CN103664952B - 一种佐匹克隆的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于改善睡眠的佐匹克隆的制备方法,属于医药领域。本发明在6-(5-氯-2-吡啶基)-5,7-二氧-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪,即化合物3制备过程中,以DMAP为催化剂,三乙胺存在下可以直接环合生成中间体3,粗品收率85%,不仅收率提高,简化操作,而且避免使用刺激的乙酸酐、氯化亚砜、氯甲酸乙酯等刺激性试剂,有利于生产,溶剂二甲苯利于回收,减少了三废的排放。利用化合物3进一步合成佐匹克隆,整条路线简短,操作简便,更适合工业化生产。

Description

一种佐匹克隆的制备方法
技术领域:
本发明涉及一种用于改善睡眠的佐匹克隆(Zopiclone)的制备方法,属于医药领域。
背景技术:
佐匹克隆为第三代镇静催眠药,由法国罗纳普朗克乐安(Rhone-PoulencRorer)公司于80年代中期以商品名IMOVANE及AMOBAN在欧洲等80多个国家上市,用于治疗睡眠紊乱。佐匹克隆具有如下化学结构式:
在佐匹克隆的传统合成路线中,例如美国专利US3862149,郑州大学学报(自然科学版),1993,25,4,73-76及黄淮学刊,1996,12,4,58-60所公开的制备方法,均需要两步反应合成中间体3:
第一步反应合成中间体7,精制后方可用于下步反应;
第二步环合反应,需要在乙酸酐、氯化亚砜、氯甲酸乙酯等试剂作用下进行,两步粗品总收率达不到80%。
氯化亚砜属强刺激性化学试剂,能灼伤皮肤,大量使用时必须穿戴好防护用品;乙酸酐反应残留液呈强酸性,废液必须经过处理才能排放,整个反应过程既不安全,也不环保。
本发明旨在通过改善中间体3的合成条件,尽量避免乙酸酐、氯化亚砜、氯甲酸乙酯等刺激性试剂的使用,减少三废排放,从而更简便、更环保地合成佐匹克隆。
发明内容:
本发明的主要目的是提供一种路线简短、产率提高、适于工业生产佐匹克隆的合成工艺。
本发明的技术方案是:
一种佐匹克隆的制备方法,其特征在于:
第一步以化合物1和化合物2为原料,催化剂、碱存在下,制备化合物3,
本步骤中,催化剂选自氨基吡啶类化合物中的一种,碱选自各种有机碱或无机碱中的一种或几种,所用溶剂选自N,N-二甲酰胺、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环中的一种;
第二步化合物3经硼氢化钾还原得到化合物4,
第三步化合物4通过与化合物5反应得到化合物6佐匹克隆,
本发明所述佐匹克隆的制备方法,优选的技术方案是第一步制备化合物3所用溶剂选自二甲苯;
本发明所述佐匹克隆的制备方法,优选的技术方案是第一步制备化合物3所用碱选自三乙胺;
本发明所述佐匹克隆的制备方法,优选的技术方案是第一步制备化合物3所用催化剂为选自4-二甲氨基吡啶。
本发明的有益效果是:本发明的技术方案简化了反应步骤,将在化合物3制备由两步简化为一步,提高了反应收率,缩短了反应时间,反应过程中生成的少量中间体7容易除掉,粗品收率85%。本发明技术方案不仅收率提高,简化操作,而且避免了乙酸酐、氯化亚砜、氯甲酸乙酯等强刺激性试剂的使用,生产条件和环境更加友好,溶剂二甲苯可以回收,减少了三废的排放。
具体实施方式:
现通过以下实施例进一步说明本发明,但并非限制本发明的范围。
实施例1:化合物3的制备
在装有机械搅拌、球形冷凝回流管的250mL三口瓶中依次加入15g2,3-吡嗪二羧酸酐、13g2-氨基-5-氯吡啶、0.12g4-二甲氨基吡啶、120mL二甲苯,30℃时加入20.2g三乙胺。升温至80℃,反应8h;继续升温至回流,反应1h。停止加热,机械搅拌下自然降至室温,继续搅拌2h;改用冰浴降温,控制内温在0-5℃,搅拌2h。抽滤,滤饼用50mL1N稀盐酸洗涤一次,50mL水再次洗涤,60℃烘箱中干燥8h,得类白色固体22.1g,收率85%,纯度98%,熔点:232-235℃。
实施例2:化合物4的制备
在装有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中加入50g化合物3,300mL二氧六环,搅拌使固体溶解。冰水浴降温,控制内温在10-15℃,分批加入3.7g硼氢化钾,加毕,继续反应0.5h,加入50mL自来水后继续搅拌约6h。将反应液倒入500g冰水中,搅拌2h后抽滤,得到淡黄色固体44g,收率87.4%,HPLC纯度98%。
实施例3:佐匹克隆的制备
在装有机械搅拌、球形回流冷凝管的500mL三口瓶中,加入20g化合物4,18.6g化合物5,300mL二氯甲烷,无水三乙胺35mL,2.0g4-二甲氨基吡啶,室温搅拌2h后,回流反应1h,TLC显示底物反应完毕。自然冷却至室温,析出固体,抽滤,滤液用1N盐酸洗涤(50mLx2),减压蒸干溶剂,得类白色固体烘干称重26.7g。回流状态下固体溶于250mL乙酸乙酯,同时用2g活性炭脱色,1h后趁热过滤,滤液冷却析晶4h,抽滤,得23.6g白色固体,收率80%,熔点175-177℃。

Claims (4)

1.一种佐匹克隆的制备方法,其特征在于:
第一步以化合物1和化合物2为原料,催化剂、碱存在下,制备化合物3,
本步骤中,催化剂选自氨基吡啶类化合物中的一种,碱选自各种有机碱或无机碱中的一种或几种,所用溶剂选自N,N-二甲酰胺、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环中的一种;
第二步化合物3经硼氢化钾还原得到化合物4,
第三步化合物4通过与化合物5反应得到化合物6佐匹克隆,
2.根据权利要求1所述的制备方法,特征在于,制备化合物3所用溶剂选自二甲苯。
3.根据权利要求1所述的制备方法,特征在于,制备化合物3所用碱选自三乙胺。
4.根据权利要求1所述的制备方法,特征在于,制备化合物3所用催化剂选自4-二甲氨基吡啶。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105503881B (zh) * 2015-12-11 2017-10-10 天津华津制药有限公司 一种吡咯并吡嗪的制备方法
CN106220630B (zh) * 2016-07-23 2019-12-10 迪嘉药业集团有限公司 一种n-取代吡咯并[3,4-b]吡嗪-5,7(6h)-二酮的制备方法
CN111171034B (zh) * 2018-11-13 2023-05-12 四川弘远药业有限公司 一种佐匹克隆中间体的制备方法
CN109824673B (zh) * 2019-01-25 2020-07-28 杭州同舟生物技术有限公司 一种佐匹克隆人工半抗原、人工抗原及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080146800A1 (en) * 2006-11-06 2008-06-19 Shrikant Dattatraya Sawant Process for the preparation of eszopiclone
WO2008126105A2 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Matrix Laboratories Ltd Improved process for the preparation of zopiclone and it's enantiomerically enriched isomer
CN102229555A (zh) * 2011-05-27 2011-11-02 陕西科技大学 一种制备n-苯基琥珀酰亚胺的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080146800A1 (en) * 2006-11-06 2008-06-19 Shrikant Dattatraya Sawant Process for the preparation of eszopiclone
WO2008126105A2 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Matrix Laboratories Ltd Improved process for the preparation of zopiclone and it's enantiomerically enriched isomer
CN102229555A (zh) * 2011-05-27 2011-11-02 陕西科技大学 一种制备n-苯基琥珀酰亚胺的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
新型催眠镇静药佐匹克隆类似物的合成;左代姝等;《中国药物化学杂志》;19960331;第6卷(第1期);第27-30页,参见实验部分 *
新型镇静催眠药-Zopiclone的研制;张雅芳等;《中国药物化学杂志》;19940331;第4卷(第1期);第62页-64页,参见第63页1.1合成制备 *

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