CN103664952B - 一种佐匹克隆的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于改善睡眠的佐匹克隆的制备方法，属于医药领域。本发明在6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪，即化合物3制备过程中，以DMAP为催化剂，三乙胺存在下可以直接环合生成中间体3，粗品收率85％，不仅收率提高，简化操作，而且避免使用刺激的乙酸酐、氯化亚砜、氯甲酸乙酯等刺激性试剂，有利于生产，溶剂二甲苯利于回收，减少了三废的排放。利用化合物3进一步合成佐匹克隆，整条路线简短，操作简便，更适合工业化生产。

Description

一种佐匹克隆的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于改善睡眠的佐匹克隆(Zopiclone)的制备方法，属于医药领域。
背景技术：
佐匹克隆为第三代镇静催眠药，由法国罗纳普朗克乐安(Rhone-PoulencRorer)公司于80年代中期以商品名IMOVANE及AMOBAN在欧洲等80多个国家上市，用于治疗睡眠紊乱。佐匹克隆具有如下化学结构式：
在佐匹克隆的传统合成路线中，例如美国专利US3862149，郑州大学学报(自然科学版)，1993，25，4，73-76及黄淮学刊，1996，12，4，58-60所公开的制备方法，均需要两步反应合成中间体3：
第一步反应合成中间体7，精制后方可用于下步反应；
第二步环合反应，需要在乙酸酐、氯化亚砜、氯甲酸乙酯等试剂作用下进行，两步粗品总收率达不到80％。
氯化亚砜属强刺激性化学试剂，能灼伤皮肤，大量使用时必须穿戴好防护用品；乙酸酐反应残留液呈强酸性，废液必须经过处理才能排放，整个反应过程既不安全，也不环保。
本发明旨在通过改善中间体3的合成条件，尽量避免乙酸酐、氯化亚砜、氯甲酸乙酯等刺激性试剂的使用，减少三废排放，从而更简便、更环保地合成佐匹克隆。
发明内容：
本发明的主要目的是提供一种路线简短、产率提高、适于工业生产佐匹克隆的合成工艺。
本发明的技术方案是：
一种佐匹克隆的制备方法，其特征在于：
第一步以化合物1和化合物2为原料，催化剂、碱存在下，制备化合物3，
本步骤中，催化剂选自氨基吡啶类化合物中的一种，碱选自各种有机碱或无机碱中的一种或几种，所用溶剂选自N，N-二甲酰胺、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环中的一种；
第二步化合物3经硼氢化钾还原得到化合物4，
第三步化合物4通过与化合物5反应得到化合物6佐匹克隆，
本发明所述佐匹克隆的制备方法，优选的技术方案是第一步制备化合物3所用溶剂选自二甲苯；
本发明所述佐匹克隆的制备方法，优选的技术方案是第一步制备化合物3所用碱选自三乙胺；
本发明所述佐匹克隆的制备方法，优选的技术方案是第一步制备化合物3所用催化剂为选自4-二甲氨基吡啶。
本发明的有益效果是：本发明的技术方案简化了反应步骤，将在化合物3制备由两步简化为一步，提高了反应收率，缩短了反应时间，反应过程中生成的少量中间体7容易除掉，粗品收率85％。本发明技术方案不仅收率提高，简化操作，而且避免了乙酸酐、氯化亚砜、氯甲酸乙酯等强刺激性试剂的使用，生产条件和环境更加友好，溶剂二甲苯可以回收，减少了三废的排放。
具体实施方式：
现通过以下实施例进一步说明本发明，但并非限制本发明的范围。
实施例1：化合物3的制备
在装有机械搅拌、球形冷凝回流管的250mL三口瓶中依次加入15g2，3-吡嗪二羧酸酐、13g2-氨基-5-氯吡啶、0.12g4-二甲氨基吡啶、120mL二甲苯，30℃时加入20.2g三乙胺。升温至80℃，反应8h；继续升温至回流，反应1h。停止加热，机械搅拌下自然降至室温，继续搅拌2h；改用冰浴降温，控制内温在0-5℃，搅拌2h。抽滤，滤饼用50mL1N稀盐酸洗涤一次，50mL水再次洗涤，60℃烘箱中干燥8h，得类白色固体22.1g，收率85％，纯度98％，熔点：232-235℃。
实施例2：化合物4的制备
在装有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中加入50g化合物3，300mL二氧六环，搅拌使固体溶解。冰水浴降温，控制内温在10-15℃，分批加入3.7g硼氢化钾，加毕，继续反应0.5h，加入50mL自来水后继续搅拌约6h。将反应液倒入500g冰水中，搅拌2h后抽滤，得到淡黄色固体44g，收率87.4％，HPLC纯度98％。
实施例3：佐匹克隆的制备
在装有机械搅拌、球形回流冷凝管的500mL三口瓶中，加入20g化合物4，18.6g化合物5，300mL二氯甲烷，无水三乙胺35mL，2.0g4-二甲氨基吡啶，室温搅拌2h后，回流反应1h，TLC显示底物反应完毕。自然冷却至室温，析出固体，抽滤，滤液用1N盐酸洗涤(50mLx2)，减压蒸干溶剂，得类白色固体烘干称重26.7g。回流状态下固体溶于250mL乙酸乙酯，同时用2g活性炭脱色，1h后趁热过滤，滤液冷却析晶4h，抽滤，得23.6g白色固体，收率80％，熔点175-177℃。

Claims (4)

1.一种佐匹克隆的制备方法，其特征在于：
第一步以化合物1和化合物2为原料，催化剂、碱存在下，制备化合物3，
本步骤中，催化剂选自氨基吡啶类化合物中的一种，碱选自各种有机碱或无机碱中的一种或几种，所用溶剂选自N，N-二甲酰胺、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环中的一种；
第二步化合物3经硼氢化钾还原得到化合物4，
第三步化合物4通过与化合物5反应得到化合物6佐匹克隆，
2.根据权利要求1所述的制备方法，特征在于，制备化合物3所用溶剂选自二甲苯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，特征在于，制备化合物3所用碱选自三乙胺。
4.根据权利要求1所述的制备方法，特征在于，制备化合物3所用催化剂选自4-二甲氨基吡啶。
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新型镇静催眠药-Zopiclone的研制;张雅芳等;《中国药物化学杂志》;19940331;第4卷(第1期);第62页-64页，参见第63页1.1合成制备 *

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