CN104703986A - 厄他培南中间体的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物的制备、特别是可用作用于制备抗生素、优选卡巴培南抗生素、更优选厄他培南及其盐的中间体的化合物的制备。

Description

厄他培南中间体的制备
本发明涉及化合物的制备、特别是可用作用于制备抗生素、优选卡巴培南抗生素、更优选厄他培南及其盐的中间体的化合物的制备。
背景现有技术
厄他培南(CAS登记号153832-46-3；IUPAC名称:(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]硫烷基-6-(1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸)是卡巴培南抗生素，结构为:
厄他培南用于治疗感染菌，包括革兰阳性和革兰阴性、需氧和厌氧菌。
WO 9857973 A1公开了方法，其中在制备单保护的中间体、随后通过氢化脱保护后得到厄他培南。在WO 9802439 A1中描述了卡巴培南化合物的多保护的中间体在非质子极性溶剂中、在碱的存在下的制备。WO2008062279 A2公开了制备厄他培南的双保护的无定形中间体、随后脱保护和分离无定形厄他培南的方法。在WO 03026572 A2中描述了厄他培南的一钠盐的晶形A及其制备，其通过结晶，由厄他培南水溶液起始，并添加有机溶剂、调节pH值和添加抗溶剂而进行。IN 01890CH2007公开了无定形厄他培南的制备，其由厄他培南水溶液起始，通过调节pH值、添加沉淀剂和抗溶剂进行。
然而，所述现有技术仅提供了具有重大缺陷的方法。例如，WO2008062279 A2中得到的二保护的中间体不稳定，且需要复杂的分离操作，这导致产率低和副产物的形成。
因此，对于以便利的方式获得、纯化和任选结晶的新的关键中间体、特别是适用于制备厄他培南或其盐的新的中间体的探索在不断地进行。此外，对制备厄他培南或其盐的新的方法也在不断地研究中。
因此，本发明的一个目的是提供了新的关键中间体、特别是适用于制备厄他培南或其盐的新的中间体，其可以便利的方式获得、纯化及任选结晶。
本发明的一个另外的目的是提供新的结晶形式的关键中间体、特别是适用于制备厄他培南或其盐的新的中间体，其可以便利的方式获得、纯化及任选结晶。
本发明的另一个目的是提供制备所述关键中间体、特别是适用于制备厄他培南或其盐的所述中间体的方法。
本发明的另一个目的是提供制备结晶形式的所述关键中间体、特别是适用于制备厄他培南或其盐的结晶形式的所述中间体的方法。
本发明的一个另外的目的是提供从已知的原料、例如WO 2008062279A2中使用的原料制备所述关键中间体、特别是适用于制备厄他培南或其盐的所述中间体的方法。
本发明的一个另外的目的是提供从已知的原料、例如WO 2008062279A2中使用的原料制备结晶形式的所述关键中间体、特别是适用于制备厄他培南或其盐的结晶形式的所述中间体的方法。
本发明的一个另外的目的是提供改善的从已知的原料、例如WO2008062279 A2中使用的原料起始制备厄他培南或其盐的方法。
本发明的另一个目的是提供改善的从新的关键中间体起始制备厄他培南或其盐的方法。
本发明的一个另外的目的是提供改善的从新的结晶形式的关键中间体起始制备厄他培南或其盐的方法。
发明概述
根据一个方面本发明涉及式(I)的化合物或其溶剂化物
其中所述PG基团各自且独立地是能保护羧酸官能团的保护基，其中所述PG基团优选地选自苄基类保护基。式(I)的化合物可以是结晶或无定形形式。
根据本发明的另一个方面提供了结晶的式(Ia)的化合物
根据本发明的又一个方面提供了通过如本文定义的方法获得的或可获得的结晶的式(Ia)的化合物。
根据本发明的一个另外的方面提供了如本文定义的式(I)的化合物或其溶剂化物在制备(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基]硫烷基-6-(1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸或其盐的方法中的用途。
根据本发明的另一个方面提供了如本文定义的式(I)的化合物或其溶剂化物在制备(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基]硫烷基-6-(1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸或其盐的方法中的用途，所述方法从以下的式(II)和式(III)的化合物或其盐起始
和
在另一个方面提供了制备式(I)的化合物或其如本文定义的溶剂化物的方法，所述方法包括步骤a)：将式(II)的化合物
与式(III)的化合物或其盐反应，
得到式(IV)的化合物或其盐
和步骤b)：将式(IV)的化合物或其盐转化为式(I)的化合物或其溶剂化物，及任选步骤c)：从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物。
根据本发明的一个另外的方面提供了制备式(VI)的化合物或其盐、优选其式(VII)的一钠盐的方法
所述方法包括步骤a)：将式(II)的化合物
与式(III)的化合物或其盐反应
得到式(IV)的化合物或其盐
和步骤b)：将式(IV)的化合物或其盐转化为如本文定义的式(I)的化合物或其溶剂化物；
和步骤d)：将式(I)的化合物或其溶剂化物转化为式(VI)的化合物或其盐、优选其一钠盐(VII)，该步骤任选在从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物的步骤c)之后。
在本发明的又一个方面提供了制备如本文定义的式(I)的化合物或其溶剂化物的方法；所述方法包括步骤b)：将式(IV)的化合物或其盐转化为式(I)的化合物或其溶剂化物，及任选步骤c)：从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物
根据本发明的一个另外的方面提供了制备式(VI)的化合物或其盐、优选其式(VII)的一钠盐的方法
所述方法包括步骤b)：将式(IV)的化合物或其盐转化为如本文定义的式(I)的化合物或其溶剂化物
和步骤d)：将式(I)的化合物或其溶剂化物转化为式(VI)的化合物或其盐、优选其一钠盐，该步骤任选在从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物的步骤c)之后。
在仍然另一个方面提供了制备式(VI)的化合物或其盐、优选其式(VII)的一钠盐的方法
所述方法包括步骤d)：将如本文定义的式(I)的化合物或其溶剂化物转化为式(VI)的化合物或其盐；该步骤任选在从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物的步骤c)之后。
在本发明的又一个方面提供了制备结晶形式的如本文定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物的步骤c)。
本发明代表了一种对用于制备厄他培南或其盐的已知的关键中间体的改进，因为如本文定义的式(I)的化合物可以以便利的方式获得和纯化。特别是，式(I)的化合物是可分离的，其使得在随后的厄他培南或其盐的制备中副产物存在的量更低。一些式(I)的化合物，例如式(Ia)的化合物可具有能够结晶的优势。
定义
本文使用的术语“保护基”应被理解为本领域已知的。特别是，其应被理解为已经通过分子官能团的化学修饰引入所述分子中来避免所述官能团在接下来的反应中发生反应的基团。通过将所述分子的官能团“与适于引入保护基的试剂”进行反应，来将“保护基”引入所述分子中。本文使用的“适于除去保护基或PG基团的试剂”应被理解为本领域已知的。特别是，其应被理解为以下试剂，其从所述官能团裂解所述“保护基”并且允许所述官能团在随后的反应中进行反应。本文使用的“能保护羧酸官能团”的“保护基”应被理解为以下保护基，其避免所述羧酸官能团在本文定义的步骤a)和/或a步骤b)的条件下、尤其是实施例中所示例的条件下的反应。特别是，“能保护羧酸官能团”的“保护基”避免所述羧酸官能团在以下情况下的反应的95至100％、特别是98至100％、更特别是100％：在碱性条件下、在非质子溶剂、特别是DMAc(2M)中、在-20℃至35℃的温度、进行2至5小时、不存在“适于除去保护基或PG基团的试剂”，当“保护基”是苄型基团时例如氢。“能保护羧酸官能团”的“保护基”因此也可被理解为“保护羧酸官能团”的“保护基”，尤其是在本文定义的步骤a)和/或a步骤b)的条件下、尤其是实施例中所示例的条件下如此，特别是被理解为“保护羧酸官能团”的基团，其通过避免所述羧酸官能团在以下情况下的反应的95至100％、特别是98至100％、更特别是100％来保护：在碱性条件下、在非质子溶剂、特别是DMAc(2M)中、在-20℃至35℃的温度、进行2至5小时、不存在“适于除去保护基或PG基团的试剂”，当“保护基”是苄型基团时例如氢。
本文使用的术语“晶种”应被理解为本领域已知的。特别是，其应被理解为少量的结晶物质，由此生长大量相同的结晶物质。
本文使用的术语“卤化物(halide)”或“卤素”应被理解为至少包括氯、碘和溴。
本文使用的术语“离去基团”应被理解为本领域已知的。适合的离去基团例如在标准教科书、诸如March的Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第6版；Wiley&Sons中列出。优选的离去基团为卤化物、特别是溴化物(bromide)、烷基磺酸酯(alkylsulfonates)和芳基磺酸酯(aryl sulfonates)、其优选为溴化物。
本文使用的术语“未经纯化和/或分离”应被理解为描述方法或步骤，其中在第一个步骤中获得化合物并将其转换至第二个步骤中，其中在第一步和第二个步骤之间该化合物未被纯化和/或分离。
本文使用的术语“环境温度”和“室温”将被本领域的技术人员理解为是指约20℃至约25℃的温度、特别是20℃至25℃。
发明详述
式(I)的化合物
根据一个方面本发明涉及式(I)的化合物或其溶剂化物
其中所述PG基团各自且独立地是能保护羧酸官能团的保护基，其中所述PG基团优选地选自苄基保护基。PG基团可以是相同的或可以是不同的。还可能PG基团中仅两个是相同的，例如连接于卡巴培南结构部分的PG基团与连接于苯甲酸结构部分的PG基团，或连接于卡巴培南结构部分的PG基团与连接于吡咯烷结构部分的PG基团，或连接于苯甲酸结构部分的PG基团与连接于吡咯烷结构部分的PG基团。优选地，PG基团是相同的。
PG基团可各自选自苄基、亚甲基取代的苄基(methylene substitutedbenzyl)、对位取代的苄基、邻位取代的苄基或间位取代的苄基，其中取代基优选选自硝基、甲氧基基团或卤化物；其中所述PG基团更优选选自对硝基苄基、邻硝基苄基、间硝基苄基、对甲氧基苄基、邻甲氧基苄基或间甲氧基苄基、对氯苄基、邻氯苄基，最优选是对硝基苄基。
式(I)的化合物可以是结晶或无定形形式。如本文定义的式(I)的化合物还可以以其溶剂化物形式存在。在一个特别优选的实施方案中，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物
在另一个特别优选的实施方案中，式(I)的化合物是结晶的式(Ia)的化合物。在一个特别优选的实施方案中，结晶的式(Ia)的化合物特征为当使用Cu-Kα辐射时的X射线粉末衍射图，其具有在约3.4°、6.5°、14.4°、17.7°、21.1°、22.1°的2θ角的峰(还参见图1)。结晶的式(Ia)的化合物通过如本文定义的方法获得或可通过如本文定义的方法获得。
式(I)的化合物或其溶剂化物可用于制备(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基]硫烷基-6-(1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(式(VI))或其盐、优选式(VII)的一钠盐的方法。
式(I)的化合物或其溶剂化物还可用于制备(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基]硫烷基-6-(1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(式(VI))或其盐、优选式(VII)的一钠盐的方法，所述方法从以下的式(II)和式(III)的化合物或其盐起始
和
制备式(VI)的化合物的方法
根据一个另外的方面提供了制备式(I)的化合物或其溶剂化物的方法
其中所述PG基团如本文所定义；所述方法包括步骤a)：将式(II)的化合物
与式(III)的化合物或其盐反应
得到式(IV)的化合物或其盐
和步骤b)：将式(IV)的化合物或其盐转化为式(I)的化合物或其溶剂化物，及任选步骤c)：从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物的。
制备式(VI)的化合物的方法
根据另一个方面提供了制备式(VI)的化合物或其盐、优选其式(VII)的一钠盐的方法,
所述方法包括步骤a)：将式(II)的化合物
与式(III)的化合物或其盐反应，
得到式(IV)的化合物或其盐
和步骤b)：将式(IV)的化合物或其盐转化为式(I)的化合物或其溶剂化物
其中所述PG基团如本文所定义；和步骤d)：将式(I)的化合物或其溶剂化物转化为式(VI)的化合物或其盐、优选其式(VII)的一钠盐，该步骤任选在从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物的步骤c)之后。
制备式(I)的化合物的方法
根据另一个方面提供了制备式(I)的化合物或其溶剂化物的方法
其中所述PG基团如本文所定义；所述方法包括步骤b)：将式(IV)的化合物或其盐转化为式(I)的化合物或其溶剂化物
及任选步骤c)：从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物。
从式(IV)的化合物起始制备式(VI)的化合物的方法
根据又一个方面提供了制备式(VI)的化合物或其盐、优选其式(VII)的一钠盐的方法,
所述方法包括步骤b)：将式(IV)的化合物或其盐转化
为式(I)的化合物或其溶剂化物
其中所述PG基团如本文所定义；和步骤d)：将式(I)的化合物或其溶剂化物转化为式(VI)的化合物或其盐、优选其一钠盐(VII)，该步骤任选在从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物的步骤c)之后。
从式(I)的化合物起始制备式(VI)的化合物的方法
根据一个另外的方面提供了制备式(VI)的化合物或其盐、优选其一钠盐(VII)的方法,
所述方法包括步骤d)：将式(I)的化合物或其溶剂化物转化为式(VI)的化合物或其盐
其中所述PG基团如本文所定义；该步骤任选在从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物的步骤c)之后。根据优选的实施方案，式(I)的化合物是如本文定义的式(Ia)的化合物。任选地，式(IV)的化合物在步骤a)后未经纯化和/或分离地使用。此外，式(I)的化合物在步骤b)后未经纯化和/或分离地使用。
步骤a)
通常，步骤a)在-40℃至0℃、特别是-30℃至-10℃、更特别是-20℃至-15℃的温度进行。当步骤a)在溶剂中进行时，该溶剂特别是非质子溶剂，其选自二甲基乙酰胺(DMAc)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、2-甲基四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)及其任何组合，其特别是DMAc。式(III)的化合物或其盐通常以相对于式(II)的化合物而言1.0至1.3当量、特别是1.0至1.2当量、更特别是1.09当量的量存在。步骤a)通常在碱的存在下进行，所述碱通常选自仲胺和叔胺、特别是异丙基甲基胺、丁基甲基胺、二异丙基乙基胺和三乙胺；环叔胺、特别是顺式-2,6-二甲基哌啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉；及其任何组合，其优选为二异丙基乙基胺。所述碱以相对于式(II)的化合物而言2至6当量、特别是4至5当量、更特别是4.4当量的量存在。
根据优选的实施方案，当式(I)的化合物是式(Ia)的化合物时
步骤a)包括将式(IIa)的化合物
与式(IIIa)的化合物反应，
得到式(IVa)的化合物
且使用1.09当量的式(IIIa)的化合物在4.4当量的二异丙基乙基胺的存在下、在-20℃、在DMAc中进行步骤a)，所述当量各自是相对于式(IIa)的化合物而言的。
步骤b)
根据一个实施方案在步骤b)中将式(IV)的化合物或其盐转化为式(I)的化合物，所述式(IV)的化合物或其盐在步骤a)后未经纯化和/或分离。然后步骤b)通常在10℃至45℃、特别是30℃至40℃、更特别是在35℃进行。然后通常通过加入适于引入保护基的试剂进行式(IV)的化合物或其盐至式(I)的化合物或其溶剂化物的转化。所述适于引入保护基的试剂可以是式(V)的化合物
PG-L(V)
其中所述PG基团如本文所定义，且其中L是离去基团，其中优选将该化合物加入与用于步骤a)的相同的溶剂中。L通常选自卤化物、特别是溴化物、烷基磺酸酯和芳基磺酸酯、其优选为溴化物。当PG基团为对硝基苄基时，式(V)的化合物选自对硝基苄基溴和对硝基苄基氯，其优选为对硝基苄基溴。然后式(V)的化合物通常以相对于式(II)的化合物而言1至3当量、特别是1.2至1.4当量、更特别是1.3当量的量存在。
根据一个特别优选的实施方案，当式(I)的化合物是式(Ia)的化合物时
步骤b)包括将式(IVa)的化合物
转化为式(Ia)的化合物，其中使用相对于式(II)的化合物而言1.3当量的对硝基苄基溴进行步骤b)，其在35℃进行。
根据另一个实施方案，在步骤a)后将式(IV)的化合物或其盐的纯化和/或分离后，在步骤b)中将式(IV)的化合物或其盐转化为式(I)的化合物。在步骤b)中式(IV)的化合物或其盐以1当量的量存在。然后通常在10℃至40℃、特别是20℃至30℃、更特别是室温进行步骤b)。然后通常通过加入适于引入保护基的试剂进行式(IV)的化合物或其盐至式(I)的化合物或其溶剂化物的转化。所述适于引入保护基的试剂可以是式(V)的化合物
PG-L(V)
其中所述PG基团如本文所定义，且其中L是离去基团，其中优选将该化合物加入与用于步骤a)的相同的溶剂中。L通常选自卤化物、特别是溴化物、烷基磺酸酯和芳基磺酸酯、其优选为溴化物。当PG基团为对硝基苄基时，式(V)的化合物选自对硝基苄基溴和对硝基苄基氯，其优选为对硝基苄基溴。然后式(V)的化合物通常以相对于式(IV)的化合物或其盐而言1.0至3.0当量、特别是1.2至1.4当量、更特别是1.3当量的量存在。然后步骤b)通常在碱的存在下进行，其中然后所述碱以相对于式(I)的化合物或其溶剂化物而言1.0至4.0当量、特别是1.5至3当量、更特别是2当量的量存在。然后所述碱通常选自仲胺和叔胺、特别是异丙基甲基胺、丁基甲基胺、二异丙基乙基胺和三乙胺；环叔胺、特别是顺式-2,6-二甲基哌啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉；及其任何组合，其优选为三乙胺。当步骤b)在溶剂、特别是非质子溶剂中进行时，则所述溶剂特别选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)及其任何组合，其更特别是DMAc。
根据一个特别优选的实施方案，当式(I)的化合物是式(Ia)的化合物时
步骤b)包括将式(IVa)的化合物转化
为式(Ia)的化合物，其中在室温、在DMAc中使用1.3当量对硝基苄基溴和1.0当量式(IVa)的化合物、在2当量三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下进行步骤b)，所述当量各自是相对于式(IVa)的化合物而言的。
制备结晶形式的式(I)的化合物的方法
根据一个另外的方面提供了制备结晶形式的如本文定义的式(I)的化合物、特别是式(Ia)的化合物的方法，其包括从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物的步骤c)。
根据一个实施方案，步骤c)包括向式(I)的化合物的溶液中加入晶种的步骤h)。该溶液通常包括0.05至0.20mol/L、特别是0.10至0.14mol/L、更特别是0.11mol/L的浓度的式(I)的化合物。用于该溶液的溶剂通常为非质子溶剂，其特别是选自乙酸乙酯和庚烷及其任何组合，其更特别是乙酸乙酯。通常，然后在-10℃至35℃、特别是10℃至25℃、更特别是25℃进行步骤c)。
根据一个特别优选的实施方案，当式(I)的化合物是式(Ia)的化合物时
所述方法包括向式(Ia)的化合物的溶液中加入晶种的步骤h)，其中在25℃在含0.11mol/L的浓度的式(Ia)的化合物的乙酸乙酯中进行步骤c)。
根据另一个实施方案，在如上文定义的步骤b)后在未经纯化和/或分离式(I)的化合物的情况下，进行步骤c)。根据一个另外的实施方案，在如上文定义那样完成了步骤b)后在未经纯化和/或分离式(I)的化合物或其溶剂化物的情况下，进行步骤c)，且其中在如上文定义的步骤a)后未经纯化和/或分离地进行步骤b)。在这些实施方案中，用于所述溶液的溶剂特别是如步骤b)中使用的溶剂。此外，步骤c)可包括步骤e)，其中在步骤e)中，将式(I)的化合物或其溶剂化物在所述溶液中的浓度调节至0.14至0.3M的范围、特别是0.15至0.2M、更特别是0.16M，其优选通过加入用于所述溶液的另外的溶剂、优选DMAc来进行。另外，步骤c)可包括步骤f)，其优选在如上文定义的步骤e)之后，其中在步骤f)中将酸加入以淬灭过量的碱，其中所述酸优选为AcOH或HCl、更优选AcOH。此外，步骤c)包括步骤g)，其优选在如上文定义的步骤f)之后，其中在步骤g)中加入抗溶剂，其中所述抗溶剂优选选自异丙醇、乙酸乙酯、正丙醇、乙醇、甲醇和水及其任何组合，其优选为异丙醇和水。此外，步骤c)可包括将晶种加入式(I)的化合物的溶液中的步骤h)，其优选在如上文定义的步骤g)之后。通常在20℃至40℃、特别是32℃至38℃、更特别是35℃进行步骤c)。
根据一个特别优选的实施方案，当式(I)的化合物是式(Ia)的化合物时
所述方法包括步骤a)：将式(IIa)的化合物
与式(IIIa)的化合物反应，
得到式(IVa)的化合物
其中在-20℃、在DMAc中使用1当量的式(IIa)的化合物和1.09当量的式(IIIa)的化合物、在4.4当量的二异丙基乙基胺的存在下进行步骤a)，所述当量各自是相对于式(IIa)的化合物而言的；
步骤b)：将式(IVa)的化合物转化为式(Ia)的化合物，其中在35℃使用相对于式(IIa)的化合物而言1.3当量的对硝基苄基溴进行步骤b)，且其中式(IVa)的化合物已经在步骤a)后获得，并在步骤a)后未经纯化和/或分离地使用；以及
步骤c)：使式(Ia)的化合物结晶，其中步骤c)包括
步骤e)，其中在步骤e)中通过加入另外的DMAc将式(Ia)的化合物在所述溶液中的浓度调节至0.16M；
步骤f)，其中在步骤f)中加入AcOH；
步骤g)，其中在步骤g)中加入异丙醇和水；和
步骤h)，其中在步骤h)中在35℃加入晶种。
步骤d
根据本文提供的所有方面和实施方案，式(VI)的化合物可以以盐的形式、优选其钠盐、钾盐或锂盐的形式、更优选以其一钠盐(式(VII))的形式被制备。
在步骤d)中通常加入适于除去PG基团的试剂。通常，在催化剂的存在下进行步骤d)。所述试剂特别为氢。那么所述催化剂特别是选自固体支持的金属催化剂、优选选自碳载钯、碳载铂、碳载铂-钒和氢氧化钯，其更优选为钯碳。通常，然后在碱的存在下进行步骤d)，其中所述碱特别是选自碱性无机盐、特别是选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或醋酸钙、特别是碳酸氢钠和碳酸钠，及其任何组合，其优选为碳酸氢钠。
根据步骤d)的一个实施方案，式(I)的化合物以结晶形式、特别如本文定义的那样使用。然后在碱的存在下进行步骤d)，且所述碱以相对于式(I)的化合物而言3.5至7当量、特别是4.5至6.5当量、更特别是5.5当量的量存在。通常，然后在15℃至40℃、特别是20℃至30℃、更特别是室温进行步骤d)。当在溶剂中进行步骤d)时，所述溶剂特别是选自水、四氢呋喃、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、NMP、NEP、DMF或DMAc及其任何组合，更优选是水、异丙醇和DMAc的混合物。
根据制备式(VI)的化合物或其盐、优选其一钠盐(VII)的一个特别优选的实施方案，
步骤d)包括将结晶形式的式(Ia)的化合物
转化为式(VI)的化合物或其盐、优选其一钠盐(VII)，其中在步骤d)中加入氢，且其中在碳载钯和以相对于式(Ia)的化合物5.5当量的量存在的碳酸氢钠的存在下、在水、异丙醇和DMAc的混合物中、在室温进行步骤d)。
根据步骤d)的一个另外的实施方案，使用的式(I)的化合物为无定形形式。然后如对结晶物质所述那样进行步骤d)或如下进行步骤d):然后通常在碱的存在下进行步骤d)，且所述碱以相对于式(I)的化合物或其溶剂化物而言3.5至4.5当量、特别是3.7至4.2当量、更特别是4.0当量的量存在。特别是，然后在0℃至20℃、特别是5℃至15℃、更特别是10℃进行步骤d)。当在溶剂中进行步骤d)时，其优选选自水、四氢呋喃、异丙醇或DMAc及其任何组合，更优选为水和异丙醇的混合物。
根据制备式(VI)的化合物或其盐、优选其一钠盐(VII)的一个特别优选的实施方案，
步骤d)包括将式(Ia)的化合物
转化为式(VI)的化合物或其盐、优选其一钠盐(VII),
其中在步骤d)中加入氢，且其中在碳载钯和以相对于式(Ia)的化合物而言4.0当量的量存在的碳酸氢钠的存在下、在水和异丙醇的混合物中、在10℃进行步骤d)。
通过参考以下实施例，本发明将被更加充分地理解。然而，不应将它们解释为对本发明范围的限制。本文提及的所有文献和专利引文的公开内容明确地引入作为参考。
实施例
1.由(IVa)至(Ia)
将(IVa)(1g，1.27mmol)在DMF(5mL)中的溶液冷却至0℃，并加入对硝基苄基溴(0.41g，1.90mmol)，随后加入三乙胺(0.263mL)，并将该混合物在0℃搅拌5h。将该反应混合液温至室温，并加入对硝基苄基溴(0.14g，0.64mmol)。在室温20.5h后，加入另外量的三乙胺(0.10mL，0.72mmol)，并继续搅拌7h。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释，并将各层分离，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，并浓缩得到1g残余物。
2.(Ia)的氢化
在氢化容器中向在水(3mL)和异丙醇(1mL)中的Pd/C(1.1g,10％Pd，50％湿)中加入NaHCO3(370mg，4.4mmol)，并冷却至10℃。向(Ia)(1g,1.1mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液中加入异丙醇(2.5mL)和5％NaHCO3水溶液(1.25mL)。将该底物溶液加入在高压釜中的催化剂溶液中，并在大力搅拌下施加H2压力(4巴)3h。将催化剂过滤掉，并用异丙醇和水洗涤。将水层用乙酸乙酯洗涤，并浓缩至12mL。加入甲醇和正丙醇，并用乙酸将pH调节至6.5，得到(VII)。
3.化合物(Ia)的结晶
在室温将(Ia)(15.8g，17mmol)溶于乙酸乙酯(150mL)中，并加入晶种。17h后形成浓稠的混悬液，并加入庚烷(50mL)。将该混合物冷却至0℃达2h，并将晶体过滤出，用庚烷洗涤，并在真空下干燥，得到13.42g结晶物质。
4.结晶(Ia)的氢化
将NaHCO3(5.5当量)溶于水(170g)和Pd/C(15g；10％Pd)中，并加入异丙醇(100g)，随后加入15g(Ia)在DMAc(73g)的溶液。在25℃在大力搅拌下施加H2压力(4巴)达3h。将催化剂过滤，并用异丙醇和水洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取，并用冰醋酸将pH调节至pH＝5.5，得到(VII)。然后通过加入MeOH和异丙醇、随后加入晶种、并将该混悬液冷却至-20℃来结晶(VII)。
5.由(IIa)和(IIIa)和对硝基苄基溴在原位结晶(Ia)
将(IIIa)(1.09当量)和(IIa)(1当量)在DMAc中的溶液(0.4M)冷却至-20℃，并加入DIPEA(4.4当量)。2h后加入对硝基苄基溴(1.3当量)在DMAc中的溶液(2M)。将该反应混合液温至35℃，并搅拌3h。加入DMAc达到0.16M。通过加入AcOH(2.5当量)将过量的碱淬灭。加入异丙醇和水，随后加入晶种。将该混合物在35℃再搅拌20h。将该混悬液冷却至室温，过滤，并洗涤用异丙醇。将该结晶产物在真空下干燥。
1H-NMR(500MHz,d6-DMSO):δ＝10.32(s,1H),8.30(bs,0.4H),8.24(d,J＝8.51Hz,2H),8.26(bs,0.6H),8.19(bd,J＝8.51Hz,3H),7.91(bt,J＝6.94Hz,1H),7.87(d,J＝8.51Hz,1H),7.72(bd,J＝8.51Hz,3H),7.69(d,J＝8.51Hz,2H),7.66(d,J＝8.51Hz,1H),7.47(d,J＝7.88Hz,1H),7.46(d,J＝8.51Hz,1H),5.50(s,2H),5.41(d,J＝14.19Hz,1H),5.30(d,J＝13.87Hz,0.6H),5.29(d,J＝14.02Hz,1H),5.24(s,0.8H),5.08(d,J＝5.04Hz,1H),5.04(d,J＝13.87Hz,0.6H),4.50(t,J＝7.72Hz,0.6H),4.43(t,J＝7.72Hz,0.4H),4.27(dt,J＝9.65,0.70Hz,1H),4.22(dd,J＝9.95,7.39Hz,0.4H),4.15(dd,J＝10.40,7.25Hz,0.6H),3.99(m,2H),3.61(m,1H),3.39(t,J＝9.30HZ,0.4H),3.34(t,J＝9.30Hz,0.6H),3.30(dd,J＝6.30,2.52Hz,1H),2.81(m,1H),1.93(m,1H),1.19(d,J＝7.25Hz,3H),1.16(d,J＝6.30Hz,3H)
使用PANalytical X’Pert PRO衍射仪得到X-射线粉末衍射图，衍射仪装备有透射几何学θ/θ偶联测角仪、具有聚焦镜的Cu-Kα1,2辐射(波长0,15419nm)和固态PIXcel检测器。在45kV管电压和40mA管电流记录衍射图，使用0.013°2-θ的步长，每步40秒(255个通道)，在2°至40°2-θ的角度范围，在环境条件进行(参见图1和表1)。
表1:
参考文献列表
WO 9857973 A1
WO 9802439 A1
WO 2008062279 A2
WO 03026572 A2
IN 01890CH2007
说明书的以下各页涉及分项目列出的本发明的实施方案:
1.式(I)的化合物或其溶剂化物
其中所述PG基团各自且独立地是能保护羧酸官能团的保护基。
2.项目1的化合物，其中所有的PG基团是相同的或其中PG基团中至少两个是相同的。
3.项目1的化合物，其中三个PG基团是不同的。
4.项目1至3中任意一项的化合物，其中PG基团各自选自苄基、亚甲基取代的苄基、对位取代的苄基、邻位取代的苄基或间位取代的苄基，其中取代基优选选自硝基、甲氧基基团或卤化物；其中所述PG基团更优选选自对硝基苄基、邻硝基苄基、间硝基苄基、对甲氧基苄基、邻甲氧基苄基,或间甲氧基苄基、对氯苄基、邻氯苄基，最优选是对硝基苄基。
5.项目1至4中任意一项的化合物，其中式(I)的化合物为结晶或无定形形式。
6.项目1的化合物，其中式(I)的化合物是式(Ia)的化合物
7.结晶的式(Ia)的化合物
8.通过如权利要求12、14和19至61中任意一项中所定义的方法获得或可获得的结晶的式(Ia)的化合物。
9.项目7或8的化合物，其中式(Ia)的化合物为结晶形式，且特征为当使用Cu-Kα辐射时的X射线粉末衍射图，其具有在约3.4°、6.5°、14.4°、17.7°、21.1°、22.1°的2θ角的峰。
10.前述项目中任意一项的化合物在制备(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基]硫烷基-6-(1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸或其盐的方法中的用途。
11.项目1至9中任意一项的化合物在制备(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基]硫烷基-6-(1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸或其盐的方法中的用途，所述方法由以下式(II)和式(III)的化合物或其盐起始
和
12.制备式(I)的化合物或其溶剂化物的方法
其中所述PG基团如项目1至4中任意一项中所定义；
所述方法包括步骤a)：将式(II)的化合物
与式(III)的化合物或其盐反应
得到式(IV)的化合物或其盐
和步骤b)：将式(IV)的化合物或其盐转化为式(I)的化合物或其溶剂化物，
及任选步骤c)：从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物。
13.制备式(VI)的化合物或其盐、优选其式(VII)的一钠盐的方法，
所述方法包括步骤a)：将式(II)的化合物
与式(III)的化合物或其盐反应
得到式(IV)的化合物或其盐
和步骤b)：将式(IV)的化合物或其盐转化为式(I)的化合物或其溶剂化物
其中所述PG基团在项目1至4中任意一项中被定义；
和步骤d)：将式(I)的化合物或其溶剂化物转化为式(VI)的化合物，该步骤任选在从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物的步骤c)之后。
14.制备式(I)的化合物或其溶剂化物的方法
其中所述PG基团在项目1至4中任意一项中被定义；
所述方法包括步骤b)：将式(IV)的化合物或其盐转化
为式(I)的化合物或其溶剂化物，
及任选步骤c)：从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物。
15.制备式(VI)的化合物或其盐、优选其式(VII)的一钠盐的方法,
所述方法包括步骤b)：将式(IV)的化合物或其盐转化
为式(I)的化合物或其溶剂化物
其中所述PG基团如项目1至4中任意一项中所定义；
和步骤d)：将式(I)的化合物或其溶剂化物转化为式(VI)的化合物，该步骤任选在从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物的步骤c)之后。
16.制备式(VI)的化合物或其盐、优选其式(VII)的一钠盐的方法,
所述方法步骤d)：将式(I)的化合物或其溶剂化物为式(VI)的化合物
其中所述PG基团如项目1至4中任意一项中所定义；
其任选在从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物的步骤c)之后。
17.项目12或13的方法，其中在步骤a)后未经纯化和/或分离地使用式(IV)的化合物。
18.项目12至17中任意一项的方法，其中式(I)的化合物是如项目6至9中任意一项中所定义的式(Ia)的化合物。
19.项目12、13、17和18中任意一项的方法，其中在-40℃至0℃、特别是-30℃至-10℃、更特别是-20℃至-15℃进行步骤a)。
20.项目12、13和17至19中任意一项的方法，其中在溶剂、特别是非质子溶剂中进行步骤a)。
21.项目12、13和17至20中任意一项的方法，其中在选自二甲基乙酰胺(DMAc)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、2-甲基四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)及其任何组合的溶剂中、特别是在DMAc中进行步骤a)。
22.项目12、13和17至21中任意一项的方法，其中在步骤a)中式(III)的化合物或其盐以相对于式(II)的化合物而言1.0至1.2当量、特别是1.08至1.1当量、更特别是1.09当量的量存在。
23.项目12、13和17至22中任意一项的方法，其中在碱的存在下进行步骤a)。
24.项目12、13和17至23中任意一项的方法，其中所述碱以相对于式(II)的化合物而言3.5至5.5当量、特别是4.3至4.5当量、更特别是4.4当量的量存在。
25.项目23或24的方法，其中所述碱选自仲胺和叔胺、特别是异丙基甲基胺、丁基甲基胺、二异丙基乙基胺和三乙胺；环叔胺、特别是顺式-2,6-二甲基哌啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉；及其任何组合，其优选为二异丙基乙基胺。
26.项目12或13的方法，其中式(I)的化合物是式(Ia)的化合物
其中步骤a)包括将式(IIa)的化合物
与式(IIIa)的化合物反应，
得到式(IVa)的化合物
其中使用1.09当量的式(IIIa)的化合物在4.4当量的二异丙基乙基胺的存在下、在-20℃在DMAc中进行步骤a)，所述当量各自是相对于式(IIa)的化合物而言的。
27.项目12、13和17至26中任意一项的方法，其中在步骤a)后将式(IV)的化合物或其盐未经纯化和/或分离地在步骤b)中转化为式(I)的化合物。
28.项目27的方法，其中在25℃至45℃、特别是30℃至40℃、更特别是在35℃进行步骤b)。
29.项目27或28的方法，其中通过加入适于引入保护基的试剂进行式(IV)的化合物或其盐至式(I)的化合物或其溶剂化物的转化。
30.项目27至29中任意一项的方法，其中通过加入式(V)的化合物进行式(IV)的化合物或其盐至式(I)的化合物或其溶剂化物的转化
PG-L(V)
其中所述PG基团如项目1至4中任意一项中所定义，且其中L是离去基团，其中优选将化合物加入与用于步骤a)的相同的溶剂。
31.项目30的方法，其中L选自卤化物、特别是溴化物以及烷基磺酸酯和芳基磺酸酯，其优选为溴化物。
32.项目30或31的方法，其中PG基团是对硝基苄基，且式(V)的化合物选自对硝基苄基溴和对硝基苄基氯，其优选为对硝基苄基溴。
33.项目30至32中任意一项的方法，其中式(V)的化合物以相对于式(II)的化合物而言1至3当量、特别是1.2至1.4当量、更特别是1.3当量的量存在。
34.项目12至15和17至26中任意一项的方法，其中式(I)的化合物是式(Ia)的化合物
其中步骤b)包括将式(IVa)的化合物
转化为式(Ia)的化合物，其中在35℃使用相对于式(II)的化合物而言1.3当量的对硝基苄基溴进行步骤b)。
35.项目12至15和18至26中任意一项的方法，其中在步骤b)中式(IV)的化合物或其盐以1当量的量存在。
36.项目12至15、18至26和35中任意一项的方法，其中在15℃至40℃、特别是20℃至30℃、更特别是室温进行步骤b)。
37.项目12至15、18至26、35和36中任意一项的方法，其中通过加入适于引入保护基的试剂进行式(IV)的化合物或其盐至式(I)的化合物的转化。
38.项目12至15、18至26和35至37中任意一项的方法，其中通过加入式(V)的化合物进行式(IV)的化合物或其盐至式(I)的化合物或其溶剂化物的转化
PG-L(V)
其中所述PG基团如项目1至4中任意一项中所定义，且其中L是如项目31中所定义的离去基团。
39.项目38的方法，其中式(V)的化合物以相对于式(IV)的化合物或其盐而言1.0至2.0当量、特别是1.2至1.4当量、更特别是1.3当量的量存在。
40.项目12至15、18至26和35至39中任意一项的方法，其中在碱的存在下进行步骤b)。
41.项目40的方法，其中所述碱以相对于式(I)的化合物或其溶剂化物而言1.0至4.0当量、特别是1.5至3当量、更特别是2当量的量存在。
42.项目40或41的方法，其中所述碱选自仲胺和叔胺、特别是异丙基甲基胺、丁基甲基胺、二异丙基乙基胺和三乙胺；环叔胺、特别是顺式-2,6-二甲基哌啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉；及其任何组合，其优选为三乙胺和二异丙胺。
43.项目12至15、18至26和35至42中任意一项的方法，其中在溶剂、特别是非质子溶剂中进行步骤b)。
44.项目12至15、18至26和38至46中任意一项的方法，其中在选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)及其任何组合的溶剂中、特别是在DMAc中进行步骤b)。
45.项目12至15和18至26中任意一项的方法，其中式(I)的化合物是式(Ia)的化合物
其中步骤b)包括将式(IVa)的化合物
转化为式(Ia)的化合物，其中使用1.3当量对硝基苄基溴和1.0当量的式(IVa)的化合物、在2当量的三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下、在室温、在DMAc中进行步骤b)，所述当量各自是相对于式(IVa)的化合物而言的。
46.制备如项目1至9中任意一项中所定义的式(I)的化合物或其溶剂化物、特别是结晶形式的式(Ia)的化合物或其溶剂化物、优选如项目6至9中任意一项所定义的物质的方法，所述方法包括从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物的步骤c)。
47.项目12至46中任意一项的方法，其中步骤c)包括将晶种加入式(I)的化合物或其溶剂化物的溶液的步骤h)。
48.项目47的方法，其中所述溶液包括0.05至0.20mol/L、特别是0.10至0.14mol/L、更特别是0.11mol/L的浓度的式(I)的化合物。
49.项目47或48的方法，其中用于所述溶液的溶剂为非质子溶剂。
50.项目47至49中任意一项的方法，其中用于所述溶液的溶剂选自乙酸乙酯和庚烷及其任何组合，特别是乙酸乙酯。
51.项目47至50中任意一项的方法，其中在-10℃至35℃、特别是10℃至25℃、更特别是25℃进行步骤c)。
52.项目46的方法，其中式(I)的化合物是式(Ia)的化合物
其中所述方法包括向式(I)的化合物的溶液中加入晶种的步骤h)，其中在25℃在含0.11mol/L的浓度的式(Ia)的化合物的乙酸乙酯中进行步骤c)。
53.项目12至34、46和47中任意一项的方法，其包括使式(I)的化合物或其溶剂化物结晶的步骤c)，其中在优选如项目27至34中任意一项中所定义那样完成了步骤b)后在未经纯化和/或分离式(I)的化合物或其溶剂化物的情况下，进行步骤c)。
54.项目12、13、17至34、46和47中任意一项的方法，其包括使式(I)的化合物或其溶剂化物结晶的步骤c)，其中在优选如项目27至34中任意一项中所定义那样完成了步骤b)后在未经纯化和/或分离式(I)的化合物或其溶剂化物的情况下，进行步骤c)，且其中在优选如项目18至26中任意一项中所定义那样完成了步骤a)后在未经纯化和/或分离的情况下，进行步骤b)。
55.项目53或54的方法，其中用于所述溶液的溶剂是如步骤b)中使用的溶剂。
56.项目53至55中任意一项的方法，其中步骤c)包括步骤e)，其中在步骤e)中，将式(I)的化合物或其溶剂化物在所述溶液中的浓度调节至0.14至0.18M的范围、特别是0.15至0.17M、更特别是0.16M，其优选通过加入用于所述溶液的另外的溶剂、优选DMAc来进行。
57.项目53至56中任意一项的方法，其中步骤c)包括步骤f)，其优选在如项目56中所定义的步骤e)之后，其中步骤f)中将酸加入以淬灭过量的碱，其中所述酸优选为AcOH、HCl、更优选为AcOH。
58.项目50至54中任意一项的方法，其中步骤c)包括步骤g)，其优选在如项目57中所定义的步骤f)之后，其中在步骤g)中加入抗溶剂，其中所述抗溶剂优选选自异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇和水及其任何组合，其优选为异丙醇和水。
59.项目53至58中任意一项的方法，其中步骤c)包括将晶种加入式(I)的化合物或其溶剂化物的溶液中的步骤h)，其优选在如项目58中所定义的步骤g)之后。
60.项目53至59中任意一项的方法，其中在10℃至40℃、特别是32℃至38℃、更特别是35℃进行步骤c)。
61.项目46的方法，其中式(I)的化合物是式(Ia)的化合物
所述方法包括步骤a)：将式(IIa)的化合物
与式(IIIa)的化合物反应
得到式(IVa)的化合物
其中使用1当量的式(IIa)的化合物和1.09当量的式(IIIa)的化合物、在4.4当量的二异丙基乙基胺的存在下、在-20℃、在DMAc中进行步骤a)，所述当量各自是相对于式(IIa)的化合物而言的；
步骤b)：将式(IVa)的化合物转化为式(Ia)的化合物，其中在35℃使用相对于式(IIa)的化合物而言1.3当量的对硝基苄基溴进行步骤b)，且其中式(IVa)的化合物已经在步骤a)后获得，并在步骤a)后未经纯化和/或分离地使用；以及
步骤c)：使式(Ia)的化合物结晶，其中步骤c)包括
步骤e)，其中在步骤e)中通过加入另外的DMAc将式(Ia)的化合物在所述溶液中的浓度调节至0.16M；
步骤f)，其中在步骤f)中加入AcOH；
步骤g)，其中在步骤g)中加入异丙醇和水；和
步骤h)，其中在步骤h)中在35℃加入晶种。
62.项目13、15或16的方法，其中式(VI)的化合物以盐的形式、优选其钠盐、钾盐或锂盐的形式、更优选以其一钠盐(VII)的形式被制备。
63.项目13、15、16或62的方法，其中在步骤d)中加入适于除去PG基团的试剂。
64.项目13、15、16、62或63的方法，其中在催化剂的存在下进行步骤d)。
65.项目13、15、16和62至64中任意一项的方法，其中当PG基团如项目1至4中任意一项中所定义时，适于除去PG基团的试剂是氢。
66.项目13、15、16和62至65中任意一项的方法，其中当PG基团如项目1至4中任意一项所定义时，催化剂选自固体支持的金属催化剂、优选碳载钯、碳载铂、碳载铂-钒和氢氧化钯，更优选为碳载钯。
67.项目13、15、16和62至66中任意一项的方法，其中在碱的存在下进行步骤d)。
68.项目67的方法，其中所述碱选自碱性无机盐，特别是选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或醋酸钙、特别是碳酸氢钠和碳酸钠，及其任意组合，其优选为碳酸氢钠。
68.项目62至68中任意一项的方法，其中式(I)的化合物为如项目7至9中所定义的结晶形式。
69.项目68的方法，其中在碱的存在下进行步骤d)，且所述碱以相对于式(I)的化合物而言3.5至7当量、特别是4.5至6.5当量、更特别是5.5当量的量存在。
70.项目68或69的方法，其中在15℃至40℃、特别是20℃至30℃、更特别是室温进行步骤d)。
71.项目68至70中任意一项的方法，其中在溶剂中进行步骤d)，所述溶剂优选选自水、四氢呋喃、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、NMP、NEP、DMF或DMAc及其任何组合，更优选是水、异丙醇和DMAc的混合物。
72.项目13、15、16或62中任意一项的方法，其用于制备式(VI)的化合物，
其中步骤d)包括将结晶形式的式(Ia)的化合物
转化为式(VI)的化合物，
其中在步骤d)中加入氢，且其中在碳载钯和以相对于式(Ia)的化合物而言5.5当量的量存在的碳酸氢钠的存在下、在水、异丙醇和DMAc的混合物中、在室温进行步骤d)。
73.项目13、15、16和62至68中任意一项的方法，其中在碱的存在下进行步骤d)，且所述碱以相对于式(I)的化合物或其溶剂化物而言3.5至4.5当量、特别是3.7至4.2当量、更特别是4.0当量的量存在。
74.项目73的方法，其中在0℃至20℃、特别是5℃至15℃、更特别是10℃进行步骤d)。
75.项目73或74的方法，其中在溶剂中进行步骤d)，所述溶剂优选选自水、四氢呋喃、异丙醇或DMAc及其任何组合，更优选是水和异丙醇的混合物。
76.项目13、15、16或62中任意一项的方法，其用于制备式(VI)的化合物或其盐、优选其一钠盐(VII)，
所述方法包括步骤d)：将式(Ia)的化合物
转化为式(VI)的化合物或其盐、优选其一钠盐(VII)，
其中在步骤d)中加入氢，且其中在碳载钯和以相对于式(Ia)的化合物而言4.0当量的量存在的碳酸氢钠的存在下、在水和异丙醇的混合物中、在10℃进行步骤d)。

Claims (15)

1.式(I)的化合物或其溶剂化物
其中所述PG基团各自且独立地是能保护羧酸官能团的保护基。
2.权利要求1的化合物，其中所有的PG基团是相同的或其中PG基团中至少两个是相同的。
3.权利要求1或2的化合物，其中PG基团各自选自苄基、亚甲基取代的苄基、对位取代的苄基、邻位取代的苄基或间位取代的苄基，其中取代基优选选自硝基、甲氧基基团或卤化物；其中所述PG基团更优选选自对硝基苄基、邻硝基苄基、间硝基苄基、对甲氧基苄基、邻甲氧基苄基或间甲氧基苄基、对氯苄基、邻氯苄基，最优选是对硝基苄基。
4.权利要求1至3的化合物，其中式(I)的化合物或其溶剂化物为结晶或无定形形式。
5.权利要求1或4的化合物，其中式(I)的化合物是式(Ia)的化合物
6.结晶的式(Ia)的化合物。
7.通过如权利要求10或12中所定义的方法得到的或可得到的结晶的式(Ia)的化合物。
8.前述权利要求中任意一项的化合物在制备(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基]硫烷基-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸或其盐的方法中的用途。
9.在制备(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基]硫烷基-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸或其盐的方法中的权利要求8的用途，所述方法从以下的式(II)和式(III)的化合物或其盐起始
10.制备式(I)的化合物或其溶剂化物的方法
其中所述PG基团如权利要求1至3中任意一项中所定义；优选其中所述化合物是权利要求5或6的式(Ia)的化合物，
所述方法包括步骤a)：将式(II)的化合物,
与式(III)的化合物或其盐反应，
得到式(IV)的化合物或其盐
和步骤b)：将式(IV)的化合物或其盐转化为式(I)的化合物或其溶剂化物，
及任选步骤c)：从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物。
11.制备式(VI)的化合物或其盐、优选其式(VII)的一钠盐的方法，
所述方法包括步骤a)：将式(II)的化合物
与式(III)的化合物或其盐反应
得到式(IV)的化合物或其盐
和步骤b)：将式(IV)的化合物或其盐转化为式(I)的化合物或其溶剂化物
其中所述PG基团在权利要求1至3中任意一项中被定义；
和步骤d)：将式(I)的化合物或其溶剂化物转化为式(VI)的化合物，该步骤任选在从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物的步骤c)之后。
12.制备式(I)的化合物或其溶剂化物的方法
其中所述PG基团在权利要求1至3中任意一项中被定义；优选其中所述化合物是权利要求5或6的式(Ia)的化合物；
所述方法包括步骤b)：将式(IV)的化合物或其盐
转化为式(I)的化合物或其溶剂化物，
及任选步骤c)：从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物。
13.制备式(VI)的化合物或其盐、优选其式(VII)的一钠盐的方法,
所述方法包括步骤b)：将式(IV)的化合物或其盐
转化为式(I)的化合物或其溶剂化物
其中所述PG基团如权利要求1至3中任意一项中所定义；
和步骤d)：将式(I)的化合物或其溶剂化物转化为(VI)的化合物，该步骤任选在从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物的步骤c)之后。
14.制备式(VI)的化合物或其盐、优选其式(VII)的一钠盐的方法,
所述方法包括步骤d)：将式(I)的化合物或其溶剂化物转化为式(VI)的化合物
其中所述PG基团如权利要求1至3中任意一项中所定义；
其任选在从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物或其溶剂化物的步骤c)之后。
15.制备如权利要求1至6中任意一项中所定义的式(I)的化合物的方法，其包括从式(I)的化合物的溶液中结晶式(I)的化合物的步骤c)。
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