JP2015533142A - Production of ertapenem intermediate - Google Patents
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Abstract
本発明は、化合物の製造、特に抗生物質、好ましくはカルバペネム抗生物質、より好ましくはエルタペネムを製造するための中間体として使用され得る化合物及びその塩の製造に関する。The present invention relates to the preparation of compounds, in particular the preparation of compounds and their salts which can be used as intermediates for the preparation of antibiotics, preferably carbapenem antibiotics, more preferably ertapenem.
Description
本発明は、化合物の製造、特に抗生物質、好ましくはカルバペネム抗生物質、より好ましくはエルタペネムを製造するための中間体として使用され得る化合物及びその塩の製造に関する。 The present invention relates to the preparation of compounds, in particular the preparation of compounds and their salts which can be used as intermediates for the preparation of antibiotics, preferably carbapenem antibiotics, more preferably ertapenem.
エルタペネム（ＣＡＳ登録番号１５３８３２−４６−３；ＩＵＰＡＣ名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（３−カルボキシフェニル）カルバモイル］ピロリジン−３−イル］スルファニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸）は、構造 Eltapenem (CAS Registry Number 153832-46-3; IUPAC Name: (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5-[(3-carboxyphenyl) carbamoyl] pyrrolidin-3-yl] sulfanyl- 6- (1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid) has the structure
エルタペネムは、グラム陽性及びグラム陰性、好気性及び嫌気性細菌を含めた感染性細菌を治療するために使用されている。 Eltapenem has been used to treat infectious bacteria including gram positive and gram negative, aerobic and anaerobic bacteria.
ＷＯ ９８５７９７３ Ａ１は、モノ保護されている中間体を製造し、次いで水素化を介して脱保護した後エルタペネムを得る方法を開示している。ＷＯ ９８０２４３９ Ａ１には、塩基の存在下非プロトン性極性溶媒中でのカルバペネム化合物の複数の保護されている中間体の製造が記載されている。ＷＯ ２００８０６２２７９ Ａ２は、エルタペネムのジ保護されている非晶質中間体を製造した後、非晶質エルタペネムを脱保護及び単離する方法を開示している。ＷＯ ０３０２６５７２ Ａ２には、エルタペネムのモノナトリウム塩の結晶形Ａ、並びに水性エルタペネム溶液から出発する結晶化、及び有機溶媒の添加、ｐＨ値調節及び逆溶媒の添加を用いるその製造が開示されている。ＩＮ ０１８９０ＣＨ２００７は、ｐＨ値調節、沈殿剤及び逆溶媒の添加による水性エルタペネム溶液から出発する非晶質エルタペネムの製造を開示している。 WO 9857973 A1 discloses a process for producing ertapenem after producing a monoprotected intermediate and then deprotecting via hydrogenation. WO 9802439 A1 describes the preparation of multiple protected intermediates of carbapenem compounds in an aprotic polar solvent in the presence of a base. WO 2008062279 A2 discloses a method for deprotecting and isolating amorphous ertapenem after producing a diprotected amorphous intermediate of ertapenem. WO 03026572 A2 discloses crystalline form A of the monosodium salt of ertapenem, as well as its crystallization using aqueous ertapenem solution and its preparation with addition of organic solvent, pH value adjustment and addition of antisolvent. IN 01890CH2007 discloses the preparation of amorphous ertapenem starting from an aqueous ertapenem solution by adjusting the pH value, adding a precipitating agent and an antisolvent.
しかしながら、これらの従来技術は重大な欠点を有している方法しか提供していない。例えば、ＷＯ ２００８０６２２７９ Ａ２で得られるジ保護されている中間体は不安定で、複雑な単離手順を必要とし、これにより収率が低下し、副生成物が形成される。従って、便利な方法で得られ、精製され、場合により結晶化される新しいキーとなる中間体、特にエルタペネムまたはその塩を製造するために適している新しい中間体が常に探索されている。更に、エルタペネムまたはその塩を製造するための新しい方法が常に探索されている。 However, these prior arts only provide methods that have significant drawbacks. For example, the diprotected intermediate obtained in WO 2008062279 A2 is unstable and requires complex isolation procedures, which reduces yields and forms by-products. Therefore, new key intermediates obtained in a convenient manner, purified and optionally crystallized, especially new intermediates suitable for producing ertapenem or its salts, are constantly being sought. In addition, new methods for producing ertapenem or its salts are constantly being sought.
従って、本発明の目的は、便利な方法で得られ、精製され、場合により結晶化され得る新しいキーとなる中間体、特にエルタペネムまたはその塩を製造するために適している新しい中間体を提供することであった。 The object of the present invention is therefore to provide new key intermediates, in particular suitable for the production of ertapenem or its salts, which can be obtained in a convenient manner, purified and optionally crystallized. Was that.
本発明の更なる目的は、便利な方法で得られ、精製され、結晶化され得る結晶形の新しいキーとなる中間体、特にエルタペネムまたはその塩を製造するために適している新しい中間体を提供することであった。 A further object of the present invention is to provide new key intermediates in crystalline form that can be obtained, purified and crystallized in a convenient manner, in particular new intermediates suitable for producing ertapenem or its salts Was to do.
本発明の別の目的は、前記したキーとなる中間体、特にエルタペネムまたはその塩を製造するために適している前記中間体の製造方法を提供することであった。 Another object of the present invention was to provide a method for producing the above-mentioned intermediate suitable for producing the key intermediate, particularly ertapenem or a salt thereof.
本発明の別の目的は、結晶形の前記したキーとなる中間体、特にエルタペネムまたはその塩を製造するために適している結晶形の前記中間体の製造方法を提供することであった。 Another object of the present invention was to provide a process for the production of the above-mentioned key intermediates in crystalline form, in particular the intermediates in crystalline form suitable for producing ertapenem or its salts.
本発明の更なる目的は、前記したキーとなる中間体、特に公知の出発物質、例えばＷＯ ２００８０６２２７９ Ａ２で使用されている出発物質からエルタペネムまたはその塩を製造するために適している前記中間体の製造方法を提供することであった。 A further object of the present invention is to provide a key intermediate, particularly of said intermediate suitable for the preparation of ertapenem or its salts from known starting materials, for example starting materials used in WO 2008062279 A2. It was to provide a manufacturing method.
本発明の更なる目的は、結晶形の前記したキーとなる中間体、特に公知の出発物質、例えばＷＯ ２００８０６２２７９ Ａ２で使用されている出発物質からエルタペネムまたはその塩を製造するために適している結晶形の前記中間体の製造方法を提供することであった。 A further object of the invention is a crystal suitable for the preparation of ertapenem or a salt thereof from the above mentioned key intermediates in crystalline form, in particular from known starting materials, for example starting materials used in WO 2008062279 A2. It was to provide a process for the production of said intermediate in the form.
本発明の更なる目的は、公知の出発物質、例えばＷＯ ２００８０６２２７９ Ａ２で使用されている出発物質から出発するエルタペネムまたはその塩を製造するための改良方法を提供することであった。 A further object of the present invention was to provide an improved process for preparing ertapenem or its salts starting from known starting materials, such as those used in WO 2008062279 A2.
本発明の別の目的は、新しいキーとなる中間体から出発するエルタペネムまたはその塩を製造するための改良方法を提供することであった。 Another object of the present invention was to provide an improved process for preparing ertapenem or a salt thereof starting from a new key intermediate.
本発明の更なる目的は、結晶形の新しいキーとなる中間体から出発するエルタペネムまたはその塩を製造するための改良方法を提供することであった。 A further object of the present invention was to provide an improved process for preparing ertapenem or its salts starting from a new key intermediate in crystalline form.
１つの態様によれば、本発明は、式（Ｉ） According to one aspect, the present invention provides compounds of formula (I)
の化合物またはその溶媒和物に関する。式（Ｉ）の化合物は結晶形または非晶形であり得る。
Or a solvate thereof. The compound of formula (I) may be in crystalline or amorphous form.
本発明の別の態様によれば、式（Ｉａ） According to another aspect of the present invention, the compound of formula (Ia)
本発明のもう１つの態様によれば、本明細書中に規定されている方法により得られるかまたは得ることができる式（Ｉａ）の結晶性化合物が提供される。 According to another aspect of the present invention there is provided a crystalline compound of formula (Ia) obtainable or obtainable by a method as defined herein.
本発明の更なる態様によれば、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（３−カルボキシフェニル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル］スルファニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸またはその塩の製造方法における本明細書中に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の使用が提供される。 According to a further aspect of the invention, (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5-[(3-carboxyphenyl) carbamoyl] -pyrrolidin-3-yl] sulfanyl-6- ( 1-Hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid or a salt thereof as defined herein There is provided the use of a compound of formula (I) or a solvate thereof.
本発明の別の態様によれば、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ） According to another aspect of the present invention, the compounds of formulas (II) and (III)
更に別の態様では、式（ＩＩ） In yet another embodiment, the formula (II)
式（ＩＶ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）；
を含む本明細書中に規定されている式（Ｉ）の化合物または溶媒和物の製造方法が提供される。
Converting a compound of formula (IV) or a salt thereof into a compound of formula (I) or a solvate thereof b); and optionally from a solution of the compound of formula (I) or a solvate thereof Crystallizing the product c);
A process for the preparation of a compound of formula (I) or a solvate as defined herein is provided.
本発明の更なる態様によれば、式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のそのモノナトリウム塩 According to a further aspect of the invention, a compound of formula (VI) or a salt thereof, preferably its monosodium salt of formula (VII)
式（ＩＶ）の化合物またはその塩を本明細書中に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくはそのモノナトリウム塩（ＶＩＩ）に変換させるステップｄ）；
を含む。
Converting a compound of formula (IV) or a salt thereof into a compound of formula (I) or a solvate thereof as defined herein b); and optionally from a solution of the compound of formula (I) After step c) of crystallizing the compound of (I) or a solvate thereof, the compound of formula (I) or a solvate thereof is converted to a compound of formula (VI) or a salt thereof, preferably its monosodium salt (VII Step d);
including.
本発明のもう１つの態様では、本明細書中に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の製造方法が提供され、その方法は、式（ＩＶ） In another aspect of the present invention there is provided a process for the preparation of a compound of formula (I) or a solvate thereof as defined herein, the process comprising a compound of formula (IV)
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）；
を含む。
including.
本発明の更なる態様によれば、式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のそのモノナトリウム塩 According to a further aspect of the invention, a compound of formula (VI) or a salt thereof, preferably its monosodium salt of formula (VII)
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくはそのモノナトリウム塩に変換させるステップｄ）；
を含む。
Optionally after step c) of crystallizing the compound of formula (I) or a solvate thereof from a solution of the compound of formula (I), the compound of formula (I) or a solvate thereof is converted to a compound of formula (VI) Or converting to a salt thereof, preferably the monosodium salt thereof d);
including.
なお別の態様では、式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のそのモノナトリウム塩 In yet another embodiment, the compound of formula (VI) or a salt thereof, preferably the monosodium salt of formula (VII)
本発明のもう１つの態様によれば、式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物を結晶化させるステップｃ）を含む結晶形の本明細書中に規定されている式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される。 According to another aspect of the present invention, there is provided a crystalline form of formula (I) as defined herein comprising a step c) of crystallizing a compound of formula (I) from a solution of a compound of formula (I). ) Is provided.
本発明は、本明細書中に規定されている式（Ｉ）の化合物が便利な方法で得られ、精製され得るので、エルタペネムまたはその塩を製造するために公知のキーとなる中間体に比べて改善を示す。特に、式（Ｉ）の化合物は単離することができ、その後のエルタペネムまたはその塩の製造中に存在する副生成物の量が少なくなる。式（Ｉ）の化合物の幾つか、例えば式（Ｉａ）の化合物は結晶化され得るという作用効果を有し得る。 The present invention provides a compound of formula (I) as defined herein, which can be obtained and purified in a convenient manner, compared to known key intermediates for preparing ertapenem or its salts. Show improvement. In particular, the compound of formula (I) can be isolated, reducing the amount of by-products present during the subsequent manufacture of ertapenem or its salts. Some of the compounds of formula (I), for example the compounds of formula (Ia), can have the effect that they can be crystallized.
定義
本明細書中で使用されている用語「保護基」は当業界で公知のように理解される。特に、「保護基」は分子の官能基が後続反応において反応するのを避けるために該官能基を化学修飾することにより分子に導入した基と理解される。「保護基」は、分子の官能基を「保護基を導入するのに適した物質」と反応させることにより分子に導入される。本明細書中で使用されている「保護基またはＰＧ残基を除去するのに適した物質」は当業界で公知のように理解される。特に、「保護基」を官能基から開裂し、後続反応において官能基を反応させる物質と理解される。本明細書中で使用されている「カルボン酸官能基を保護できる」「保護基」は、本明細書中に規定されている、特に実施例中に例示されているステップａ）及び／またはステップｂ）の条件下でカルボン酸官能基の反応を避ける保護基と理解される。特に、「カルボン酸官能基を保護できる」「保護基」は、「保護基またはＰＧ残基を除去するのに適した物質」、例えば「保護基」がベンジル基の場合には水素の非存在下で非プロトン性溶媒、特にＤＭＡｃ（２Ｍ）中、塩基性条件下−２０℃〜３５℃の温度でのカルボン酸官能基の２〜５時間の反応を９５〜１００％、特に９８〜１００％、より特に１００％避ける。よって、「カルボン酸官能基を保護できる」「保護基」は、特に本明細書中に規定されている、特に実施例に例示されているステップａ）及び／またはステップｂ）の条件下で「カルボン酸官能基を保護する」「保護基」として、特に「保護基またはＰＧ残基を除去するのに適した物質」、例えば「保護基」がベンジル基の場合には水素の非存在下で非プロトン性溶媒、特にＤＭＡｃ（２Ｍ）中、塩基性条件下−２０℃〜３５℃でのカルボン酸官能基の２〜５時間の反応を９５〜１００％、特に９８〜１００％、より特に１００％避けることにより「カルボン酸官能基を保護する」基としても理解され得る。
Definitions As used herein, the term “protecting group” is understood as is known in the art. In particular, a “protecting group” is understood as a group introduced into a molecule by chemically modifying the functional group of the molecule to avoid reacting in subsequent reactions. A “protecting group” is introduced into a molecule by reacting the functional group of the molecule with a “substance suitable for introducing a protecting group”. As used herein, “materials suitable for removing protecting groups or PG residues” are understood as known in the art. In particular, it is understood as a substance that cleaves a “protecting group” from a functional group and reacts the functional group in a subsequent reaction. As used herein, “capable of protecting a carboxylic acid functional group” and “protecting group” are defined in the specification, in particular the steps a) and / or steps exemplified in the examples. It is understood as a protecting group that avoids reaction of the carboxylic acid functionality under the conditions of b). In particular, “can protect carboxylic acid functional groups” “protecting groups” means “substances suitable for removing protecting groups or PG residues”, for example the absence of hydrogen when the “protecting group” is a benzyl group. Reaction of carboxylic acid functional groups in an aprotic solvent, in particular DMAc (2M) under basic conditions at a temperature of -20 ° C. to 35 ° C. for 2-5 hours, 95-100%, in particular 98-100% , More particularly 100% avoid. Thus, “a carboxylic acid functional group can be protected” or “protecting group” is specifically defined under the conditions of step a) and / or step b) as defined herein, particularly in the examples. “Protecting the carboxylic acid functional group” as “protecting group”, in particular “substance suitable for removing the protecting group or PG residue”, for example in the absence of hydrogen when the “protecting group” is a benzyl group. The reaction of carboxylic acid functional groups in an aprotic solvent, in particular DMAc (2M), under basic conditions at −20 ° C. to 35 ° C. for 2-5 hours is 95-100%, in particular 98-100%, more particularly 100 % Can also be understood as a “protecting carboxylic acid functionality” group.
本明細書中で使用されている用語「種晶」は当業界で公知のように理解される。特に、そこから大量の結晶性物質を成長させる少量の該結晶性物質として理解される。 The term “seed crystal” as used herein is understood as is known in the art. In particular, it is understood as a small amount of crystalline material from which a large amount of crystalline material is grown.
本明細書中で使用されている用語「ハライド」または「ハロゲン」は少なくとも塩素、ヨウ素及び臭素を含むと理解される。 The term “halide” or “halogen” as used herein is understood to include at least chlorine, iodine and bromine.
本明細書中で使用されている用語「脱離基」は当業界で公知のように理解される。適当な脱離基は例えばＭａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第６版；Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓのような標準教科書にリストされている。好ましい脱離基はハライド、特にブロミド、アルキルスルホネート及びアリールアルホネートであり、好ましくはブロミドである。 The term “leaving group” as used herein is understood as is known in the art. Suitable leaving groups are listed in standard textbooks such as March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th edition; Wiley & Sons. Preferred leaving groups are halides, especially bromides, alkyl sulfonates and aryl sulfonates, preferably bromides.
本明細書中で使用されている用語「精製及び／または単離することなく」は、化合物を第１ステップにおいて得、第２ステップにおいて変換する際該化合物を第１及び第２ステップの間に精製及び／または単離しない方法またはステップを記載していると理解される。 As used herein, the term “without purification and / or isolation” means that the compound is obtained in the first step and the compound is converted between the first and second steps when converted in the second step. It is understood that it describes a method or step that is not purified and / or isolated.
本明細書中で使用されている用語「周囲温度」及び「室温」は約２０℃〜約２５℃、特に２０℃〜２５℃の範囲の温度を指すと当業者に理解されている。 As used herein, the terms “ambient temperature” and “room temperature” are understood by those skilled in the art to refer to temperatures in the range of about 20 ° C. to about 25 ° C., in particular 20 ° C. to 25 ° C.
式（Ｉ）の化合物
１つの態様によれば、本発明は、式（Ｉ）
Compounds of Formula (I) According to one aspect, the present invention provides compounds of formula (I)
の化合物またはその溶媒和物に関する。ＰＧ残基は同一でも、異なっていてもよい。ＰＧ残基の２個のみが同一であり、例えばＰＧ残基はカルバペネム部分に結合し、ＰＧ残基は安息香酸部分に結合し、或いはＰＧ残基はカルバペネム部分に結合し、ＰＧ残基はピロリジン部分に結合し、或いはＰＧ残基は安息香酸部分に結合し、ＰＧ残基はピロリジン部分に結合し得る。好ましくは、ＰＧ残基は同一である。
Or a solvate thereof. The PG residues may be the same or different. Only two of the PG residues are identical, for example, the PG residue is attached to the carbapenem moiety, the PG residue is attached to the benzoic acid moiety, or the PG residue is attached to the carbapenem moiety, and the PG residue is pyrrolidine Or a PG residue can be bound to a benzoic acid moiety and a PG residue can be bound to a pyrrolidine moiety. Preferably the PG residues are the same.
各ＰＧ残基はベンジル、メチレン置換ベンジル、ｐ−置換ベンジル、ｏ−置換ベンジルまたはｍ−置換ベンジル基から選択され得、置換基は好ましくはニトロ、メトキシ残基またはハライドから選択され、ＰＧ残基はより好ましくはｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−メトキシベンジルまたはｍ−メトキシベンジル；ｐ−クロロベンジル、ｏ−クロロベンジルから選択され、最も好ましくはｐ−ニトロベンジルである。 Each PG residue may be selected from benzyl, methylene substituted benzyl, p-substituted benzyl, o-substituted benzyl or m-substituted benzyl groups, the substituents preferably selected from nitro, methoxy residues or halides, Is more preferably selected from p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl, m-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, o-methoxybenzyl or m-methoxybenzyl; p-chlorobenzyl, o-chlorobenzyl, most preferably p-nitrobenzyl.
式（Ｉ）の化合物は結晶形または非晶形であり得る。本明細書中に規定されている式（Ｉ）の化合物はその溶媒和物の形態でも存在し得る。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ） The compound of formula (I) may be in crystalline or amorphous form. The compounds of formula (I) as defined herein may also exist in the form of their solvates. In a particularly preferred embodiment, the compound of formula (I) is of formula (Ia)
式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物は、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（３−カルボキシフェニル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル］スルファニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸（式（ＶＩ））またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のモノナトリウム塩の製造方法において使用され得る。 The compound of formula (I) or a solvate thereof is (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5-[(3-carboxyphenyl) carbamoyl] -pyrrolidin-3-yl] sulfanyl- 6- (1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid (formula (VI)) or a salt thereof, preferably It can be used in the process for producing the monosodium salt of (VII).
式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ） Compounds of formula (I) or solvates thereof are represented by formulas (II) and (III)
式（ＶＩ）の化合物の製造方法
更なる態様によれば、式（Ｉ）
Process for the preparation of the compound of formula (VI) According to a further aspect, the compound of formula (I)
の化合物またはその溶媒和物の製造方法が提供され、その方法は、
式（ＩＩ）
Or a solvate thereof, wherein the method comprises:
Formula (II)
式（ＩＶ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）；
を含む。
Converting a compound of formula (IV) or a salt thereof into a compound of formula (I) or a solvate thereof b); and optionally from a solution of the compound of formula (I) or a solvate thereof Crystallizing the product c);
including.
式（ＶＩ）の化合物の製造方法
別の態様によれば、式（ＶＩ）
Process for the preparation of the compound of formula (VI) According to another aspect, the compound of formula (VI)
式（ＩＩ）
Formula (II)
式（ＩＶ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）
A compound of formula (IV) or a salt thereof is represented by formula (I)
の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のそのモノナトリウム塩に変換させるステップｄ）；
を含む。
Step b);
Optionally after step c) of crystallizing the compound of formula (I) or a solvate thereof from a solution of the compound of formula (I), the compound of formula (I) or a solvate thereof is converted to a compound of formula (VI) Or a salt thereof, preferably converted to its monosodium salt of formula (VII) d);
including.
式（Ｉ）の化合物の製造方法
別の態様によれば、式（Ｉ）
Process for the preparation of the compound of formula (I) According to another aspect, the compound of formula (I)
の化合物またはその溶媒和物の製造方法が提供され、その方法は、式（ＩＶ）
Or a solvate thereof, wherein the method comprises a compound of formula (IV)
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）；
を含む。
including.
式（ＩＶ）の化合物から出発する式（ＶＩ）の化合物の製造方法
更に別の態様によれば、式（ＶＩ）
Process for the preparation of a compound of formula (VI) starting from a compound of formula (IV) According to yet another aspect, the compound of formula (VI)
の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくはそのモノナトリウム塩（ＶＩＩ）に変換させるステップｄ）；
を含む。
After conversion to a compound of formula (I) or a solvate thereof b); and optionally step c) of crystallizing a compound of formula (I) or a solvate thereof from a solution of a compound of formula (I) ) Or a solvate thereof is converted to a compound of formula (VI) or a salt thereof, preferably its monosodium salt (VII) d);
including.
式（Ｉ）の化合物から出発する式（ＶＩ）の化合物の製造方法
更なる態様によれば、式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくはそのモノナトリウム塩（ＶＩＩ）
Process for the preparation of a compound of formula (VI) starting from a compound of formula (I) According to a further aspect, a compound of formula (VI) or a salt thereof, preferably its monosodium salt (VII)
の化合物またはその溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物またはその塩に変換させるステップｄ）を含む。好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は本明細書中に規定されている式（Ｉａ）の化合物である。場合により、ステップａ）の後に式（ＩＶ）の化合物を精製及び／または単離することなく、ステップａ）の後に式（ＩＶ）の化合物を使用する。加えて、場合により、ステップｂ）の後に式（Ｉ）の化合物を精製及び／または単離することなく、ステップｂ）の後に式（Ｉ）の化合物を使用する。
Or a solvate thereof is converted to a compound of formula (VI) or a salt thereof d). According to a preferred embodiment, the compound of formula (I) is a compound of formula (Ia) as defined herein. Optionally, the compound of formula (IV) is used after step a) without purifying and / or isolating the compound of formula (IV) after step a). In addition, the compound of formula (I) is optionally used after step b) without purifying and / or isolating the compound of formula (I) after step b).
ステップａ）
典型的には、ステップａ）は−４０℃〜０℃、特に−３０℃〜−１０℃、より特に−２０℃〜−１５℃の温度で実施する。ステップａ）を溶媒中で実施する場合、溶媒は特に非プロトン性溶媒であり、溶媒はジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）及びその組合せから選択され、特にＤＭＡｃである。式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩は典型的には式（ＩＩ）の化合物に対して１．０〜１．３当量、特に１．０〜１．２当量、より特に１．０９当量の量で存在させる。ステップａ）は典型的には塩基の存在下で実施し、塩基は典型的には第２級及び第３級アミン、特にイソプロピルメチルアミン、ブチルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミン；環状第３級アミン、特にｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ−メチルピペリジン及びＮ−メチルモルホリン；及びその組合せから選択され、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。この場合、塩基は式（ＩＩ）の化合物に対して２〜６当量、特に４〜５当量、より特に４．４当量の量で存在させる。
Step a)
Typically step a) is carried out at a temperature of -40 ° C to 0 ° C, in particular -30 ° C to -10 ° C, more particularly -20 ° C to -15 ° C. When step a) is carried out in a solvent, the solvent is in particular an aprotic solvent, which is dimethylacetamide (DMAc), tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), 2-methyltetrahydrofuran, N-methyl-2 -Selected from pyrrolidone (NMP) and combinations thereof, in particular DMAc. The compound of formula (III) or a salt thereof is typically in an amount of 1.0 to 1.3 equivalents, in particular 1.0 to 1.2 equivalents, more particularly 1.09 equivalents, relative to the compound of formula (II). To exist. Step a) is typically carried out in the presence of a base, which is typically a secondary and tertiary amine, in particular isopropylmethylamine, butylmethylamine, diisopropylethylamine and triethylamine; a cyclic tertiary amine , Especially cis-2,6-dimethylpiperidine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, N-methylpiperidine and N-methylmorpholine; and combinations thereof, preferably diisopropylethylamine. In this case, the base is present in an amount of 2 to 6 equivalents, in particular 4 to 5 equivalents, more particularly 4.4 equivalents, relative to the compound of formula (II).
好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ） According to a preferred embodiment, the compound of formula (I) is of formula (Ia)
ステップｂ）
１つの実施形態によれば、ステップａ）の後に式（ＩＶ）の化合物またはその塩を精製及び／または単離することなく、ステップｂ）では式（ＩＶ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の化合物に変換させる。この場合、ステップｂ）は典型的には１０℃〜４５℃、特に３０℃〜４０℃、より特に３５℃の温度で実施する。この場合、式（ＩＶ）の化合物またはその塩の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物への変換は、典型的には保護基を導入するのに適した物質を添加することにより実施する。保護基を導入するのに適した物質は式（Ｖ）
ＰＧ−Ｌ （Ｖ）
（式中、ＰＧ残基は本明細書中に規定されている通りであり、Ｌは脱離基である）
の化合物であり得り、化合物をステップａ）で使用したのと同じ溶媒中に添加することが好ましい。Ｌは典型的にはハライド、特にブロミド、アルキルスルホネート及びアリールスルホネートから選択され、好ましくはブロミドである。ＰＧ残基がｐ−ニトロベンジルである場合、式（Ｖ）の化合物はｐ−ニトロベンジルブロミド及びｐ−ニトロベンジルクロリドから選択され、好ましくはｐ−ニトロベンジルブロミドである。この場合、式（Ｖ）の化合物を典型的には式（ＩＩ）の化合物に対して１〜３当量、特に１．２〜１．４当量、より特に１．３当量の量で存在させる。
Step b)
According to one embodiment, without purifying and / or isolating the compound of formula (IV) or salt thereof after step a) in step b) the compound of formula (IV) or salt thereof is converted to formula (I) ). In this case, step b) is typically carried out at a temperature of 10 ° C. to 45 ° C., in particular 30 ° C. to 40 ° C., more particularly 35 ° C. In this case, the conversion of the compound of formula (IV) or a salt thereof into the compound of formula (I) or a solvate thereof is typically carried out by adding a substance suitable for introducing a protecting group. . Suitable materials for introducing protecting groups are of formula (V)
PG-L (V)
(Wherein the PG residue is as defined herein and L is a leaving group)
It is preferred that the compound is added in the same solvent as used in step a). L is typically selected from halides, especially bromides, alkyl sulfonates and aryl sulfonates, preferably bromides. When the PG residue is p-nitrobenzyl, the compound of formula (V) is selected from p-nitrobenzyl bromide and p-nitrobenzyl chloride, preferably p-nitrobenzyl bromide. In this case, the compound of formula (V) is typically present in an amount of 1-3 equivalents, in particular 1.2-1.4 equivalents, more particularly 1.3 equivalents, relative to the compound of formula (II).
１つの特に好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ） According to one particularly preferred embodiment, the compound of formula (I) is of formula (Ia)
別の実施形態によれば、ステップａ）の後に式（ＩＶ）の化合物またはその塩を精製及び／または単離した後に、ステップｂ）では式（ＩＶ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の化合物に変換させる。ステップｂ）では、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を１当量の量で存在させる。この場合、ステップｂ）は典型的には１０℃〜４０℃、特に２０℃〜３０℃の温度で、より特に室温で実施する。この場合、式（ＩＶ）の化合物またはその塩の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物への変換は、典型的には保護基を導入するのに適した物質を添加することにより実施する。保護基を導入するのに適した物質は式（Ｖ）
ＰＧ−Ｌ （Ｖ）
（式中、ＰＧ残基は本明細書中に規定されている通りであり、Ｌは脱離基である）
の化合物であり得、化合物をステップａ）で使用したのと同じ溶媒中に添加することが好ましい。Ｌは典型的にはハライド、特にブロミド、アルキルスルホネート及びアリールスルホネートから選択され、好ましくはブロミドである。ＰＧ残基がｐ−ニトロベンジルである場合、式（Ｖ）の化合物はｐ−ニトロベンジルブロミド及びｐ−ニトロベンジルクロリドから選択され、好ましくはｐ−ニトロベンジルブロミドである。この場合、式（Ｖ）の化合物は典型的には式（ＩＶ）の化合物またはその塩に対して１．０〜３．０当量、特に１．２〜１．４当量、より特に１．３当量の量で存在させる。この場合、ステップｂ）は典型的には塩基の存在下で実施し、塩基は式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に対して１．０〜４．０当量、特に１．５〜３当量、より特に２当量の量で存在させる。この場合、塩基は典型的には第２級及び第３級アミン、特にイソプロピルメチルアミン、ブチルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミン；環状第３級アミン、特にｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ−メチルピペリジン及びＮ−メチルモルホリン；及びその組合せから選択され、好ましくはトリエチルアミンである。ステップｂ）を溶媒、特に非プロトン性溶媒中で実施する場合、溶媒は特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）及びその組合せから選択され、より特にＤＭＡｃである。
According to another embodiment, after purifying and / or isolating the compound of formula (IV) or salt thereof after step a), step b) converts the compound of formula (IV) or salt thereof to formula (I) To the compound of In step b) the compound of formula (IV) or a salt thereof is present in an amount of 1 equivalent. In this case, step b) is typically carried out at a temperature of 10 ° C. to 40 ° C., in particular 20 ° C. to 30 ° C., more particularly at room temperature. In this case, the conversion of the compound of formula (IV) or a salt thereof into the compound of formula (I) or a solvate thereof is typically carried out by adding a substance suitable for introducing a protecting group. . Suitable materials for introducing protecting groups are of formula (V)
PG-L (V)
(Wherein the PG residue is as defined herein and L is a leaving group)
It is preferred to add the compound in the same solvent as used in step a). L is typically selected from halides, especially bromides, alkyl sulfonates and aryl sulfonates, preferably bromides. When the PG residue is p-nitrobenzyl, the compound of formula (V) is selected from p-nitrobenzyl bromide and p-nitrobenzyl chloride, preferably p-nitrobenzyl bromide. In this case, the compound of formula (V) is typically 1.0 to 3.0 equivalents, in particular 1.2 to 1.4 equivalents, more particularly 1.3 to the compound of formula (IV) or a salt thereof. Present in an equivalent amount. In this case, step b) is typically carried out in the presence of a base, which is 1.0-4.0 equivalents, in particular 1.5-3, relative to the compound of formula (I) or a solvate thereof. Present in an amount of equivalents, more particularly 2 equivalents. In this case, the base is typically a secondary and tertiary amine, in particular isopropylmethylamine, butylmethylamine, diisopropylethylamine and triethylamine; a cyclic tertiary amine, in particular cis-2,6-dimethylpiperidine, 1, Selected from 4-diazabicyclo [2.2.2] octane, N-methylpiperidine and N-methylmorpholine; and combinations thereof, preferably triethylamine. When step b) is carried out in a solvent, in particular an aprotic solvent, the solvent is in particular dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran, N-methyl-2-pyrrolidone ( NMP) and combinations thereof, more particularly DMAc.
１つの特に好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ） According to one particularly preferred embodiment, the compound of formula (I) is of formula (Ia)
結晶形の式（Ｉ）の化合物の製造方法
更なる態様によれば、結晶形の本明細書中に規定されている式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉａ）の化合物の製造方法が提供され、この方法は式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物を結晶化させるステップｃ）を含む。
Process for the preparation of a crystalline form of a compound of formula (I) According to a further aspect, there is provided a process for the preparation of a crystalline form of a compound of formula (I) as defined herein, in particular a compound of formula (Ia) And the method comprises step c) of crystallizing the compound of formula (I) from a solution of the compound of formula (I).
１つの実施形態によれば、ステップｃ）は式（Ｉ）の化合物の溶液に種晶を添加するステップｈ）を含む。溶液は典型的には式（Ｉ）の化合物を０．０５〜０．２０ｍｏｌ／Ｌ、特に０．１０〜０．１４ｍｏｌ／Ｌ、より特に０．１１ｍｏｌ／Ｌの濃度で含む。溶液のために使用する溶媒は典型的には非プロトン性溶媒であり、溶媒は特に酢酸エチル及びヘプタン、及びその組合せから選択され、より特に酢酸エチルである。この場合、典型的にはステップｃ）を−１０℃〜３５℃、特に１０℃〜２５℃、より特に２５℃の温度で実施する。 According to one embodiment, step c) comprises the step h) of adding seed crystals to the solution of the compound of formula (I). The solution typically comprises a compound of formula (I) in a concentration of 0.05 to 0.20 mol / L, in particular 0.10 to 0.14 mol / L, more particularly 0.11 mol / L. The solvent used for the solution is typically an aprotic solvent, the solvent being selected in particular from ethyl acetate and heptane, and combinations thereof, more particularly ethyl acetate. In this case, step c) is typically carried out at a temperature of -10 ° C to 35 ° C, in particular 10 ° C to 25 ° C, more particularly 25 ° C.
１つの特に好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ） According to one particularly preferred embodiment, the compound of formula (I) is of formula (Ia)
別の実施形態によれば、ステップｃ）は上に規定したステップｂ）の後に、式（Ｉ）の化合物を精製及び／または単離することなく実施する。更なる実施形態によれば、ステップｃ）は上に規定したステップｂ）を実施した後に、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を精製及び／または単離することなく実施し、ステップｂ）は上に規定したステップａ）の後に精製及び／または単離することなく実施する。これらの実施形態において、溶液のために使用する溶媒は特にステップｂ）で使用したのと同じ溶媒である。更に、ステップｃ）はステップｅ）を含み得、ステップｅ）では溶液中の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の濃度を好ましくは溶液のために使用した追加溶媒、好ましくはＤＭＡｃを添加することにより０．１４〜０．３Ｍ、特に０．１５〜０．２Ｍ、より特に０．１６Ｍの範囲に調節する。更には、ステップｃ）は、好ましくは上に規定したステップｅ）の後にステップｆ）を含み得、ステップｆ）では過剰の塩基をクエンチするために酸を添加し、酸は好ましくはＡｃＯＨまたはＨＣｌ、より好ましくはＡｃＯＨである。更に、ステップｃ）は、好ましくは上に規定したステップｆ）の後にステップｇ）を含み、ステップｇ）では逆溶媒を添加し、逆溶媒は好ましくはイソプロピルアルコール、酢酸エチル、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール及び水、及びその組合せから選択され、好ましくはイソプロピルアルコール及び水である。更に、ステップｃ）は、好ましくは上に規定したステップｇ）の後に、式（Ｉ）の化合物の溶液に種晶を添加するステップｈ）を含む。ステップｃ）は典型的には２０℃〜４０℃、特に３２℃〜３８℃、より特に３５℃の温度で実施する。 According to another embodiment, step c) is carried out after step b) as defined above without purification and / or isolation of the compound of formula (I). According to a further embodiment, step c) is carried out after carrying out step b) as defined above without purifying and / or isolating the compound of formula (I) or a solvate thereof, step b) ) Is carried out without purification and / or isolation after step a) as defined above. In these embodiments, the solvent used for the solution is in particular the same solvent used in step b). Furthermore, step c) may comprise step e), in which step e) is added to the concentration of the compound of formula (I) or a solvate thereof, preferably the additional solvent used for the solution, preferably DMAc. By adjusting, it adjusts in the range of 0.14-0.3M, especially 0.15-0.2M, more especially 0.16M. Furthermore, step c) may preferably comprise step f) after step e) as defined above, wherein in step f) an acid is added to quench the excess base, the acid preferably being AcOH or HCl. More preferably, it is AcOH. Furthermore, step c) preferably comprises step g) after step f) as defined above, wherein in step g) an antisolvent is added, which is preferably isopropyl alcohol, ethyl acetate, n-propanol, ethanol. , Methanol and water, and combinations thereof, preferably isopropyl alcohol and water. Furthermore, step c) comprises a step h) of adding seed crystals to the solution of the compound of formula (I), preferably after step g) as defined above. Step c) is typically carried out at a temperature of 20 ° C to 40 ° C, in particular 32 ° C to 38 ° C, more particularly 35 ° C.
１つの特に好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ） According to one particularly preferred embodiment, the compound of formula (I) is of formula (Ia)
式（ＩＩａ）
Formula (IIa)
式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｉａ）の化合物に変換させるステップｂ）：ステップｂ）は式（ＩＩａ）の化合物に対して１．３当量のｐ−ニトロベンジルブロミドを用いて３５℃で実施し、式（ＩＶａ）の化合物をステップａ）の後に得、ステップａ）の後に式（ＩＶａ）の化合物を精製及び／または単離することなく使用する；並びに
式（Ｉａ）の化合物を結晶化させるステップｃ）；
ステップｅ）：ステップｅ）では追加ＤＭＡｃを添加することにより溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度を０．１６Ｍに調節する；
ステップｆ）：ステップｆ）ではＡｃＯＨを添加する；
ステップｇ）：ステップｇ）ではイソプロピルアルコール及び水を添加する；及び
ステップｈ）：ステップｈ）では種晶を３５℃の温度で添加する；
を含む。
Converting the compound of formula (IVa) to the compound of formula (Ia) Step b): Step b) is carried out at 35 ° C. with 1.3 equivalents of p-nitrobenzyl bromide for the compound of formula (IIa). The compound of formula (IVa) is obtained after step a), and after step a) the compound of formula (IVa) is used without purification and / or isolation; and the compound of formula (Ia) is crystallized Step c);
Step e): In step e), the concentration of the compound of formula (Ia) in the solution is adjusted to 0.16M by adding additional DMAc;
Step f): AcOH is added in step f);
Step g): In step g) isopropyl alcohol and water are added; and Step h): In step h), seed crystals are added at a temperature of 35 ° C .;
including.
ステップｄ
本発明で提供される全ての態様及び実施形態によれば、式（ＶＩ）の化合物は塩の形態で、好ましくはそのナトリウム、カリウムまたはリチウム塩の形態で、より好ましくはそのモノナトリウム塩（式（ＶＩＩ））の形態で製造され得る。
Step d
According to all aspects and embodiments provided in the present invention, the compound of formula (VI) is in the form of a salt, preferably in the form of its sodium, potassium or lithium salt, more preferably its monosodium salt (formula (VII)).
ステップｄ）では、典型的にはＰＧ残基を除去するのに適した物質を添加する。典型的には、ステップｄ）を触媒の存在下で実施する。前記物質は特に水素である。この場合、触媒は特に固体担持金属触媒からなる群から、好ましくは炭素担持パラジウム、炭素担持白金、炭素担持白金−バナジウム及び水酸化パラジウムから選択され、より好ましくは触媒は炭素担持パラジウムである。この場合、典型的には、ステップｄ）は塩基の存在下で実施し、塩基は特に塩基性無機塩基から、特に炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは酢酸カルシウム、特に炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウム；及びその組合せから選択され、好ましくは炭酸水素ナトリウムである。 In step d), a substance suitable for removing PG residues is typically added. Typically step d) is carried out in the presence of a catalyst. Said substance is in particular hydrogen. In this case, the catalyst is in particular selected from the group consisting of solid supported metal catalysts, preferably selected from palladium on carbon, platinum on carbon, platinum-vanadium on carbon and palladium hydroxide, more preferably the catalyst is palladium on carbon. In this case, step d) is typically carried out in the presence of a base, which is in particular from a basic inorganic base, in particular sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or calcium acetate, in particular sodium hydrogen carbonate and sodium carbonate. And combinations thereof, preferably sodium bicarbonate.
ステップｄ）の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物を特に本明細書中に規定されている結晶形で使用する。この場合、ステップｄ）は塩基の存在下で実施し、塩基は式（Ｉ）の化合物に対して３．５〜７当量、特に４．５〜６．５当量、より特に５．５当量の量で存在させる。この場合、典型的には、ステップｄ）を１５℃〜４０℃、特に２０℃〜３０℃の温度で、より特に室温で実施する。ステップｄ）を溶媒中で実施する場合、溶媒は特に水、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、ＮＭＰ、ＮＥＰ、ＤＭＦまたはＤＭＡｃ、及びその組合せから選択され、より好ましくは溶媒が水、イソプロピルアルコール及びＤＭＡｃの混合物である。 According to one embodiment of step d), the compound of formula (I) is used in particular in the crystalline form as defined herein. In this case, step d) is carried out in the presence of a base, which is 3.5-7 equivalents, in particular 4.5-6.5 equivalents, more particularly 5.5 equivalents, relative to the compound of formula (I). Be present in quantity. In this case, step d) is typically carried out at a temperature of 15 ° C. to 40 ° C., in particular 20 ° C. to 30 ° C., more particularly at room temperature. When step d) is carried out in a solvent, the solvent is in particular selected from water, tetrahydrofuran, isopropyl alcohol, n-propanol, ethanol, methanol, NMP, NEP, DMF or DMAc, and combinations thereof, more preferably the solvent is water. , Isopropyl alcohol and DMAc.
式（ＶＩ） Formula (VI)
ステップｄ）の更なる実施形態によれば、使用する式（Ｉ）の化合物は非晶形である。この場合、ステップｄ）を結晶性物質について記載したように実施するか、または以下のように実施する。すなわち、ステップｄ）を典型的には塩基の存在下で実施し、塩基は式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に対して３．５〜４．５当量、特に３．７〜４．２当量、より特に４．０当量の量で存在させる。特に、この場合、ステップｄ）を０℃〜２０℃、特に５℃〜１５℃、より特に１０℃の温度で実施する。ステップｄ）を溶媒中で実施する場合、溶媒は好ましくは水、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコールまたはＤＭＡｃ、及びその組合せから選択され、より好ましくは水及びイソプロピルアルコールの混合物である。 According to a further embodiment of step d), the compound of formula (I) used is in amorphous form. In this case, step d) is carried out as described for the crystalline material or as follows. That is, step d) is typically carried out in the presence of a base, which is 3.5 to 4.5 equivalents, in particular 3.7 to 4.4, relative to the compound of formula (I) or a solvate thereof. It is present in an amount of 2 equivalents, more particularly 4.0 equivalents. In particular, in this case step d) is carried out at a temperature of 0 ° C. to 20 ° C., in particular 5 ° C. to 15 ° C., more particularly 10 ° C. When step d) is carried out in a solvent, the solvent is preferably selected from water, tetrahydrofuran, isopropyl alcohol or DMAc, and combinations thereof, more preferably a mixture of water and isopropyl alcohol.
式（ＶＩ） Formula (VI)
本発明は以下の実施例を参照することにより十分に理解されるであろう。しかしながら、実施例は本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。本明細書中に挙げられている全ての文献及び特許文献の開示は明白に参照により組み入れられる。 The invention will be more fully understood by reference to the following examples. However, the examples should not be construed to limit the scope of the invention. The disclosures of all documents and patent documents cited herein are expressly incorporated by reference.
１．（ＩＶａ）から（Ｉａ）
（ＩＶａ）（１ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に含む溶液を０℃まで冷却し、ｐ−ニトロベンジルブロミド（０．４１ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．２６３ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で５時間撹拌した。反応物を室温まで加温し、ｐ−ニトロベンジルブロミド（０．１４ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０．５時間後、追加量のトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、７時間撹拌し続けた。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、濃縮して、１ｇの残渣が得られた。
1. (IVa) to (Ia)
A solution of (IVa) (1 g, 1.27 mmol) in DMF (5 mL) is cooled to 0 ° C. and p-nitrobenzyl bromide (0.41 g, 1.90 mmol) is added followed by triethylamine (0.263 mL). And the mixture was stirred at 0 ° C. for 5 hours. The reaction was warmed to room temperature and p-nitrobenzyl bromide (0.14 g, 0.64 mmol) was added. After 20.5 hours at room temperature, an additional amount of triethylamine (0.10 mL, 0.72 mmol) was added and stirring continued for 7 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate and water, the layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and concentrated to give 1 g of residue.
２．（Ｉａ）の水素化
水素化容器中の水（３ｍＬ）及びイソプロピルアルコール（１ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１．１ｇ，１０％Ｐｄ，５０％湿潤）にＮａＨＣＯ３（３７０ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を添加し、１０℃まで冷却した。（Ｉａ）（１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に含む溶液にイソプロピルアルコール（２．５ｍＬ）及び水性５％ ＮａＨＣＯ３溶液（１．２５ｍＬ）を添加した。オートクレーブ中の触媒溶液に基質溶液を添加し、強く撹拌しながらＨ２圧（４バール）を３時間施した。触媒を濾別し、イソプロピルアルコール及び水で洗浄した。水性層を酢酸エチルで洗浄し、１２ｍＬに濃縮した。メタノール及びｎ−プロパノールを添加し、酢酸でｐＨを６．５に調節して、（ＶＩＩ）が得られた。
2. Hydrogenation of (Ia) NaHCO 3 (370 mg, 4.4 mmol) was added to Pd / C (1.1 g, 10% Pd, 50% wet) in water (3 mL) and isopropyl alcohol (1 mL) in a hydrogenation vessel. Added and cooled to 10 ° C. To a solution of (Ia) (1 g, 1.1 mmol) in ethyl acetate (15 mL) was added isopropyl alcohol (2.5 mL) and aqueous 5% NaHCO 3 solution (1.25 mL). The substrate solution was added to the catalyst solution in the autoclave and H 2 pressure (4 bar) was applied for 3 hours with vigorous stirring. The catalyst was filtered off and washed with isopropyl alcohol and water. The aqueous layer was washed with ethyl acetate and concentrated to 12 mL. Methanol and n-propanol were added and the pH was adjusted to 6.5 with acetic acid to give (VII).
３．化合物（Ｉａ）の結晶化
（Ｉａ）（１５．８ｇ，１７ｍｍｏｌ）を室温で酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、種晶を添加した。１７時間後、濃い懸濁液が形成され、ヘプタン（５０ｍＬ）を添加した。混合物を２時間で０℃まで冷却し、結晶を濾別し、ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥して、１３．４２ｇの結晶性物質が得られた。
3. Crystallization of Compound (Ia) (Ia) (15.8 g, 17 mmol) was dissolved in ethyl acetate (150 mL) at room temperature, and seed crystals were added. After 17 hours, a thick suspension was formed and heptane (50 mL) was added. The mixture was cooled to 0 ° C. in 2 hours, the crystals were filtered off, washed with heptane and dried under vacuum to give 13.42 g of crystalline material.
４．結晶性（Ｉａ）の水素化
ＮａＨＣＯ３（５．５当量）を水（１７０ｇ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ；１０％ Ｐｄ）及びイソプロピルアルコール（１００ｇ）、次いで（Ｉａ）（１５ｇ）をＤＭＡｃ（７３ｇ）中に含む溶液を添加した。強く撹拌しながら、Ｈ２圧（４バール）を２５℃で３時間施した。触媒を濾別し、イソプロピルアルコール及び水で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、氷酢酸を用いてｐＨをｐＨ＝５．５に調節して、（ＶＩＩ）が得られた。次いで、ＭｅＯＨ及びイソプロピルアルコールを添加した後、種晶を添加し、懸濁液を−２０℃まで冷却することにより（ＶＩＩ）を結晶化させた。
4). Crystalline (Ia) Hydrogenation NaHCO 3 (5.5 eq) was dissolved in water (170 g), Pd / C (15 g; 10% Pd) and isopropyl alcohol (100 g), then (Ia) (15 g). Was added in DMAc (73 g). With vigorous stirring, H 2 pressure (4 bar) was applied at 25 ° C. for 3 hours. The catalyst was filtered off and washed with isopropyl alcohol and water. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the pH was adjusted to pH = 5.5 using glacial acetic acid to give (VII). Then, after adding MeOH and isopropyl alcohol, seed crystals were added, and the suspension was cooled to −20 ° C. to crystallize (VII).
５．（ＩＩａ）及び（ＩＩＩａ）、及びｐ−ニトロベンジルブロミドからの現場での結晶性（Ｉａ）
（ＩＩＩａ）（１．０９当量）及び（ＩＩａ）（１当量）をＤＭＡｃ（０．４Ｍ）中に含む溶液を−２０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（４．４当量）を添加した。２時間後、ｐ−ニトロベンジルブロミド（１．３当量）をＤＭＡｃ（２Ｍ）中に含む溶液を添加した。反応物を３５℃に加温し、３時間撹拌した。０．１６Ｍに達するまでＤＭＡｃを添加した。ＡｃＯＨ（２．５当量）を添加することにより過剰の塩基をクエンチした。イソプロピルアルコール及び水を添加した後、種晶を添加した。混合物を３５℃で更に２０時間撹拌した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄した。結晶性生成物を真空中で乾燥した。
5. In situ crystallinity from (IIa) and (IIIa), and p-nitrobenzyl bromide (Ia)
A solution of (IIIa) (1.09 eq) and (IIa) (1 eq) in DMAc (0.4 M) was cooled to −20 ° C. and DIPEA (4.4 eq) was added. After 2 hours, a solution of p-nitrobenzyl bromide (1.3 eq) in DMAc (2M) was added. The reaction was warmed to 35 ° C. and stirred for 3 hours. DMAc was added until 0.16M was reached. Excess base was quenched by adding AcOH (2.5 eq). After adding isopropyl alcohol and water, seed crystals were added. The mixture was stirred at 35 ° C. for a further 20 hours. The suspension was cooled to room temperature, filtered and washed with isopropyl alcohol. The crystalline product was dried in vacuum.
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｓ，０．４Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｂｓ，０．６Ｈ），８．１９（ｂｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，３Ｈ），７．９１（ｂｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１４．１９Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１３．８７Ｈｚ，０．６Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１４．０２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，０．８Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１３．８７Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，０．６Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２７（ｄｔ，Ｊ＝９．６５，０．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．９５，７．３９Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，７．２５Ｈｚ，０．６Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，０．４Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，０．６Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．３０，２．５２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ）。 1 H-NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ = 10.32 (s, 1H), 8.30 (bs, 0.4H), 8.24 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 8.26 (bs, 0.6H), 8.19 (bd, J = 8.51 Hz, 3H), 7.91 (bt, J = 6.94 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8 .51 Hz, 1H), 7.72 (bd, J = 8.51 Hz, 3H), 7.69 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.51 Hz, 1H) 7.47 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.41 (d, J = 14. 19 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 13.87 Hz, 0.6 H), 5.29 (d, J = 14.02 Hz, 1 H), 5.24 (s, 0 8H), 5.08 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 13.87 Hz, 0.6H), 4.50 (t, J = 7.72 Hz, 0.6H) ), 4.43 (t, J = 7.72 Hz, 0.4H), 4.27 (dt, J = 9.65, 0.70 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 9.95, 7.39 Hz, 0.4 H), 4.15 (dd, J = 10.40, 7.25 Hz, 0.6 H), 3.99 (m, 2 H), 3.61 (m, 1 H), 3. 39 (t, J = 9.30Hz, 0.4H), 3.34 (t, J = 9.30Hz, 0.6H), 3.30 (dd, J = 6.30, 2.52Hz, 1H) , 2.81 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.25 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.30 Hz, 3H).
Ｘ線粉末回折グラム（ＸＲＰＤ）は、透過型配置のθ／θ結合ゴニオメーター、集束ミラーを有するＣｕ−Ｋα１，２線（波長０．１５４１９ｎｍ）及びソリッドステートＰＩＸｃｅｌ検出器を備えているＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計を用いて得た。回折グラムは周囲条件下、２°〜４０°２θの角度範囲で４０ｓ／ステップ（２５５チャネル）で０．０１３°２θのステップサイズを適用して４５ｋＶの管電圧及び４０ｍＡの管電流で記録した（図１及び表１を参照されたい）。 X-ray powder diffractogram (XRPD) is a PANaltical X ′ equipped with a transmissive configuration θ / θ coupled goniometer, Cu-Kα1,2 (wavelength 0.15419 nm) with a focusing mirror and a solid state PIXcel detector. Obtained using a Pert PRO diffractometer. Diffractiongrams were recorded at 45 kV tube voltage and 40 mA tube current applying a step size of 0.013 ° 2θ at ambient conditions under an angular range of 2 ° to 40 ° 2θ at 40 s / step (255 channels) ( (See FIG. 1 and Table 1).
明細書の以下の記載は別々の項目としてリストされている本発明の実施形態を指す：
１． 式（Ｉ）
The following description of the specification refers to embodiments of the invention that are listed as separate items:
1. Formula (I)
の化合物またはその溶媒和物。
２． ＰＧ残基はすべて同一であるか、またはＰＧ残基の少なくとも２個は同一である、項目１の化合物。
３． ３個のＰＧ残基は異なる、項目１の化合物。
４． 各ＰＧ残基はベンジル、メチレン置換ベンジル、ｐ−置換ベンジル、ｏ−置換ベンジルまたはｍ−置換ベンジル基から選択され、置換基は好ましくはニトロ、メトキシ残基またはハライドから選択され；ＰＧ残基はより好ましくはｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−メトキシベンジルまたはｍ−メトキシベンジル；ｐ−クロロベンジル、ｏ−クロロベンジルから選択され、最も好ましくはｐ−ニトロベンジルである、項目１〜３のいずれかの化合物。
５． 式（Ｉ）の化合物は結晶形または非晶形である、項目１〜４のいずれかの化合物。
６． 式（Ｉ）の化合物は（Ｉａ）
Or a solvate thereof.
2. The compound of item 1, wherein all PG residues are the same or at least two of the PG residues are the same.
3. The compound of item 1, wherein the three PG residues are different.
4). Each PG residue is selected from benzyl, methylene substituted benzyl, p-substituted benzyl, o-substituted benzyl or m-substituted benzyl group, the substituent is preferably selected from nitro, methoxy residue or halide; More preferably selected from p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl, m-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, o-methoxybenzyl or m-methoxybenzyl; p-chlorobenzyl, o-chlorobenzyl, most preferably p A compound according to any of items 1 to 3, which is nitrobenzyl.
5. A compound according to any of items 1 to 4, wherein the compound of formula (I) is in crystalline or amorphous form.
6). The compound of formula (I) is (Ia)
７． 式（Ｉａ）
7). Formula (Ia)
８． 請求項１２、１４及び１９〜６１のいずれかに規定されている方法により得られるかまたは得ることができる、式（Ｉａ）の結晶性化合物。
９． 式（Ｉａ）の化合物は結晶形であり、Ｃｕ−Ｋα線を用いたときに約３．４°、６．５°、１４．４°、１７．７°、２１．１°、２２．１°の２θ角にピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、項目７または８の化合物。
１０． （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（３−カルボキシフェニル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル］スルファニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸またはその塩の製造方法における、項目１〜９のいずれかの化合物の使用。
１１． 式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）
8). 62. A crystalline compound of formula (Ia), obtainable or obtainable by a method as defined in any of claims 12, 14 and 19-61.
9. The compound of formula (Ia) is in crystalline form and is about 3.4 °, 6.5 °, 14.4 °, 17.7 °, 21.1 °, 22.1 when using Cu—Kα radiation. 9. A compound according to item 7 or 8, characterized by an X-ray powder diffraction pattern having a peak at the 2θ angle of °.
10. (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5-[(3-carboxyphenyl) carbamoyl] -pyrrolidin-3-yl] sulfanyl-6- (1-hydroxyethyl) -4-methyl- Use of the compound according to any one of Items 1 to 9 in a method for producing 7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid or a salt thereof.
11. Formulas (II) and (III)
１２． 式（Ｉ）
12 Formula (I)
の化合物またはその溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）
Or a solvate thereof, comprising a compound of formula (II)
式（ＩＶ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に変換させる；ステップｂ）；及び
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）；
を含む前記方法。
１３． 式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のそのモノナトリウム塩
Converting a compound of formula (IV) or a salt thereof into a compound of formula (I) or a solvate thereof; step b); and optionally from a solution of a compound of formula (I) or a solvent thereof Crystallizing the hydrate c);
Including said method.
13. A compound of formula (VI) or a salt thereof, preferably its monosodium salt of formula (VII)
式（ＩＶ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）
の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物に変換させるステップｄ）；
を含む前記方法。
１４． 式（Ｉ）
After conversion to a compound of formula (I) or a solvate thereof b); and optionally step c) of crystallizing a compound of formula (I) or a solvate thereof from a solution of a compound of formula (I) ) Or a solvate thereof is converted to a compound of formula (VI) d);
Including said method.
14 Formula (I)
の化合物またはその溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＶ）
Or a solvate thereof, comprising a compound of formula (IV)
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）；
を含む前記方法。
１５． 式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のそのモノナトリウム塩
Including said method.
15. A compound of formula (VI) or a salt thereof, preferably its monosodium salt of formula (VII)
の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
場合により式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物に変換させるステップｄ）；
を含む前記方法。
１６． 式（ＶＩ）の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩ）のそのモノナトリウム塩
After conversion to a compound of formula (I) or a solvate thereof b); and optionally step c) of crystallizing a compound of formula (I) or a solvate thereof from a solution of a compound of formula (I) ) Or a solvate thereof is converted to a compound of formula (VI) d);
Including said method.
16. A compound of formula (VI) or a salt thereof, preferably its monosodium salt of formula (VII)
の化合物またはその溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物に変換させるステップｄ）を含む前記方法。
１７． ステップａ）の後に式（ＩＶ）の化合物を精製及び／または単離することなく、ステップａ）の後に式（ＩＶ）の化合物を使用する、項目１２または１３の方法。
１８． 式（Ｉ）の化合物は項目６〜９のいずれかに規定されている式（Ｉａ）の化合物である、項目１２〜１７のいずれかの方法。
１９． ステップａ）を−４０℃〜０℃、特に−３０℃〜−１０℃、より特に−２０℃〜−１５℃の温度で実施する、項目１２、１３、１７及び１８のいずれかの方法。
２０． ステップａ）を溶媒、特に非プロトン性溶媒中で実施する、項目１２、１３及び１７〜１９のいずれかの方法。
２１． ステップａ）を溶媒中で実施し、溶媒はジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）及びその組合せから選択され、特にＤＭＡｃである、項目１２、１３及び１７〜２０のいずれかの方法。
２２． ステップａ）では式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩は式（ＩＩ）の化合物に対して１．０〜１．２当量、特に１．０８〜１．１当量、より特に１．０９当量の量で存在させる、項目１２、１３及び１７〜２１のいずれかの方法。
２３． ステップａ）を塩基の存在下で実施する、項目１２、１３及び１７〜２２のいずれかの方法。
２４． 塩基を式（ＩＩ）の化合物に対して３．５〜５．５当量、特に４．３〜４．５当量、より特に４．４当量の量で存在させる、項目１２、１３及び１７〜２３のいずれかの方法。
２５． 塩基は第２級及び第３級アミン、特にイソプロピルメチルアミン、ブチルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミン；環状第３級アミン、特にｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ−メチルピペリジン及びＮ−メチルモルホリン；及びその組合せから選択され、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである、項目２３または２４の方法。
２６． 式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）
Or a solvate thereof, comprising the step d) of converting to a compound of formula (VI).
17. 14. The method of item 12 or 13, wherein the compound of formula (IV) is used after step a) without purifying and / or isolating the compound of formula (IV) after step a).
18. 18. The method of any of items 12-17, wherein the compound of formula (I) is a compound of formula (Ia) as defined in any of items 6-9.
19. The method of any of items 12, 13, 17 and 18, wherein step a) is carried out at a temperature of -40 ° C to 0 ° C, in particular -30 ° C to -10 ° C, more particularly -20 ° C to -15 ° C.
20. The process of any of items 12, 13 and 17-19, wherein step a) is carried out in a solvent, in particular an aprotic solvent.
21. Step a) is carried out in a solvent, which is selected from dimethylacetamide (DMAc), tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), 2-methyltetrahydrofuran, N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) and combinations thereof. The method of any of items 12, 13, and 17-20, particularly DMAc.
22. In step a) the compound of formula (III) or a salt thereof is in an amount of 1.0 to 1.2 equivalents, in particular 1.08 to 1.1 equivalents, more particularly 1.09 equivalents, relative to the compound of formula (II). The method of any one of items 12, 13, and 17 to 21 to be present in
23. The method of any of items 12, 13 and 17-22, wherein step a) is carried out in the presence of a base.
24. Items 12, 13, and 17-23, wherein the base is present in an amount of 3.5-5.5 equivalents, especially 4.3-4.5 equivalents, more particularly 4.4 equivalents, relative to the compound of formula (II). Either way.
25. Bases are secondary and tertiary amines, especially isopropylmethylamine, butylmethylamine, diisopropylethylamine and triethylamine; cyclic tertiary amines, especially cis-2,6-dimethylpiperidine, 1,4-diazabicyclo [2.2 .2] The method of item 23 or 24, selected from octane, N-methylpiperidine and N-methylmorpholine; and combinations thereof, preferably diisopropylethylamine.
26. The compound of formula (I) is of formula (Ia)
ステップａ）は式（ＩＩａ）
Step a) has the formula (IIa)
２７． ステップａ）の後に式（ＩＶ）の化合物またはその塩を精製及び／または単離することなく、ステップｂ）では式（ＩＶ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の化合物に変換させる、項目１２、１３及び１７〜２６のいずれかの方法。
２８． ステップｂ）を２５℃〜４５℃、特に３０℃〜４０℃、より特に３５℃の温度で実施する、項目２７の方法。
２９． 式（ＩＶ）の化合物またはその塩の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物への変換を、保護基を導入するのに適した物質を添加することにより実施する、項目２７または２８の方法。
３０． 式（ＩＶ）の化合物またはその塩の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物への変換は式（Ｖ）
ＰＧ−Ｌ （Ｖ）
（式中、ＰＧ残基は項目１〜４のいずれかに規定されている通りであり、Ｌは脱離基である）
の化合物を添加することにより実施し；Ｌが脱離基の場合、好ましくは化合物をステップａ）のために使用したのと同じ溶媒中に添加する、項目２７〜２９のいずれかの方法。
３１． Ｌはハライド、特にブロミド、及びアルキルスルホネート及びアリールスルホネートから選択され、好ましくはブロミドである、項目３０の方法。
３２． ＰＧ残基はｐ−ニトロベンジルであり、式（Ｖ）の化合物はｐ−ニトロベンジルブロミド及びｐ−ニトロベンジルクロリドから選択され、好ましくはｐ−ニトロベンジルブロミドである、項目３０または３１の方法。
３３． 式（Ｖ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に対して１〜３当量、特に１．２〜１．４当量、より特に１．３当量の量で存在させる、項目３０〜３２のいずれかの方法。
３４． 式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）
27. An item wherein in step b) the compound of formula (IV) or a salt thereof is converted into a compound of formula (I) without purifying and / or isolating the compound of formula (IV) or a salt thereof after step a) The method in any one of 12, 13, and 17-26.
28. The method of item 27, wherein step b) is carried out at a temperature of 25 ° C. to 45 ° C., in particular 30 ° C. to 40 ° C., more particularly 35 ° C.
29. The method according to item 27 or 28, wherein the conversion of the compound of formula (IV) or a salt thereof into the compound of formula (I) or a solvate thereof is carried out by adding a substance suitable for introducing a protecting group .
30. The conversion of a compound of formula (IV) or a salt thereof to a compound of formula (I) or a solvate thereof is of formula (V)
PG-L (V)
(Wherein, PG residue is as defined in any of items 1 to 4, and L is a leaving group)
30. The method of any of items 27-29, wherein when L is a leaving group, preferably the compound is added in the same solvent used for step a).
31.
32. 32. The method of
33. Any of items 30-32, wherein the compound of formula (V) is present in an amount of 1-3 equivalents, in particular 1.2-1.4 equivalents, more particularly 1.3 equivalents, relative to the compound of formula (II) the method of.
34. The compound of formula (I) is of formula (Ia)
ステップｂ）は式（ＩＶａ）
Step b) has the formula (IVa)
３５． ステップｂ）では式（ＩＶ）の化合物またはその塩を１当量の量で存在させる、項目１２〜１５及び１８〜２６のいずれかの方法。
３６． ステップｂ）を１５℃〜４０℃、特に２０℃〜３０℃の温度で、より特に室温で実施する、項目１２〜１５、１８〜２６及び３５のいずれかの方法。
３７． 式（ＩＶ）の化合物またはその塩の式（Ｉ）の化合物への変換は保護基を導入するのに適した物質を添加することにより実施する、項目１２〜１５、１８〜２６、３５及び３６のいずれかの方法。
３８． 式（ＩＶ）の化合物またはその塩の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物への変換は式（Ｖ）
ＰＧ−Ｌ （Ｖ）
（式中、ＰＧ残基は項目１〜４のいずれかに規定されている通りであり、Ｌは項目３１に規定されている脱離基である）
の化合物を添加することにより実施する、項目１２〜１５、１８〜２６及び３５〜３７のいずれかの方法。
３９． 式（Ｖ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物またはその塩に対して１．０〜２．０当量、特に１．２〜１．４当量、より特に１．３当量の量で存在させる、項目３８の方法。
４０． ステップｂ）を塩基の存在下で実施する、項目１２〜１５、１８〜２６及び３５〜３９のいずれかの方法。
４１． 塩基を式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に対して１．０〜４．０当量、特に１．５〜３当量、より特に２当量の量で存在させる、項目４０の方法。
４２． 塩基は第２級及び第３級アミン、特にイソプロピルメチルアミン、ブチルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミン；環状第３級アミン、特にｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ−メチルピペリジン及びＮ−メチルモルホリン；及びその組合せから選択され、好ましくはトリエチルアミン及びジイソプロピルアミンである、項目４０または４１の方法。
４３． ステップｂ）を溶媒、特に非プロトン性溶媒中で実施する、項目１２〜１５、１８〜２６及び３５〜４２のいずれかの方法。
４４． ステップｂ）を溶媒中で実施し、溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）及びその組合せから選択され、特にＤＭＡｃである、項目１２〜１５、１８〜２６及び３８〜４６のいずれかの方法。
４５． 式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）
35. 27. The method of any of items 12-15 and 18-26, wherein in step b) the compound of formula (IV) or a salt thereof is present in an amount of 1 equivalent.
36. 36. The method of any of items 12-15, 18-26 and 35, wherein step b) is carried out at a temperature of 15 ° C. to 40 ° C., in particular 20 ° C. to 30 ° C., more particularly at room temperature.
37. Conversion of a compound of formula (IV) or a salt thereof to a compound of formula (I) is carried out by adding a substance suitable for introducing a protecting group, items 12-15, 18-26, 35 and 36 Either way.
38. The conversion of a compound of formula (IV) or a salt thereof to a compound of formula (I) or a solvate thereof is of formula (V)
PG-L (V)
(Wherein the PG residue is as defined in any of items 1 to 4, and L is the leaving group defined in item 31)
The method in any one of the items 12-15, 18-26, and 35-37 implemented by adding the compound of.
39. The compound of formula (V) is present in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents, in particular 1.2 to 1.4 equivalents, more particularly 1.3 equivalents, relative to the compound of formula (IV) or a salt thereof, The method of item 38.
40. 40. The method of any of items 12-15, 18-26, and 35-39, wherein step b) is performed in the presence of a base.
41. 41. The method of item 40, wherein the base is present in an amount of 1.0 to 4.0 equivalents, in particular 1.5 to 3 equivalents, more particularly 2 equivalents, relative to the compound of formula (I) or a solvate thereof.
42. Bases are secondary and tertiary amines, especially isopropylmethylamine, butylmethylamine, diisopropylethylamine and triethylamine; cyclic tertiary amines, especially cis-2,6-dimethylpiperidine, 1,4-diazabicyclo [2.2 .2] The method of item 40 or 41, selected from octane, N-methylpiperidine and N-methylmorpholine; and combinations thereof, preferably triethylamine and diisopropylamine.
43. The method of any of items 12-15, 18-26 and 35-42, wherein step b) is carried out in a solvent, in particular an aprotic solvent.
44. Step b) is carried out in a solvent, which is selected from dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran, N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) and combinations thereof. The method of any of items 12-15, 18-26 and 38-46, particularly DMAc.
45. The compound of formula (I) is of formula (Ia)
ステップｂ）は式（ＩＶａ）
Step b) has the formula (IVa)
４６． 式（Ｉ）の化合物の溶液から式（Ｉ）の化合物を結晶化させるステップｃ）を含む、項目１〜９のいずれかに規定されている式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物、特に好ましくは項目６〜９に規定されている結晶形の式（Ｉａ）の化合物またはその溶媒和物の製造方法。
４７． ステップｃ）は式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の溶液に種晶を添加するステップｈ）を含む、項目１２〜４６のいずれかの方法。
４８． 溶液は式（Ｉ）の化合物を０．０５〜０．２０ｍｏｌ／Ｌ、特に０．１０〜０．１４ｍｏｌ／Ｌ、より特に０．１１ｍｏｌ／Ｌの濃度で含んでいる、項目４７の方法。
４９． 溶液のために使用される溶媒は非プロトン性溶媒である、項目４７または４８の方法。
５０． 溶液のために使用される溶媒は酢酸エチル、ヘプタン及びその組合せから選択され、特に酢酸エチルである、項目４７〜４９のいずれかの方法。
５１． ステップｃ）を−１０℃〜３５℃、特に１０℃〜２５℃、より特に２５℃の温度で実施する、項目４７〜５０のいずれかの方法。
５２． 式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）
46. A compound of formula (I) as defined in any of items 1 to 9 or a solvate thereof, comprising step c) of crystallizing the compound of formula (I) from a solution of the compound of formula (I), A process for producing a crystalline form of a compound of formula (Ia) or a solvate thereof, preferably as defined in items 6-9.
47. 47. The method of any of items 12-46, wherein step c) comprises adding step h) seeding a solution of a compound of formula (I) or a solvate thereof.
48. 48. The method of item 47, wherein the solution comprises a compound of formula (I) at a concentration of 0.05 to 0.20 mol / L, in particular 0.10 to 0.14 mol / L, more particularly 0.11 mol / L.
49. 49. The method of item 47 or 48, wherein the solvent used for the solution is an aprotic solvent.
50. 50. A method according to any of items 47 to 49, wherein the solvent used for the solution is selected from ethyl acetate, heptane and combinations thereof, in particular ethyl acetate.
51. 51. The method of any of items 47-50, wherein step c) is carried out at a temperature of -10 ° C to 35 ° C, in particular 10 ° C to 25 ° C, more particularly 25 ° C.
52. The compound of formula (I) is of formula (Ia)
方法は式（Ｉａ）の化合物の溶液に種晶を添加するステップｈ）を含み、ステップｃ）を式（Ｉａ）の化合物を０．１１ｍｏｌ／Ｌの濃度で含む酢酸エチル中で２５℃で実施する、項目４６の方法。
５３． 式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）を含み、好ましくは項目２７〜３４のいずれかに規定されているステップｂ）を実施した後に、ステップｃ）を式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を精製及び／または単離することなく実施する、項目１２〜３４、４６及び４７のいずれかの方法。
５４． 式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）を含み、好ましくは項目２７〜３４のいずれかに規定されているステップｂ）を実施した後にステップｃ）を式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を精製及び／または単離することなく実施し、好ましくは項目１８〜２６のいずれかに規定されているステップａ）を実施した後にステップｂ）を精製及び／または単離することなく実施する項目、１２、１３、１７〜３４、４６及び４７のいずれかの方法。
５５． 溶液のために使用する溶媒はステップｂ）で使用した溶媒である、項目５３または５４の方法。
５６． ステップｃ）はステップｅ）を含み、ステップｅ）では溶液中の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の濃度を好ましくは溶液のために使用した追加溶媒、好ましくはＤＭＡｃを添加することにより０．１４〜０．１８Ｍ、特に０．１５〜０．１７Ｍの範囲、より特に０．１６Ｍに調節する、項目５３〜５５のいずれかの方法。
５７． ステップｃ）は好ましくは項目５６に規定されているステップｅ）の後にステップｆ）を含み、ステップｆ）では過剰の塩基をクエンチするために酸を添加し、酸は好ましくはＡｃＯＨ、ＨＣｌであり、より好ましくはＡｃＯＨである項目、５３〜５６のいずれかの方法。
５８． ステップｃ）は好ましくは項目５７に規定されているステップｆ）の後にステップｇ）を含み、ステップｇ）では逆溶媒を添加し、逆溶媒は好ましくはイソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール及び水、及びその組合せから選択され、好ましくはイソプロピルアルコール及び水である、項目５０〜５４のいずれかの方法。
５９． ステップｃ）は好ましくは項目５８に規定されているステップｇ）の後に、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の溶液に種晶を添加するステップｈ）を含む、項目５３〜５８のいずれかの方法。
６０． ステップｃ）を１０℃〜４０℃、特に３２℃〜３８℃、より特に３５℃の温度で実施する、項目５３〜５９のいずれかの方法。
６１． 式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）
The method comprises the step h) of adding seed crystals to a solution of the compound of formula (Ia) and carrying out step c) at 25 ° C. in ethyl acetate containing the compound of formula (Ia) at a concentration of 0.11 mol / L. The method of item 46,
53. Comprising step c) of crystallizing a compound of formula (I) or a solvate thereof, preferably after carrying out step b) as defined in any of items 27 to 34, step c) is converted to formula (I ) Or a solvate thereof is carried out without purification and / or isolation.
54. Comprising step c) of crystallizing the compound of formula (I) or a solvate thereof, preferably after carrying out step b) as defined in any of items 27 to 34, step c) is converted to formula (I) Or a solvate thereof is preferably carried out without purification and / or isolation, and preferably after step a) as defined in any of items 18 to 26 is carried out, step b) is purified and / or The method of any of items 12, 12, 17-34, 46, and 47 implemented without releasing.
55. 55. The method of item 53 or 54, wherein the solvent used for the solution is the solvent used in step b).
56. Step c) comprises step e) in which the concentration of the compound of formula (I) or its solvate in solution is preferably added by adding the additional solvent used for the solution, preferably DMAc. 56. The method of any of items 53 through 55, wherein the adjustment is in the range of 0.14 to 0.18M, especially 0.15 to 0.17M, more particularly 0.16M.
57. Step c) preferably comprises step f) after step e) as defined in item 56, wherein in step f) an acid is added to quench the excess base, and the acid is preferably AcOH, HCl. More preferably, the method of any of items 53 to 56, which is AcOH.
58. Step c) preferably comprises step g) after step f) as defined in item 57, wherein in step g) an antisolvent is added, which is preferably isopropyl alcohol, n-propanol, ethanol, methanol and 55. The method of any of items 50-54, selected from water, and combinations thereof, preferably isopropyl alcohol and water.
59. Any of items 53-58, wherein step c) comprises step h) of adding seed crystals to the solution of the compound of formula (I) or a solvate thereof, preferably after step g) as defined in item 58 That way.
60. 60. The method according to any of items 53 to 59, wherein step c) is carried out at a temperature of 10C to 40C, in particular 32C to 38C, more particularly 35C.
61. The compound of formula (I) is of formula (Ia)
式（ＩＩａ）
Formula (IIa)
式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｉａ）の化合物に変換させるステップｂ）：ステップｂ）は式（ＩＩａ）の化合物に対して１．３当量のｐ−ニトロベンジルブロミドを用いて３５℃で実施し、ステップａ）の後に式（ＩＶａ）の化合物を得、ステップａ）の後に式（ＩＶａ）の化合物を精製及び／または単離することなく使用する；並びに
式（Ｉａ）の化合物を結晶化させるステップｃ）；
ステップｅ）：ステップｅ）では追加のＤＭＡｃを添加することにより溶液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度を０．１６Ｍに調節する；
ステップｆ）：ステップｆ）ではＡｃＯＨを添加する；
ステップｇ）：ステップｇ）ではイソプロピルアルコール及び水を添加する；及び
ステップｈ）：ステップｈ）では種晶を３５℃の温度で添加する；
を含む、項目４６の方法。
６２． 式（ＶＩ）の化合物は塩の形態で、好ましくはそのナトリウム、カリウムまたはリチウム塩の形態で、より好ましくはそのモノナトリウム塩（ＶＩＩ）の形態で生ずる、項目１３、１５または１６の方法。
６３． ステップｄ）ではＰＧ残基を除去するのに適した物質を添加する、項目１３、１５、１６または６２の方法。
６４． ステップｄ）を触媒の存在下で実施する、項目１３、１５、１６、６２または６３の方法。
６５． ＰＧ残基が項目１〜４のいずれかに規定されている通りの場合、ＰＧ残基を除去するのに適した物質は水素である、項目１３、１５、１６及び６２〜６４のいずれかの方法。
６６． ＰＧ残基が項目１〜４のいずれかに規定されている通りの場合、触媒は固体担持金属触媒、好ましくは炭素担持パラジウム、炭素担持白金、炭素担持白金−バナジウム及び水酸化パラジウムからなる群から選択され、より好ましくは炭素担持パラジウムである、項目１３、１５、１６及び６２〜６５のいずれかの方法
６７． ステップｄ）を塩基の存在下で実施する、項目１３、１５、１６及び６２〜６６のいずれかの方法。
６８． 塩基は塩基性無機塩から、特に炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは酢酸カルシウム、特に炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウム、及びその組合せから選択され、好ましくは炭酸水素ナトリウムである、項目６７の方法。
６８． 式（Ｉ）の化合物は項目７〜９に規定されている結晶形である、項目６２〜６８のいずれかの方法。
６９． ステップｄ）を塩基の存在下で実施し、塩基を式（Ｉ）の化合物に対して３．５〜７当量、特に４．５〜６．５当量、より特に５．５当量の量で存在させる、項目６８の方法。
７０． ステップｄ）を１５℃〜４０℃、特に２０℃〜３０℃の温度で、より特に室温で実施する、項目６８または６９の方法。
７１． ステップｄ）を溶媒中で実施し、溶媒は好ましくは水、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、ＮＭＰ、ＮＥＰ、ＤＭＦまたはＤＭＡｃ、及びその組合せから選択され、より好ましくは水、イソプロピルアルコール及びＤＭＡｃの混合物である、項目６８〜７０のいずれかの方法。
７２． 式（ＶＩ）
Converting the compound of formula (IVa) to the compound of formula (Ia) Step b): Step b) is carried out at 35 ° C. with 1.3 equivalents of p-nitrobenzyl bromide for the compound of formula (IIa). And after step a) the compound of formula (IVa) is obtained and after step a) the compound of formula (IVa) is used without purification and / or isolation; and the compound of formula (Ia) is crystallized Step c);
Step e): In step e), the concentration of the compound of formula (Ia) in the solution is adjusted to 0.16M by adding additional DMAc;
Step f): AcOH is added in step f);
Step g): In step g) isopropyl alcohol and water are added; and Step h): In step h) seed crystals are added at a temperature of 35 ° C .;
The method of item 46, comprising:
62. The process of items 13, 15 or 16 wherein the compound of formula (VI) occurs in the form of a salt, preferably in the form of its sodium, potassium or lithium salt, more preferably in the form of its monosodium salt (VII).
63. 63. The method of item 13, 15, 16 or 62, wherein in step d) a substance suitable for removing PG residues is added.
64. 64. The method of item 13, 15, 16, 62 or 63, wherein step d) is carried out in the presence of a catalyst.
65. If the PG residue is as defined in any of items 1-4, the material suitable for removing the PG residue is hydrogen, any of items 13, 15, 16 and 62-64 Method.
66. Where the PG residue is as defined in any of items 1-4, the catalyst is a solid supported metal catalyst, preferably from the group consisting of palladium on carbon, platinum on carbon, platinum on vanadium on carbon and palladium hydroxide. 67. The method of any of items 13, 15, 16 and 62-65, selected and more preferably palladium on carbon. 68. The method of any of items 13, 15, 16 and 62-66, wherein step d) is performed in the presence of a base.
68. 68. The method of item 67, wherein the base is selected from basic inorganic salts, especially sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or calcium acetate, especially sodium bicarbonate and sodium carbonate, and combinations thereof, preferably sodium bicarbonate.
68. 70. The method of any of items 62-68, wherein the compound of formula (I) is in a crystalline form as defined in items 7-9.
69. Step d) is carried out in the presence of a base, and the base is present in an amount of 3.5 to 7 equivalents, in particular 4.5 to 6.5 equivalents, more particularly 5.5 equivalents, relative to the compound of formula (I) The method of item 68.
70. 70. The method of item 68 or 69, wherein step d) is carried out at a temperature of 15 ° C. to 40 ° C., in particular 20 ° C. to 30 ° C., more particularly at room temperature.
71. Step d) is carried out in a solvent, which is preferably selected from water, tetrahydrofuran, isopropyl alcohol, n-propanol, ethanol, methanol, NMP, NEP, DMF or DMAc, and combinations thereof, more preferably water, isopropyl 71. The method of any of items 68-70, which is a mixture of alcohol and DMAc.
72. Formula (VI)
ステップｄ）は結晶形の式（１ａ）
Step d) is the formula (1a) in crystalline form
７３． ステップｄ）を塩基の存在下で実施し、塩基は式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に対して３．５〜４．５当量、特に３．７〜４．２当量、より特に４．０当量の量で存在させる、項目１３、１５、１６及び６２〜６８のいずれかの方法。
７４． ステップｄ）を０℃〜２０℃、特に５℃〜１５℃、より特に１０℃の温度で実施する、項目７３の方法。
７５． ステップｄ）を溶媒中で実施し、溶媒は好ましくは水、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコールまたはＤＭＡｃ、及びその組合せから選択され、より好ましくは水及びイソプロピルアルコールの混合物である、項目７３または７４の方法。
７６． 式（ＶＩ）
73. Step d) is carried out in the presence of a base, which is 3.5 to 4.5 equivalents, in particular 3.7 to 4.2 equivalents, more particularly 4 to the compound of formula (I) or a solvate thereof. The method of any of items 13, 15, 16 and 62-68, which is present in an amount of 0.0 equivalents.
74. The method of item 73, wherein step d) is carried out at a temperature of 0 ° C. to 20 ° C., in particular 5 ° C. to 15 ° C., more particularly 10 ° C.
75. The method of item 73 or 74, wherein step d) is carried out in a solvent, wherein the solvent is preferably selected from water, tetrahydrofuran, isopropyl alcohol or DMAc, and combinations thereof, more preferably a mixture of water and isopropyl alcohol.
76. Formula (VI)
Claims (15)
の化合物またはその溶媒和物。 Formula (I)
Or a solvate thereof.
の化合物またはその溶媒和物の製造方法であって、好ましくは前記化合物が請求項５または６に記載の式（Ｉａ）の化合物であり；
式（ＩＩ）
前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩を前記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
場合により前記式（Ｉ）の化合物の溶液から前記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）；
を含む前記方法。 Formula (I)
Or a solvate thereof, preferably the compound is a compound of formula (Ia) according to claim 5 or 6;
Formula (II)
Converting the compound of formula (IV) or a salt thereof into the compound of formula (I) or a solvate thereof b); and optionally from a solution of the compound of formula (I) to the compound of formula (I) Or crystallizing the solvate c);
Including said method.
式（ＩＩ）
前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）
の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
場合により前記式（Ｉ）の化合物の溶液から前記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、前記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物に変換させるステップｄ）；
を含む前記方法。 A compound of formula (VI) or a salt thereof, preferably its monosodium salt of formula (VII)
Formula (II)
After step b) of converting to a compound of formula (I) or a solvate thereof; and optionally step c) of crystallizing the compound of formula (I) or a solvate thereof from a solution of the compound of formula (I) Converting a compound of formula (I) or a solvate thereof to a compound of formula (VI) d);
Including said method.
の化合物またはその溶媒和物の製造方法であって、好ましくは前記化合物が請求項５または６に記載の前記式（Ｉａ）の化合物であり；
式（ＩＶ）
場合により前記式（Ｉ）の化合物の溶液から前記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）；
を含む前記方法。 Formula (I)
Or a solvate thereof, preferably the compound is the compound of formula (Ia) according to claim 5 or 6;
Formula (IV)
Including said method.
の化合物またはその溶媒和物に変換させるステップｂ）；及び
場合により前記式（Ｉ）の化合物の溶液から前記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を結晶化させるステップｃ）の後に、前記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を前記式（ＶＩ）の化合物に変換させるステップｄ）；
を含む前記方法。 A compound of formula (VI) or a salt thereof, preferably its monosodium salt of formula (VII)
After step b) of converting to a compound of formula (I) or a solvate thereof; and optionally step c) of crystallizing the compound of formula (I) or a solvate thereof from a solution of the compound of formula (I) Converting the compound of formula (I) or a solvate thereof into the compound of formula (VI) d);
Including said method.
の化合物またはその溶媒和物を前記式（ＶＩ）の化合物に変換させるステップｄ）；
を含む前記方法。 A compound of formula (VI) or a salt thereof, preferably its monosodium salt of formula (VII)
Or a solvate thereof is converted to the compound of the formula (VI) d);
Including said method.
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