CN102875544B - 琥珀酸索非那新的制备工艺 - Google Patents
琥珀酸索非那新的制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102875544B CN102875544B CN201210348560.7A CN201210348560A CN102875544B CN 102875544 B CN102875544 B CN 102875544B CN 201210348560 A CN201210348560 A CN 201210348560A CN 102875544 B CN102875544 B CN 102875544B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solifenacin
- alkali
- reaction
- preparation technology
- tetrahydroisoquinoline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 title claims abstract description 23
- FBOUYBDGKBSUES-KEKNWZKVSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl (1s)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(OC2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-KEKNWZKVSA-N 0.000 title abstract description 5
- 229960001368 solifenacin succinate Drugs 0.000 title abstract description 5
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 35
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 33
- LUMNWCHHXDUKFI-UHFFFAOYSA-N 5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enylmethanol Chemical compound C1C2C(CO)CC1C=C2 LUMNWCHHXDUKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- NGOPMUKKPNKRQR-CKUXDGONSA-N NC(N)=O.C1C2=CC=CC=C2[C@H](C2=CC=CC=C2)NC1.Cl Chemical compound NC(N)=O.C1C2=CC=CC=C2[C@H](C2=CC=CC=C2)NC1.Cl NGOPMUKKPNKRQR-CKUXDGONSA-N 0.000 claims description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 12
- PRTRSEDVLBBFJZ-HNNXBMFYSA-N (1s)-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2)=CC=CC=C1 PRTRSEDVLBBFJZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 claims description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- -1 sodium alkoxide Chemical class 0.000 claims description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 13
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 13
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 2
- AJFJHHJTKIFNBK-RSAXXLAASA-N carbamoyl chloride (1S)-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C(N)(=O)Cl.C1(=CC=CC=C1)[C@@H]1NCCC2=CC=CC=C12 AJFJHHJTKIFNBK-RSAXXLAASA-N 0.000 abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 1
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及一种琥珀酸索非那新的制备工艺。该制备工艺中，由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯（Ⅱ）与(R)-3-奎宁环醇金属盐（Ⅲ）反应生成索非那新碱，再将索非那新碱制成琥珀酸索非那新。本发明的制备工艺中能够避免缩合过程中生成导致逆反应发生的亲核物种，即本发明的制备工艺不会导致逆反应的发生，提高琥珀酸索非那新的转化率，极大促进了反应，反应过程迅速而温和，适合规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，涉及一种琥珀酸索非那新的制备工艺。
背景技术
琥珀酸索非那新(solifenacin succinate),化学名为(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-羧酸酯琥珀酸盐,是日本Astellas公司研发的选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂。本品能选择性松弛膀胱逼尿肌,减少以往抗胆碱能类药物的全身不良反应,如口干、便秘、瞳孔放大及心跳过速等。结构式如下：
EP0801067用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与氯甲酸乙酯缩合,然后与(R)-3-奎宁环醇在氢化钠的存在下发生酯交换反应获得索非那新；酯交换在甲苯中回流进行，通过共沸蒸馏的方式移除产生的乙醇。WO2008/077357也是用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉先与氯甲酸乙酯缩合,然后与(R)-3-奎宁环醇酯交换反应或得索非那新，但采用叔丁醇钾催化，酯交换在甲苯中进行。实验中发现，这两种方式进行的酯交换反应转化率极低，难以用于工业化生产。另外，US2009/0099365报道了用NaH为碱、DMF为溶剂进行酯交换，但几乎无助于转化率的提高。该类反应转化率低的原因与缩合反应生成的副产物乙醇亲核性有关。乙醇会进攻目标产物，尤其在强碱，比如氢化钠的存在下，乙醇能转化为乙醇钠，具备更强的亲核能力，使产物重新成为起始原料。该类碱催化下的酯交换反应式如下：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种琥珀酸索非那新的制备工艺，该制备工艺中避免缩合过程中生成导致逆反应发生的亲核物种，能够提高琥珀酸索非那新的转化率，可以较好地用于工业化生产。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：琥珀酸索非那新的制备工艺，由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯(Ⅱ)与(R)-3-奎宁环醇金属盐(Ⅲ)反应生成索非那新碱，再将索非那新碱制成琥珀酸索非那新。
在现有琥珀酸索非那新的制备工艺中，用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与氯甲酸乙酯缩合,然后与(R)-3-奎宁环醇在氢化钠的存在下发生酯交换反应获得索非那新；凡是采用酯交换进行缩合的都会生成亲核物质而导致逆反应，转化率一般不超过5％，要提高其转化率非常困难；为了促进反应和提高反应的转化率，必须避免缩合过程中生成亲核物种，本发明提出的技术方案中，由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯(Ⅱ)与(R)-3-奎宁环醇金属盐(Ⅲ)反应生成索非那新碱，该反应过程中，由于(R)-3-奎宁环醇金属盐(Ⅲ)具有强烈的亲核性，将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯加入(R)-3-奎宁环醇钠中，立刻生成索非那新，缩合过程生成相应金属的氯盐，无亲核物种形成，即不会导致逆反应的发生，极大促进了反应，反应过程迅速而温和，适合规模化生产。
在上述技术方案中，将索非那新碱制成琥珀酸索非那新的步骤为：将索非那新碱加入到乙酸乙酯中，再加入无水乙醇和琥珀酸，加热至回流，回流反应后自然冷却结晶、过滤、干燥得琥珀酸索非那新。
(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯(Ⅱ)由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与反应物质反应制得，反应物质为光气、双光气、三光气中的至少一种。本发明优选三光气。
将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和缚酸剂加入到四氢呋喃中，待溶解后滴入到溶解了反应物质的苯溶液或甲苯溶液或二甲苯溶液中，冰水浴下滴加，滴加完成后撤去冰水浴继续反应，反应完成后用水洗有机层，浓缩得(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯。
所述缚酸剂为吗啉、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶或4-甲基吡啶。本发明优选三乙胺。
(R)-3-奎宁环醇金属盐(Ⅲ)为(R)-3-奎宁环醇钾盐(Ⅲ)或(R)-3-奎宁环醇钠盐(Ⅲ)。
制备(R)-3-奎宁环醇金属盐(Ⅲ)的步骤为：将(R)-3-奎宁环醇加入到溶剂中，搅拌溶解后，在冰水浴下加入氢化钠或氢化钾，加完后搅拌3-10分钟，撤去冰水浴，继续搅拌得到(R)-3-奎宁环醇钠或(R)-3-奎宁环醇钾溶液；溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氧六环。本发明优选二甲基甲酰胺。
(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯(Ⅱ)与(R)-3-奎宁环醇金属盐(Ⅲ)反应生成索非那新碱的反应溶剂为：四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氧六环。本发明优选二甲基甲酰胺。
(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯(Ⅱ)与(R)-3-奎宁环醇金属盐(Ⅲ)反应的步骤为：将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯(Ⅱ)溶于反应溶剂中，常温下将该溶液滴入到(R)-3-奎宁环醇金属盐(Ⅲ)的二甲基甲酰胺溶液中，滴完后继续反应，反应完成后滴加乙醇，搅拌并加入水；然后用乙酸乙酯萃取，水洗酯层，酯层干燥、浓缩得索非那新碱。
本发明的上述技术方案中，公开了参加反应的各物质的名称和反应过程，包括反应溶剂、溶液、滴加顺序等，但是没有限定各种物质和溶剂的用量。从理论上说，只要上述各种物质不为0，反应就可以进行，并且可以生成目标产物琥珀酸索非那新。根据反应的化学式中各物质的量的比例，以及化学反应中的常规设计，可以较好的限定出各物质的用量。因此，即使不用给出各物质具体的比例，上述方案仍然可以较好的实施。
相对于现有技术，本发明的技术效果是：本发明的制备工艺中能够避免缩合过程中生成导致逆反应发生的亲核物种，即本发明的制备工艺不会导致逆反应的发生，提高琥珀酸索非那新的转化率，极大促进了反应，反应过程迅速而温和，适合规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但本发明的实施方式不仅限于下述实施例。
实施例1：
本实施例的琥珀酸索非那新的制备方法如下：
1.先将10.0g(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和6.3mL三乙胺加入到40mL THF(四氢呋喃)中，待溶解后滴入到溶解了6.0g三光气的20mL甲苯溶液中，冰水浴下滴加，滴加完成后撤去冰水浴，继续反应30分钟。用50mL水洗有机层2次，浓缩得油状物(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯12g；
2.将5.6g(R)-3-奎宁环醇加入到50mL DMF(二甲基甲酰胺)中，搅拌溶解后，在冰水浴下加入1.2g氢化钠，加完后搅拌5分钟，撤去冰水浴，继续搅拌1小时得到(R)-3-奎宁环醇钠的DMF溶液。将12g(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯油状物溶于50mL DMF中，常温下将该溶液滴入到(R)-3-奎宁环醇钠的DMF溶液中，滴完后继续反应15分钟，滴加3mL乙醇，搅拌15分钟后加入水；然后用乙酸乙酯萃取，水洗酯层。酯层用无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物11.3g，该油状物即索非那新碱。
3.将11.3g索非那新碱油状物加入到13mL乙酸乙酯中，再加入7mL无水乙醇和3.7g琥珀酸，加热至回流，回流1小时后自然冷却结晶、过滤、干燥得琥珀酸索非那新12.7g，以(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉计，产率为58％，HPLC测定纯度大于99％。
本实施例的反应式如下：
其中，M＝Na。
实施例2：
本实施例的琥珀酸索非那新的制备方法如下：
1.先将10.0g(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和6.3mL N-甲基吗啉加入到40mL四氢呋喃中，待溶解后滴入到溶解了6.0g光气的20mL甲苯溶液中，冰水浴下滴加，滴加完成后撤去冰水浴，继续反应30分钟。用50mL水洗有机层2次，浓缩得油状物(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯12g；
2.将5.6g(R)-3-奎宁环醇加入到50mL四氢呋喃中，搅拌溶解后，在冰水浴下加入2.0g氢化钾，加完后搅拌5分钟，撤去冰水浴，继续搅拌1小时得到(R)-3-奎宁环醇钾的DMF溶液。将12g(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯油状物溶于50mL DMF中，常温下将该溶液滴入到(R)-3-奎宁环醇钾的DMF溶液中，滴完后继续反应15分钟，滴加3mL乙醇，搅拌15分钟后加入水；然后用乙酸乙酯萃取，水洗酯层。酯层无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物11.3g，该油状物即索非那新碱。
3.将11.3g索非那新碱油状物加入到13mL乙酸乙酯中，再加入7mL无水乙醇和3.7g琥珀酸，加热至回流，回流1小时后自然冷却结晶、过滤、干燥得琥珀酸索非那新12.7g，以(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉计，产率为58％，HPLC测定纯度大于99％。
其中，M＝K。
在实施例1与实施例2中，各反应物质和溶剂的用量和参数(如反应时间、搅拌时间等)仅为本实施例较佳的用量和参数值，但是上述具体值并不是对本发明的限定，从理论上说，只要上述各种物质不为0，反应就可以进行，并且可以生成目标产物琥珀酸索非那新。本发明的方案中，采用何种光气、何种金属盐(钠或钾)、何种缚酸剂对产物收率无影响，但采用不同的缩合溶剂有影响。根据生产环境和其他因素的改变，其用量和参数值亦可以在一定的范围内调整，按照化学反应中的常规设计，可以较好的限定出各物质的用量。
实施例3：
采用实施例1中的制备工艺步骤，但是替换其中的反应溶剂进行实验，每一次均改变其中的一个溶剂组分。
(1)(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯(Ⅱ)与(R)-3-奎宁环醇金属盐(Ⅲ)反应生成索非那新碱反应溶剂分别采用四氢呋喃、DMF、二氧六环、二氯甲烷，最终制备的琥珀酸索非那新的产率分别为四氢呋喃(42％)、DMF(58％)、二氧六环(37％)、二氯甲烷(31％)。
(2)合成(R)-3-奎宁环醇金属盐(Ⅲ)分别采用氢化钠、氢化钾与(R)-3-奎宁环醇反应得到，最终制备的琥珀酸索非那新的产率一致。在采用DMF为溶剂进行缩合时，产率都约为58％。
(3)(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉分别与光气、双光气或三光气反应生成(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯(Ⅱ)，最终制备的琥珀酸索非那新的产率基本一致：在采用DMF为溶剂进行缩合时，产率都约为58％。
(4)合成(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯(Ⅱ)的缚酸剂分别采用吗啉、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、4-甲基吡啶，最终制备的琥珀酸索非那新的产率基本一致：在采用DMF为溶剂进行缩合时，产率都约为58％。
上述的各组分的选择和参数的选择分别对最终制备的琥珀酸索非那新的产率都有一定的影响，经实验发现，组分之间的配合中，(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯(Ⅱ)与(R)-3-奎宁环醇金属盐(Ⅲ)反应生成索非那新碱反应溶剂为DMF、合成(R)-3-奎宁环醇金属盐(Ⅲ)的溶剂为DMF、合成(R)-3-奎宁环醇金属盐(Ⅲ)用氢化钠与(R)-3-奎宁环醇反应得到、(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与三光气反应生成(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯(Ⅱ)时，最终制备的琥珀酸索非那新的产率可以较其他组分有显著提高。
如上所述，可较好的实施本发明。
Claims (7)
1.索非那新碱的制备工艺，其特征在于，由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯（Ⅱ）与(R)-3-奎宁环醇金属盐（Ⅲ）反应生成索非那新碱，再将索非那新碱制成琥珀酸索非那新；所述(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯（Ⅱ）与(R)-3-奎宁环醇金属盐（Ⅲ）反应生成索非那新碱的反应溶剂为二甲基甲酰胺，其反应的步骤为：将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯（Ⅱ）溶于反应溶剂中，常温下将该溶液滴入到(R)-3-奎宁环醇金属盐（Ⅲ）的二甲基甲酰胺溶液中，滴完后继续反应，反应完成后滴加乙醇，搅拌并加入水；然后用乙酸乙酯萃取，水洗酯层，酯层干燥、浓缩得索非那新碱。
2.根据权利要求1所述的索非那新碱的制备工艺，其特征在于，(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯（Ⅱ）由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与反应物质反应制得，反应物质为光气、双光气、三光气中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的索非那新碱的制备工艺，其特征在于，所述反应的步骤为：将 (S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和缚酸剂加入到四氢呋喃中，待溶解后滴入到溶解了反应物质的苯溶液或甲苯溶液或二甲苯溶液中，冰水浴下滴加，滴加完成后撤去冰水浴继续反应，反应完成后用水洗有机层，浓缩得 (S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯。
4.根据权利要求3所述的索非那新碱的制备工艺，其特征在于，所述缚酸剂为吗啉、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶或4-甲基吡啶。
5.根据权利要求1所述的索非那新碱的制备工艺，其特征在于，(R)-3-奎宁环醇金属盐（Ⅲ）为(R)-3-奎宁环醇钾盐（Ⅲ）或(R)-3-奎宁环醇钠盐（Ⅲ）。
6.根据权利要求5所述的索非那新碱的制备工艺，其特征在于，制备(R)-3-奎宁环醇金属盐（Ⅲ）的步骤为：将(R)-3-奎宁环醇加入到溶剂中，搅拌溶解后，在冰水浴下加入氢化钠或氢化钾，加完后搅拌3-10分钟，撤去冰水浴，继续搅拌得到(R)-3-奎宁环醇钠或(R)-3-奎宁环醇钾溶液；溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氧六环。
7.琥珀酸索菲那新的制备工艺，其特征在于，将权利要求1制得的索非那新碱制成琥珀酸索非那新的步骤为：将索非那新碱加入到乙酸乙酯中，再加入无水乙醇和琥珀酸，加热至回流，回流反应后自然冷却结晶、过滤、干燥得琥珀酸索菲那新。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210348560.7A CN102875544B (zh) | 2012-09-19 | 2012-09-19 | 琥珀酸索非那新的制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210348560.7A CN102875544B (zh) | 2012-09-19 | 2012-09-19 | 琥珀酸索非那新的制备工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102875544A CN102875544A (zh) | 2013-01-16 |
| CN102875544B true CN102875544B (zh) | 2015-05-20 |
Family
ID=47477097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210348560.7A Active CN102875544B (zh) | 2012-09-19 | 2012-09-19 | 琥珀酸索非那新的制备工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102875544B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103896938B (zh) * | 2014-04-24 | 2016-02-24 | 重庆科瑞制药(集团)有限公司 | 一种琥珀酸索利那新的制备方法 |
| CN104447734A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-03-25 | 荆楚理工学院 | 一种琥珀酸索利那新的合成方法 |
| CN104592221A (zh) * | 2015-01-26 | 2015-05-06 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种合成索非那新的工艺 |
| KR20190033569A (ko) | 2016-07-21 | 2019-03-29 | 가부시키가이샤 가네카 | 유기 화합물의 제조 방법 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009142522A1 (en) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Process for preparation of solifenacin and/or the pharmaceutically acceptable salts thereof of high pharmaceutical purity |
| WO2011086003A1 (en) * | 2010-01-18 | 2011-07-21 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Process for the preparation of solifenacin and solifenacin succinate |
-
2012
- 2012-09-19 CN CN201210348560.7A patent/CN102875544B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009142522A1 (en) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Process for preparation of solifenacin and/or the pharmaceutically acceptable salts thereof of high pharmaceutical purity |
| WO2011086003A1 (en) * | 2010-01-18 | 2011-07-21 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Process for the preparation of solifenacin and solifenacin succinate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102875544A (zh) | 2013-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103524440B (zh) | 痛风治疗药Lesinurad的制备方法及Lesinurad中间体 | |
| CN104045637B (zh) | 一种阿哌沙班的制备方法 | |
| EP3398952B1 (en) | Synthesis process of ruxolitinib | |
| CN101792400B (zh) | 一种阿戈美拉汀的合成方法 | |
| CN106279074A (zh) | 一种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 | |
| CN101798270B (zh) | 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 | |
| CN102875544B (zh) | 琥珀酸索非那新的制备工艺 | |
| CN101219997A (zh) | 一种2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法 | |
| CN102219733A (zh) | 索拉非尼的制备方法 | |
| CN102617542B (zh) | 一种奥美沙坦中间体的制备方法及纯化方法 | |
| CN107141261A (zh) | 喹唑啉类化合物及其制备方法和在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用 | |
| CN104045602A (zh) | 一种缬沙坦成四氮唑的改进方法 | |
| CN103204801A (zh) | N-Boc-3-哌啶酮的合成方法 | |
| CN103980336A (zh) | 一种新的氟维司群的合成方法 | |
| CN101531654B (zh) | 一种卢帕他定的制备方法 | |
| CN105330598A (zh) | 一种吡非尼酮的制备方法 | |
| CN105646285B (zh) | 一种维兰特罗中间体及其制备方法和应用 | |
| CN101654419A (zh) | 马来酸氟伏沙明的制备方法 | |
| CN103664952B (zh) | 一种佐匹克隆的制备方法 | |
| CN101747278A (zh) | 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法 | |
| CN1321975C (zh) | 4－[(4－氧代－3－溴)丁基]苯甲酰－l－谷氨酸二乙酯及制备和应用 | |
| CN102260213B (zh) | 一种托伐普坦的制备方法 | |
| CN105315169A (zh) | 一种心血管疾病治疗药物的制备方法 | |
| CN102399235A (zh) | 一种2-氨基-5-嘧啶硼酸频哪醇酯的合成方法 | |
| CN101985451A (zh) | 普拉格雷中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Ye Ding Inventor after: Gao Jian Inventor after: Liu Lichao Inventor after: Liu Ping Inventor before: Ye Ding Inventor before: Gao Jian Inventor before: Liu Lichao |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: YE DING GAO JIAN LIU LICHAO TO: YE DING GAO JIAN LIU LICHAO LIU PING |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation technology of solifenacin succinate Effective date of registration: 20191028 Granted publication date: 20150520 Pledgee: Chengdu technical transformation incubator management Co., Ltd. Pledgor: Chengdu Sino-Strong Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: Y2019510000042 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20201223 Granted publication date: 20150520 Pledgee: Chengdu technical transformation incubator management Co.,Ltd. Pledgor: CHENGDU SINO-STRONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2019510000042 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation of sofenacin succinate Effective date of registration: 20201228 Granted publication date: 20150520 Pledgee: Chengdu technical transformation incubator management Co.,Ltd. Pledgor: CHENGDU SINO-STRONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2020510000119 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20220106 Granted publication date: 20150520 Pledgee: Chengdu technical transformation incubator management Co.,Ltd. Pledgor: CHENGDU SINO-STRONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2020510000119 |