CN104086553B - 一种制备7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法 - Google Patents

一种制备7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104086553B
CN104086553B CN201410264269.0A CN201410264269A CN104086553B CN 104086553 B CN104086553 B CN 104086553B CN 201410264269 A CN201410264269 A CN 201410264269A CN 104086553 B CN104086553 B CN 104086553B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compounds
triazine
amine
compound
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410264269.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104086553A (zh
Inventor
毛俊
朱经伟
舒庆宁
赵树海
杨民民
吴希罕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PHARMABLOCK (NANJING) R&D CO Ltd
Original Assignee
PHARMABLOCK (NANJING) R&D CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by PHARMABLOCK (NANJING) R&D CO Ltd filed Critical PHARMABLOCK (NANJING) R&D CO Ltd
Priority to CN201410264269.0A priority Critical patent/CN104086553B/zh
Publication of CN104086553A publication Critical patent/CN104086553A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104086553B publication Critical patent/CN104086553B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了一种制备7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法，以化合物IX为原料，与化合物X在碱作用下反应得到化合物XI；再与醋酸甲脒发生关环反应得到化合物XII；与溴化试剂反应得到化合物7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。其中化合物IX可以通过以下反应得到：化合物XIII在碱条件下与RCl反应得到化合物XIV；再与正丁基锂，N,N-二甲基甲酰胺，氨水和碘反应得到化合物XV；再在酸性条件下脱保护得到化合物IX。本发明制备方法反应步骤少，操作简单，产率高，总收率可达84.2%，并且反应条件温和，工艺路线适合大规模制备。

Description

一种制备7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法。
背景技术
7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺是一种合成腺苷脱氨酶抑制剂重要的中间体，腺苷脱氨酶是嘌呤代谢中的一种重要的酶，它可以催化腺苷和脱氧腺苷发生不可逆的脱氨反应，分别转换成肌苷和脱氧肌苷。腺苷脱氨酶抑制剂是一类能够抑制腺苷脱氨反应的化合物，它可调节胞内腺苷及脱氧腺苷水平，影响淋巴细胞的生长和功能，并且能提高腺苷类似物的化疗效果。所以7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺将有很好的市场前景。
ACSMed.Chem.Lett.2010,1,287中报道了一种7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法如下：
试剂和条件：(a)ClCH2CH(OCH3)2,，PhCH3，PTSA，60℃，24h收率：75％；(b)KMnO4，AcOH，H2O，RT，30min，收率：63％；(c)NaBH4，乙醇(EtOH)，CHCl3，RT，5min，收率：79％；(d)30％H2O2/H2O，AcOH，70℃，5h，收率：40％；(e)NBS，DMF，RT，4h，收率：85％；(f)0.15MPOCl3，N,N-二甲基苯胺，回流4h；(g)2MNH3/i-PrOH，i-PrOH，0℃～RT，16h，两步收率：76％。
上述方法中步骤d，收率比较低，收率40％；上述方法中合成得到化合物(I)的总收率只有9.64％，收率非常低，所以不适宜大规模制备，同时也会对环境产生很大的污染。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的一种7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法及其中间体。主要解决现有合成方法收率低、中间体副产物多、无法大规模生产等技术问题。
本发明制备方法以化合物IX为原料，与化合物X在碱作用下反应得到化合物XI；再与醋酸甲脒发生关环反应得到化合物XII；与溴化试剂反应得到化合物7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(I)。其中化合物IX可以通过以下反应得到：化合物XIII在碱条件下与RCl反应得到化合物XIV；再与正丁基锂，N,N-二甲基甲酰胺，氨水和碘反应得到化合物XV；再在酸性条件下脱保护得到化合物IX。
本发明通过以下技术手段实现：
一种7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，其结构式如I所示，过程如下∶
所述的7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，还可以采用如下过程∶
其中R为
以上所述的7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，由化合物IX和化合物X制备化合物XI步骤中，其中碱可以为叔丁醇钾或者NaH。
由化合物IX和化合物X制备化合物XI步骤中，化合物IX∶化合物X∶碱的摩尔比可以为1.0∶1.0～2.0∶2.0～5.0。
由化合物IX和化合物X制备化合物XI步骤中，其中溶剂可以为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或四氢呋喃中的一种或两种的混合物。
由化合物XI制备化合物XII步骤中，溶剂可以为甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺或者二甲亚砜中的一种；化合物XI∶醋酸甲脒的摩尔比可以为1.0∶1.5～1.0∶6.0；反应温度可以为64～150℃。
由化合物XII制备化合物I步骤中，溴化试剂可以为∶N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因或者液溴中的一种；化合物XII∶溴化试剂的摩尔比可以为1.0∶0.8～1.0∶1.5；溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或者四氢呋喃中的一种。
由化合物XIII制备化合物XIV步骤中，碱可以为三乙胺、氢化钠、叔丁醇钾、NaOH、KOH或者碳酸钠中的一种；化合物XIII∶RCl∶碱的摩尔比可以为1.0∶1.0～1.5∶1.0～3.0；反应溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷或者四氢呋喃中的一种。
由化合物XIV制备化合物XV步骤中，化合物XIV∶正丁基锂∶N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比可以为1.0∶1.0～1.5∶1.0～3.0；化合物XIV∶氨水∶碘的摩尔比可以为1.0∶25.0～35.0∶1.0～3.0；反应溶剂可以为乙醚或者四氢呋喃。
由化合物XV制备化合物IX步骤中，酸可以为气态HCl、三氟乙酸或盐酸中的一种；反应溶剂可以为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇或者1,4-二氧六环中的一种。
本发明制备方法反应步骤少，操作简单，产率高，总收率可达84.2％，比对比文献中的总收率高很多，并且反应条件温和，工艺路线适合大规模制备。
具体实施方式
实施例1
化合物XI的合成
在10L四口瓶中，加入化合物IX(179.7g,1.93mol,1.0eq.)，THF(3L)溶解，冰水浴降温至0℃左右，分批加入叔丁醇钾(1083.3g，9.65mol，5.0eq.)，反应升温，室温搅拌1h，加入1.5LTHF，加入化合物X(351.4g，1.93mol，1.0eq.)，室温搅拌1h，加入醋酸(35g，0.13mol，0.3eq.)猝灭反应，搅拌10min，过滤减压蒸馏去除溶剂后，经减压蒸馏得到化合物XI189.0g，收率：90.6％。MS(ES+APCI)M+1＝109。
化合物XII的合成
在10L四口瓶中，加入化合物XI(162.2g，1.5mol，1.0eq.)，乙醇3.5L，加入醋酸甲脒(234.2g，2.25mol，1.5eq.)，升温至85℃反应16h，化合物XI反应完毕。降温，减压蒸馏去除乙醇，加入1.5L水，10NNaOH调pH至10左右，有固体析出，抽滤，滤饼水洗，抽干，重结晶得化合物XII类白色固体184.9g，收率91.2％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.20(s,1H),8.12(s,1H),8.03(s,2H),7.57-7.58(d,J＝0.8Hz,1H)。
化合物I的合成
在10L四口瓶中，加入化合物XII(165g，1.22mol，1.0eq.)，加入3LDMF，降温至-15℃，滴加NBS(215.4g，1.22mol，1.0eq.)的2LDMF溶液，滴毕，缓慢升至室温15℃，搅拌过夜16h，将反应液倒入30L冰水中，有固体析出，抽滤，滤饼水洗，抽滤，烘干得白色固体254.6g，收率：97.4％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.31(s,1H),8.35(s,1H),8.16(s,1H),7.72(s,1H)。
实施例2
化合物XI的合成
在10L四口瓶中，加入化合物IX(179.7g,1.93mol,1.0eq.)，1,4-二氧六环(2.5L)溶解，冰水浴降温至0℃左右，分批加入NaH(154.4g，3.86mol，2.0eq.)，反应升温，室温搅拌1h，加入1.5L1,4-二氧六环，加入化合物X(702.8g，3.86mol，2.0eq.)，室温搅拌1h，GC显示原料化合物IX基本反应完。搅拌10min，过滤减压蒸馏去除溶剂后，经减压蒸馏得到化合物XI193.0g，收率：92.5％。MS(ES+APCI)M+1＝109。GC：tR＝4.848(柱子型号：AgilentHP-50.32mm*30m0.25um，初始温度80度，保持2min，每分钟温度升高40度，升到最高温度300度，再保持4min)。
化合物XII的合成
在10L四口瓶中，加入化合物XI(162.2g，1.5mol，1.0eq.)，异丙醇2.5L，加入醋酸甲脒(936.99g，9.0mol，6.0eq.)，升温至83℃反应16h，化合物XI反应完毕。降温，减压蒸馏去除异丙醇，加入1.5L水，10NNaOH调pH至10左右，有固体析出，抽滤，滤饼水洗，抽干，重结晶得化合物XII类白色固体187.7g，收率92.6％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.20(s,1H),8.12(s,1H),8.03(s,2H),7.57-7.58(d,J＝0.8Hz,1H)。
化合物I的合成
在10L四口瓶中，加入化合物XII(165g，1.22mol，1.0eq.)，加入3L二氯甲烷(DCM)，降温至-15℃，滴加二溴海因(276.8g，0.968mol，0.8eq.)的2LDCM溶液，滴毕，缓慢升至室温15℃，搅拌过夜16h。将反应液倒入30L冰水中，有固体析出，抽滤，滤饼水洗，抽滤，烘干得白色固体234.4g，收率：89.7％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.31(s,1H),8.35(s,1H),8.16(s,1H),7.72(s,1H)。
实施例3
化合物XI的合成
在10L四口瓶中，加入化合物IX(179.7g,1.93mol,1.0eq.)，N-甲基吡咯烷酮(2.5L)溶解，冰水浴降温至0℃左右，分批加入NaH(231.6g，5.79mol，3.0eq.)，反应升温，室温搅拌1h，加入1.5L四氢呋喃，加入化合物X(421.68g，2.316mol，1.2eq.)，室温搅拌1h，搅拌10min，过滤减压蒸馏去除溶剂后，经减压蒸馏得到化合物XI直接进入下一步反应。
化合物XII的合成
在10L四口瓶中，加入化合物XI(208.63g，1.93mol，1.0eq.)，N,N-二甲基甲酰胺2L，加入醋酸甲脒(468.5g，4.5mol，3.0eq.)，升温至110℃反应8h，化合物XI反应完毕。降温，加入3L水，10NNaOH调pH至10左右，有固体析出，抽滤，滤饼水洗，抽干，重结晶得化合物XII类白色固体223.7g，两步反应收率85.8％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.20(s,1H),8.12(s,1H),8.03(s,2H),7.57-7.58(d,J＝0.8Hz,1H)。
化合物I的合成
在10L四口瓶中，加入化合物XII(165g，1.22mol，1.0eq.)，加入3LTHF，降温至-15℃，滴加液溴(220g，1.24mol，1.02eq.)的2LTHF溶液，滴毕，缓慢升至室温15℃，搅拌8h。将反应液倒入30L冰水中，有固体析出，抽滤，滤饼水洗，抽滤，烘干得白色固体254.6g，收率：97.4％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.31(s,1H),8.35(s,1H),8.16(s,1H),7.72(s,1H)。
实施例4
化合物XI的合成
在10L四口瓶中，加入化合物IX(179.7g,1.93mol,1.0eq.)，DMF(2.5L)溶解，冰水浴降温至0℃左右，分批加入NaH(154.4g，3.86mol，2.0eq.)，反应升温，室温搅拌1h，加入1.5LDMF，加入化合物X(702.8g，3.86mol，2.0eq.)，室温搅拌1h，GC显示原料化合物IX基本反应完。搅拌10min，过滤减压蒸馏去除溶剂后，经减压蒸馏得到化合物XI193.0g，收率：92.5％。MS(ES+APCI)M+1＝109。GC：tR＝4.848(柱子型号：AgilentHP-50.32mm*30m0.25um，初始温度80度，保持2min，每分钟温度升高40度，升到最高温度300度，再保持4min)。
化合物XII的合成
在10L四口瓶中，加入化合物XI(162.2g，1.5mol，1.0eq.)，甲醇2.5L，加入醋酸甲脒(936.99g，9.0mol，6.0eq.)，升温至64℃反应16h，化合物XI反应完毕。降温，减压蒸馏去除甲醇，加入1.5L水，10NNaOH调pH至10左右，有固体析出，抽滤，滤饼水洗，抽干，重结晶得化合物XII类白色固体187.7g，收率92.6％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.20(s,1H),8.12(s,1H),8.03(s,2H),7.57-7.58(d,J＝0.8Hz,1H)。
化合物I的合成
在10L四口瓶中，加入化合物XII(165g，1.22mol，1.0eq.)，加入3LDMF，降温至-15℃，滴加NBS(394.2g，1.83mol，1.5eq.)的2LDMF溶液，滴毕，缓慢升至室温15℃，搅拌过夜16h。将反应液倒入30L冰水中，有固体析出，抽滤，滤饼水洗，抽滤，烘干得白色固体254.6g，收率：97.4％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.31(s,1H),8.35(s,1H),8.16(s,1H),7.72(s,1H)。
实施例5
化合物XIV-1的合成
其中Tr为
在50L反应釜中加入化合物XIII(880g，12.9mol，1.0eq.)，12LDMF溶解，降温至0℃以下，滴加三乙胺(1308g，12.9mol，1.0eq.)保温反应30min，0℃以下滴加三苯基氯甲烷(3605.0g，12.9mol，1.0eq.)的DMF溶液(16L)，滴毕，15℃搅拌过夜16h。将反应液倒入水中，大量固体析出，抽滤，水洗滤饼，抽干，烘干得化合物XIV-1白色固体3835.1g，收率：95.6％。
化合物XV-1的合成
在50L反应釜中，加入化合物XIV-1(1650g，5.32mol，1.0eq.)，THF20L溶解，氮气保护下，降温至0℃以下，滴加2.5Mn-BuLi(2126mL，5.317mol，1.0eq.)，滴毕，反应液呈粉红浑浊，15℃搅拌3h，反应液呈棕色澄清，降温至0℃以下，滴加DMF(389.0g，5.32mol，1.0eq.)反应升温至15℃搅拌3h，加入25％～28％氨水(10L，133.33mol，25.0eq.)，碘(1351.0g，5.32mol，1.0eq.)，反应放气，反应液慢慢变黄色澄清，搅拌过夜16h。分液，有机相干燥。旋干，抽滤，用少量EA洗固体得化合物XV-1淡黄色固体1541.6g，收率86.5％。
化合物IX的合成
在10L四口瓶中，加入化合物XV-1(700g，2.09mol，1.0eq.)，甲醇(2L)，THF(4L)溶解，冰浴下通HCl气，反应液变浑浊，通气3h，抽滤得白色固体，加入水(2L)中，用饱和碳酸钠调至pH至碱性，加入THF(2L*3)萃取，干燥，浓缩得化合物IX191.63g，收率98.6％。
实施例6
化合物XIV-2的合成
其中tips为
在50L反应釜中加入化合物XIII(880g，12.9mol，1.0eq.)，12LTHF溶解，降温至0℃以下，滴加NaH(774g，19.35mol，1.5eq.)保温反应30min，0℃以下滴加三异丙基氯硅烷(2984.5g，15.48mol，1.2eq.)的THF溶液(16L)，滴毕，15℃搅拌过夜16h。将反应液倒入水中，大量固体析出，抽滤，水洗滤饼，抽干，烘干得化合物XIV-2白色固体2854.5g，收率：98.4％。
化合物XV-2的合成
在50L反应釜中，加入化合物XIV-2(1193.4g，5.32mol，1.0eq.)，乙醚20L溶解，氮气保护下，降温至0℃以下，滴加2.5Mn-BuLi(2551mL，6.3804mol，1.2eq.)，滴毕，反应液呈粉红浑浊，15℃搅拌3h，反应液呈棕色澄清，降温至0℃以下，滴加DMF(583.5g，7.98mol，1.5eq.)反应升温至15℃搅拌3h，加入25％～28％氨水(12L，160mol，30.0eq.)，碘(2702.0g，10.64mol，2.0eq.)，反应放气，反应液慢慢变黄色澄清，搅拌过夜16h。分液，有机相干燥。旋干，抽滤，用少量EA洗固体得化合物XV-2淡黄色固体1098.7g，收率82.8％。
化合物IX的合成
在10L四口瓶中，加入化合物XV-2(521.3g，2.09mol，1.0eq.)，二氯甲烷(DCM)(4L)溶解，加入三氟乙酸(476.6g，4.18mol，2.0eq.)，加入水(2L)中，用饱和碳酸钠调至pH至碱性，加入DCM(2L*3)萃取，干燥，浓缩得化合物IX176.66g，收率90.8％。
实施例7
化合物XIV-3的合成
其中sem为
在50L反应釜中加入化合物XIII(880g，12.9mol，1.0eq.)，12LDMSO溶解，降温至0℃以下，滴加叔丁醇钾(t-BuOK)(4342.5g，38.7mol，3.0eq.)保温反应30min，0℃以下滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(3226.0g，19.35mol，1.5eq.)的DMSO溶液(16L)，滴毕，15℃搅拌过夜16h。将反应液倒入水中，大量固体析出，抽滤，水洗滤饼，抽干，烘干得化合物XIV-3白色固体2307.8g，收率：90.0％。
化合物XV-3的合成
在50L反应釜中，加入化合物XIV-3(1055.2g，5.32mol，1.0eq.)，THF20L溶解，氮气保护下，降温至0℃以下，滴加2.5Mn-BuLi(3192mL，7.98mol，1.5eq.)，滴毕，反应液呈粉红浑浊，15℃搅拌3h，反应液呈棕色澄清，降温至0℃以下，滴加DMF(1167.0g，15.96mol，3.0eq.)反应升温至15℃搅拌3h，加入25％～28％氨水(14L，186.66mol，35.0eq.)，碘(4053.0g，15.96mol，3.0eq.)，反应放气，反应液慢慢变黄色澄清，搅拌过夜16h。分液，有机相干燥。旋干，抽滤，用少量EA洗固体得化合物XV-3淡黄色固体1017.1g，收率85.6％。
化合物IX的合成
在10L四口瓶中，加入化合物XV-3(466.8g，2.09mol，1.0eq.)，1,4-二氧六环(2L)溶解，加入盐酸(348mL，4.18mol，2.0eq.)，加入水(2L)中，用饱和碳酸钠调至pH至碱性，加入EA(2L*3)萃取，干燥，浓缩得化合物IX181.9g，收率93.5％。
实施例8
化合物XIV-1的合成
在50L反应釜中加入化合物XIII(880g，12.9mol，1.0eq.)，12L二氯甲烷(DCM)溶解，降温至0℃以下，滴加NaOH(774.2g，19.35mol，1.5eq.)保温反应30min，0℃以下滴加三苯基氯甲烷(4326.0g，15.48mol，1.2eq.)的DCM溶液(16L)，滴毕，15℃搅拌过夜16h。将反应液倒入水中，大量固体析出，抽滤，水洗滤饼，抽干，烘干得化合物XIV-1白色固体3594.4g，收率：89.6％。
化合物XV-1的合成
在50L反应釜中，加入化合物XIV-1(1650g，5.32mol，1.0eq.)，THF20L溶解，氮气保护下，降温至0℃以下，滴加2.5Mn-BuLi(2338mL，5.8487mol，1.1eq.)，滴毕，反应液呈粉红浑浊，15℃搅拌3h，反应液呈棕色澄清，降温至0℃以下，滴加DMF(427.9g，5.852mol，1.1eq.)反应升温至15℃搅拌3h，加入25％～28％氨水(10L，133.33mol，25.0eq.)，碘(1351.0g，5.32mol，1.0eq.)，反应放气，反应液慢慢变黄色澄清，搅拌过夜16h。分液，有机相干燥。旋干，抽滤，用少量EA洗涤固体得化合物XV-1淡黄色固体1612.88g，收率90.5％。
化合物IX的合成
在10L四口瓶中，加入化合物XV-1(700g，2.09mol，1.0eq.)，乙酸乙酯(EA)(4L)溶解，加入三氟乙酸(476.6g，4.18mol，2.0eq.)，加入水(2L)中，用饱和碳酸钠调至pH至碱性，加入EA(2L*3)萃取，干燥，浓缩得化合物IX182.1g，收率93.6％。
实施例9
化合物XII的合成
在10L四口瓶中，加入化合物XI(162.2g，1.5mol，1.0eq.)，1,4二氧六环2.5L，加入醋酸甲脒(936.99g，9.0mol，6.0eq.)，升温至100℃反应16h，化合物XI反应完毕。降温，减压蒸馏去除1,4二氧六环，加入1.5L水，10NNaOH调pH至10左右，有固体析出，抽滤，滤饼水洗，抽干，重结晶得化合物XII类白色固体187.7g，收率92.6％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.20(s,1H),8.12(s,1H),8.03(s,2H),7.57-7.58(d,J＝0.8Hz,1H)。
实施例10
化合物XII的合成
在10L四口瓶中，加入化合物XI(162.2g，1.5mol，1.0eq.)，DMSO2.5L，加入醋酸甲脒(936.99g，9.0mol，6.0eq.)，升温至150℃反应16h，化合物XI反应完毕。降温，加入1.5L水，10NNaOH调pH至10左右，有固体析出，抽滤，滤饼水洗，抽干，重结晶得化合物XII类白色固体187.7g，收率92.6％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.20(s,1H),8.12(s,1H),8.03(s,2H),7.57-7.58(d,J＝0.8Hz,1H)。
实施例11
化合物XIV-1的合成
在50L反应釜中加入化合物XIII(880g，12.9mol，1.0eq.)，12LDMF溶解，降温至0℃以下，加入KOH(723.82g，12.9mol，1.0eq.)保温反应30min，0℃以下滴加三苯基氯甲烷(3605.0g，12.9mol，1.0eq.)的DMF溶液(16L)，滴毕，15℃搅拌过夜16h。将反应液倒入水中，大量固体析出，抽滤，水洗滤饼，抽干，烘干得化合物XIV-1白色固体3835.1g，收率：95.6％。
实施例12
化合物XIV-2的合成
在50L反应釜中加入化合物XIII(880g，12.9mol，1.0eq.)，12LTHF溶解，降温至0℃以下，加入Na2CO3(2050.9g，19.35mol，1.5eq.)保温反应30min，0℃以下滴加三异丙基氯硅烷(2984.5g，15.48mol，1.2eq.)的THF溶液(16L)，滴毕，15℃搅拌过夜16h。将反应液倒入水中，大量固体析出，抽滤，水洗滤饼，抽干，烘干得化合物XIV-2白色固体2854.5g，收率：98.4％。

Claims (10)

1.一种7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，其结构式如I所示，其特征在于，制备过程如下∶
2.根据权利要求1所述的7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，过程如下∶
其中R为
3.根据权利要求1或2所述的7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，由化合物IX和化合物X制备化合物XI步骤中，其中碱为叔丁醇钾或者NaH。
4.根据权利要求1或2所述的7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，由化合物IX和化合物X制备化合物XI步骤中，化合物IX∶化合物X∶碱的摩尔比为1.0∶1.0～2.0∶2.0～5.0。
5.根据权利要求1或2所述的7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，由化合物IX和化合物X制备化合物XI步骤中，其中溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或四氢呋喃中的一种或两种的混合物。
6.根据权利要求1或2所述的7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，由化合物XI制备化合物XII步骤中，溶剂为甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺或者二甲亚砜中的一种；化合物XI∶醋酸甲脒的摩尔比为1.0∶1.5～1.0∶6.0；反应温度为64～150℃。
7.根据权利要求1或2所述的7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，由化合物XII制备化合物I步骤中，溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因或者液溴中的一种；化合物XII∶溴化试剂的摩尔比为1.0∶0.8～1.0∶1.5；溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或者四氢呋喃中的一种。
8.根据权利要求2所述的7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，由化合物XIII制备化合物XIV步骤中，碱为三乙胺、氢化钠、叔丁醇钾、NaOH、KOH或者碳酸钠中的一种；化合物XIII∶RCl∶碱的摩尔比为1.0∶1.0～1.5∶1.0～3.0；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷或者四氢呋喃中的一种。
9.根据权利要求2所述的7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，由化合物XIV制备化合物XV步骤中，化合物XIV∶正丁基锂∶N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1.0∶1.0～1.5∶1.0～3.0；化合物XIV∶氨水∶碘的摩尔比为1.0∶25.0～35.0∶1.0～3.0；反应溶剂为乙醚或者四氢呋喃。
10.根据权利要求2所述的7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，由化合物XV制备化合物IX步骤中，酸为气态HCl、三氟乙酸或盐酸中的一种；反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇或者1,4-二氧六环中的一种。
CN201410264269.0A 2014-06-13 2014-06-13 一种制备7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法 Active CN104086553B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410264269.0A CN104086553B (zh) 2014-06-13 2014-06-13 一种制备7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410264269.0A CN104086553B (zh) 2014-06-13 2014-06-13 一种制备7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104086553A CN104086553A (zh) 2014-10-08
CN104086553B true CN104086553B (zh) 2016-04-27

Family

ID=51634341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410264269.0A Active CN104086553B (zh) 2014-06-13 2014-06-13 一种制备7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104086553B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110845502A (zh) * 2019-11-25 2020-02-28 成都傲飞生物化学品有限责任公司 一种7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010036407A2 (en) * 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
JP6189948B2 (ja) * 2012-06-29 2017-08-30 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規な４−（置換アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
JP6293161B2 (ja) * 2012-11-07 2018-03-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ トリアゾロ化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN104086553A (zh) 2014-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103254179B (zh) 阿伐那非的制备方法
KR101420892B1 (ko) 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법
CN111018862B (zh) 伊布替尼的制备方法
CN103709110B (zh) 一种盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法
CN103373989B (zh) 盐酸帕唑帕尼的中间体的制备方法
JP6332818B2 (ja) チカグレロルの中間体およびその製造法、およびチカグレロルの製造法
CN107312003A (zh) 一种制备高纯度2‑氨基‑6‑氯鸟嘌呤的合成方法
WO2011109932A1 (en) Novel process for the manufacture of 5-halogenated-7-azaindoles
WO2018082441A1 (zh) 4-亚甲基哌啶或其酸加成盐的制备方法
CN103772295B (zh) 替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法
CN104086553B (zh) 一种制备7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法
US20140005392A1 (en) Method for producing 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-1h-indole-5-carboxylic acid derivatives
CN114805327A (zh) 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途
CN104650093A (zh) 一种西地那非类似物的合成方法
CN106831768A (zh) 一种2,6‑二氯吡啶[3,4‑b]吡嗪的合成方法
CN102875544B (zh) 琥珀酸索非那新的制备工艺
CN103254196B (zh) 培美曲塞二酸的制备方法
US11939322B2 (en) Method for producing tetracyclic compound
CN104557877A (zh) 一种阿伐那非中间体及其制备方法和应用
CN105399738A (zh) 一种阿齐沙坦酯的制备方法
CN109153652B (zh) 1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的制备工艺
CN104592222A (zh) 抗血小板药物azd6482的制备方法
CN100376546C (zh) 4-(4-氧代丁基)苯甲酰-l-谷氨酸二乙酯及其制备和应用
CN108250140B (zh) 一种马来酸茚达特罗的制备方法
CN104163798A (zh) 3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
CB02 Change of applicant information

Address after: 210032 No. 10, Xuefu Road, hi tech Industrial Development Zone, Jiangsu, Nanjing

Applicant after: PHARMABLOCK (NANJING) R&D CO., LTD.

Address before: 210061 Nanjing high tech Industrial Development Zone, Jiangsu Province Road, No. 10

Applicant before: Nanjing Medical Stone and Medicine Research and Development Co., Ltd.

COR Change of bibliographic data
GR01 Patent grant