では式（ＩＶ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の化合物に変換させる、項目１２、１３及び１７〜２６のいずれかの方法。
２８． ステップｂ）を２５℃〜４５℃、特に３０℃〜４０℃、より特に３５℃の温度で実施する、項目２７の方法。
２９． 式（ＩＶ）の化合物またはその塩の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物への変換を、保護基を導入するのに適した物質を添加することにより実施する、項目２７または２８の方法。
３０． 式（ＩＶ）の化合物またはその塩の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物への変換は式（Ｖ）
ＰＧ−Ｌ （Ｖ）
（式中、ＰＧ残基は項目１〜４のいずれかに規定されている通りであり、Ｌは脱離基である）
の化合物を添加することにより実施し；Ｌが脱離基の場合、好ましくは化合物をステップａ）のために使用したのと同じ溶媒中に添加する、項目２７〜２９のいずれかの方法。
３１． Ｌはハライド、特にブロミド、及びアルキルスルホネート及びアリールスルホネートから選択され、好ましくはブロミドである、項目３０の方法。
３２． ＰＧ残基はｐ−ニトロベンジルであり、式（Ｖ）の化合物はｐ−ニトロベンジルブロミド及びｐ−ニトロベンジルクロリドから選択され、好ましくはｐ−ニトロベンジルブロミドである、項目３０または３１の方法。
３３． 式（Ｖ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に対して１〜３当量、特に１．２〜１．４当量、より特に１．３当量の量で存在させる、項目３０〜３２のいずれかの方法。
３４． 式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）

の化合物であり；
ステップｂ）は式（ＩＶａ）

の化合物を式（Ｉａ）の化合物に変換させ、ステップｂ）を式（ＩＩ）の化合物に対して１．３当量のｐ−ニトロベンジルブロミドを用いて３５℃の温度で実施する、項目１２〜１５及び１７〜２６のいずれかの方法。
３５． ステップｂ）では式（ＩＶ）の化合物またはその塩を１当量の量で存在させる、項目１２〜１５及び１８〜２６のいずれかの方法。
３６． ステップｂ）を１５℃〜４０℃、特に２０℃〜３０℃の温度で、より特に室温で実施する、項目１２〜１５、１８〜２６及び３５のいずれかの方法。
３７． 式（ＩＶ）の化合物またはその塩の式（Ｉ）の化合物への変換は保護基を導入するのに適した物質を添加することにより実施する、項目１２〜１５、１８〜２６、３５及び３６のいずれかの方法。
３８． 式（ＩＶ）の化合物またはその塩の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物への変換は式（Ｖ）
ＰＧ−Ｌ （Ｖ）
（式中、ＰＧ残基は項目１〜４のいずれかに規定されている通りであり、Ｌは項目３１に規定されている脱離基である）
の化合物を添加することにより実施する、項目１２〜１５、１８〜２６及び３５〜３７のいずれかの方法。
３９． 式（Ｖ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物またはその塩に対して１．０〜２．０当量、特に１．２〜１．４当量、より特に１．３当量の量で存在させる、項目３８の方法。
４０． ステップｂ）を塩基の存在下で実施する、項目１２〜１５、１８〜２６及び３５〜３９のいずれかの方法。
４１． 塩基を式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に対して１．０〜４．０当量、特に１．５〜３当量、より特に２当量の量で存在させる、項目４０の方法。
４２． 塩基は第２級及び第３級アミン、特にイソプロピルメチルアミン、ブチルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミン；環状第３級アミン、特にｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ−メチルピペリジン及びＮ−メチルモルホリン；及びその組合せから選択され、好ましくはトリエチルアミン及びジイソプロピルアミンである、項目４０または４１の方法。
４３． ステップｂ）を溶媒、特に非プロトン性溶媒中で実施する、項目１２〜１５、１８〜２６及び３５〜４２のいずれかの方法。
４４． ステップｂ）を溶媒中で実施し、溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）及びその組合せから選択され、特にＤＭＡｃである、項目１２〜１５、１８〜２６及び３８〜４６のいずれかの方法。
４５． 式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）

の化合物であり；
ステップｂ）は式（ＩＶａ）

の化合物を式（Ｉａ）の化合物に変換させることを含み、ステップｂ）をＤＭＡｃ中、各々式（ＩＶａ）の化合物に対して２当量のトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で１．３当量のｐ−ニトロベンジルブロミド及び１．０当量の式（ＩＶａ）の化合物を用いて室温で実施する、項目１２〜１５及び１８〜２６のいずれかの方法。
４６． 式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物を結晶化させるステップｃ）を含む、項目１〜９のいずれかに規定されている式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物、特に好ましくは項目６〜９に規定されている結晶形の式（Ｉａ）の化合物またはその溶媒和物の製造方法。
４７． ステップｃ）は式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の溶液に種晶を添加するステップｈ）を含む、項目１２〜４６のいずれかの方法。
４８． 溶液は式（Ｉ）の化合物を０．０５〜０．２０ｍｏｌ／Ｌ、特に０．１０〜０．１４ｍｏｌ／Ｌ、より特に０．１１ｍｏｌ／Ｌの濃度で含んでいる、項目４７の方法。
４９． 溶液のために使用される溶媒は非プロトン性溶媒である、項目４７または４８の方法。
５０． 溶液のために使用される溶媒は酢酸エチル、ヘプタン及びその組合せから選択され、特に酢酸エチルである、項目４７〜４９のいずれかの方法。
５１． ステップｃ）を−１０℃〜３５℃、特に１０℃〜２５℃、より特に２５℃の温度で実施する、項目４７〜５０のいずれかの方法。
５２． 式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）

の化合物であり；
方法は式（Ｉａ）の化合物の溶液に種晶を添加するステップｈ）を含み、ステップｃ）を式（Ｉａ）の化合物を０．１１ｍｏｌ／Ｌの濃度で含む酢酸エチル中で２５℃で実施する、項目４６の方法。
５３． 式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）を含み、好ましくは項目２７〜３４のいずれかに規定されているステップｂ）を実施した後に、ステップｃ）を式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を精製及び／または単離することなく実施する、項目１２〜３４、４６及び４７のいずれかの方法。
５４． 式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）を含み、好ましくは項目２７〜３４のいずれかに規定されているステップｂ）を実施した後にステップｃ）を式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を精製及び／または単離することなく実施し、好ましくは項目１８〜２６のいずれかに規定されているステップａ）を実施した後にステップｂ）を精製及び／または単離することなく実施する項目、１２、１３、１７〜３４、４６及び４７のいずれかの方法。
５５． 溶液のために使用する溶媒はステップｂ）で使用した溶媒である、項目５３または５４の方法。
５６． ステップｃ）はステップｅ）を含み、ステップｅ）では溶液中の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の濃度を好ましくは溶液のために使用した追加溶媒、好ましくはＤＭＡｃを添加することにより０．１４〜０．１８Ｍ、特に０．１５〜０．１７Ｍの範囲、より特に０．１６Ｍに調節する、項目５３〜５５のいずれかの方法。
５７． ステップｃ）は好ましくは項目５６に規定されているステップｅ）の後にステップｆ）を含み、ステップｆ）では過剰の塩基をクエンチするために酸を添加し、酸は好ましくはＡｃＯＨ、ＨＣｌであり、より好ましくはＡｃＯＨである項目、５３〜５６のいずれかの方法。
５８． ステップｃ）は好ましくは項目５７に規定されているステップｆ）の後にステップｇ）を含み、ステップｇ）では逆溶媒を添加し、逆溶媒は好ましくはイソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール及び水、及びその組合せから選択され、好ましくはイソプロピルアルコール及び水である、項目５０〜５４のいずれかの方法。
５９． ステップｃ）は好ましくは項目５８に規定されているステップｇ）の後に、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の溶液に種晶を添加するステップｈ）を含む、項目５３〜５８のいずれかの方法。
６０． ステップｃ）を１０℃〜４０℃、特に３２℃〜３８℃、より特に３５℃の温度で実施する、項目５３〜５９のいずれかの方法。
６１． 式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）

の化合物であり；
式（ＩＩａ）

の化合物を式（ＩＩＩａ）

の化合物と反応させて、式（ＩＶａ）

の化合物を得るステップａ）：ステップａ）はＤＭＡｃ中、各々式（ＩＩａ）の化合物に対して４．４当量のジイソプロピルエチルアミンの存在下で１当量の式（ＩＩａ）の化合物及び１．０９当量の式（ＩＩＩａ）の化合物を用いて−２０℃の温度で実施する；
式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｉａ）の化合物に変換させるステップｂ）：ステップｂ）は式（ＩＩａ）の化合物に対して１．３当量のｐ−ニトロベンジルブロミドを用いて３５℃で実施し、ステップａ）の後に式（ＩＶａ）の化合物を得、ステップａ）の後に式（ＩＶａ）の化合物を精製及び／または単離することなく使用する；並びに
式（Ｉａ）の化合物を結晶化させるステップｃ）；
ステップｅ）：ステップｅ）では追加のＤＭＡｃを添加することにより溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度を０．１６Ｍに調節する；
ステップｆ）：ステップｆ）ではＡｃＯＨを添加する；
ステップｇ）：ステップｇ）ではイソプロピルアルコール及び水を添加する；及び
ステップｈ）：ステップｈ）では種晶を３５℃の温度で添加する；
を含む、項目４６の方法。
６２． 式（ＶＩ）の化合物は塩の形態で、好ましくはそのナトリウム、カリウムまたはリチウム塩の形態で、より好ましくはそのモノナトリウム塩（ＶＩＩ）の形態で生ずる、項目１３、１５または１６の方法。
６３． ステップｄ）ではＰＧ残基を除去するのに適した物質を添加する、項目１３、１５、１６または６２の方法。
６４． ステップｄ）を触媒の存在下で実施する、項目１３、１５、１６、６２または６３の方法。
６５． ＰＧ残基が項目１〜４のいずれかに規定されている通りの場合、ＰＧ残基を除去するのに適した物質は水素である、項目１３、１５、１６及び６２〜６４のいずれかの方法。
６６． ＰＧ残基が項目１〜４のいずれかに規定されている通りの場合、触媒は固体担持金属触媒、好ましくは炭素担持パラジウム、炭素担持白金、炭素担持白金−バナジウム及び水酸化パラジウムからなる群から選択され、より好ましくは炭素担持パラジウムである、項目１３、１５、１６及び６２〜６５のいずれかの方法
６７． ステップｄ）を塩基の存在下で実施する、項目１３、１５、１６及び６２〜６６のいずれかの方法。
６８． 塩基は塩基性無機塩から、特に炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは酢酸カルシウム、特に炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウム、及びその組合せから選択され、好ましくは炭酸水素ナトリウムである、項目６７の方法。
６８． 式（Ｉ）の化合物は項目７〜９に規定されている結晶形である、項目６２〜６８のいずれかの方法。
６９． ステップｄ）を塩基の存在下で実施し、塩基を式（Ｉ）の化合物に対して３．５〜７当量、特に４．５〜６．５当量、より特に５．５当量の量で存在させる、項目６８の方法。
７０． ステップｄ）を１５℃〜４０℃、特に２０℃〜３０℃の温度で、より特に室温で実施する、項目６８または６９の方法。
７１． ステップｄ）を溶媒中で実施し、溶媒は好ましくは水、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、ＮＭＰ、ＮＥＰ、ＤＭＦまたはＤＭＡｃ、及びその組合せから選択され、より好ましくは水、イソプロピルアルコール及びＤＭＡｃの混合物である、項目６８〜７０のいずれかの方法。
７２． 式（ＶＩ）

の化合物を製造するための項目１３、１５、１６または６２のいずれかの方法であって、
ステップｄ）は結晶形の式（１ａ）

の化合物を式（ＶＩ）の化合物に変換させることを含み、ステップｄ）では水素を添加し、ステップｄ）を水、イソプロピルアルコール及びＤＭＡｃの混合物中、炭素担持パラジウム及び式（Ｉａ）の化合物に対して５．５当量の量で存在する炭酸水素ナトリウムの存在下で室温で実施する前記方法。
７３． ステップｄ）を塩基の存在下で実施し、塩基は式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に対して３．５〜４．５当量、特に３．７〜４．２当量、より特に４．０当量の量で存在させる、項目１３、１５、１６及び６２〜６８のいずれかの方法。
７４． ステップｄ）を０℃〜２０℃、特に５℃〜１５℃、より特に１０℃の温度で実施する、項目７３の方法。
７５． ステップｄ）を溶媒中で実施し、溶媒は好ましくは水、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコールまたはＤＭＡｃ、及びその組合せから選択され、より好ましくは水及びイソプロピルアルコールの混合物である、項目７３または７４の方法。
７６． 式（ＶＩ）

の化合物またはその塩、好ましくはそのモノナトリウム塩（ＶＩＩ）を製造するための項目１３、１５、１６または６２のいずれかの方法であって、式（１ａ）

の化合物を式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくはそのモノナトリウム塩（ＶＩＩ）に変換させるステップｄ）を含み、ステップｄ）では水素を添加し、ステップｄ）を水及びイソプロピルアルコールの混合物中、炭素担持パラジウム及び式（Ｉａ）の化合物に対して４．０当量の量で存在する炭酸水素ナトリウムの存在下で１０℃で実施する前記方法。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）
   

   

   （式中、ＰＧ残基は各々独立してカルボン酸官能基を保護できる保護基である）
   の化合物またはその溶媒和物。
2. 前記ＰＧ残基のすべてが、同一であるか、または前記ＰＧ残基の少なくとも２個が同一である、請求項１に記載の化合物。
3. 各ＰＧ残基は、ベンジル、メチレン置換ベンジル、ｐ−置換ベンジル、ｏ−置換ベンジルまたはｍ−置換ベンジル基から選択され、前記置換基が好ましくはニトロ、メトキシ残基またはハライドから選択され、前記ＰＧ残基がより好ましくはｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−メトキシベンジルまたはｍ−メトキシベンジル；ｐ−クロロベンジル、ｏ−クロロベンジルから選択され、最も好ましくはｐ−ニトロベンジルである、請求項１または２に記載の化合物。
4. 前記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物は、結晶形または非晶形である、請求項１〜３に記載の化合物。
5. 前記式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）
   

   

   の化合物である、請求項１または４に記載の化合物。
6. 式（Ｉａ）の結晶性化合物。
7. 請求項１０または１２に記載の方法により得られるかまたは得ることができる式（Ｉａ）の結晶性化合物。
8. （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（３−カルボキシフェニル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル］スルファニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸またはその塩の製造方法における、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
9. 式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）
   

   

   の化合物またはその塩から出発する（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（３−カルボキシフェニル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル］スルファニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸またはその塩の製造方法における、請求項８に記載の使用。
10. 式（Ｉ）
    

    

    （式中、ＰＧ残基は請求項１〜３のいずれかに規定されている通りである）
    の化合物またはその溶媒和物の製造方法であって、好ましくは前記化合物が請求項５または６に記載の式（Ｉａ）の化合物であり；
    式（ＩＩ）
    

    

    の化合物を式（ＩＩＩ）
    

    

    の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＶ）
    

    

    の化合物またはその塩を得るステップａ）；
    前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩を前記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
    場合により前記式（Ｉ）の化合物の溶液から前記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）；
    を含む前記方法。
11. 式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のそのモノナトリウム塩
    

    

    の製造方法であって、
    式（ＩＩ）
    

    

    の化合物を式（ＩＩＩ）
    

    

    の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＶ）
    

    

    の化合物またはその塩を得るステップａ）；並びに
    前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）
    

    

    （式中、ＰＧ残基は請求項１〜３に規定されている通りである）
    の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
    場合により前記式（Ｉ）の化合物の溶液から前記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、前記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物に変換させるステップｄ）；
    を含む前記方法。
12. 式（Ｉ）
    

    

    （式中、ＰＧ残基は請求項１〜３のいずれかに規定されている通りである）
    の化合物またはその溶媒和物の製造方法であって、好ましくは前記化合物が請求項５または６に記載の前記式（Ｉａ）の化合物であり；
    式（ＩＶ）
    

    

    の化合物またはその塩を前記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
    場合により前記式（Ｉ）の化合物の溶液から前記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）；
    を含む前記方法。
13. 式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のそのモノナトリウム塩
    

    

    の製造方法であって、式（ＩＶ）
    

    

    の化合物またはその塩を式（Ｉ）
    

    

    （式中、ＰＧ残基は請求項１〜３のいずれかに規定されている通りである）
    の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
    場合により前記式（Ｉ）の化合物の溶液から前記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、前記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を前記式（ＶＩ）の化合物に変換させるステップｄ）；
    を含む前記方法。
14. 式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のそのモノナトリウム塩
    

    

    の製造方法であって、場合により前記式（Ｉ）の化合物の溶液から前記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、式（Ｉ）
    

    

    （式中、ＰＧ残基は請求項１〜３のいずれかに規定されている通りである）
    の化合物またはその溶媒和物を前記式（ＶＩ）の化合物に変換させるステップｄ）；
    を含む前記方法。
15. 前記式（Ｉ）の化合物の溶液から前記式（Ｉ）の化合物を結晶化させるステップｃ）を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。

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