CN101735157B - 一种盐酸埃罗替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸埃罗替尼的制备方法，该方法以6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉为起始原料，直接进行氯化，再和间氨基苯乙炔反应，然后将6，7位上的甲基脱除，最后将甲氧基乙基侧链引入，生成盐酸埃罗替尼。本发明的工艺路线：反应条件温和，无需高温、深冷，节约能源，环境友好；整条路线收率和质量较好；反应步骤少，反应稳定可控，后处理非常简便，易于进行工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉盐酸盐(盐酸埃罗替尼)的制备方法。
背景技术
盐酸埃罗替尼(Erlotinib Hydrochloride)，由Genetech、OSI、Roche三家公司共同开发，由Roche(罗氏公司)生产，是用于治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的创新药物。于2004年11月获得美国FDA批准，并于2005年9月获欧盟批准上市，已于2006年4月在中国上市。FDA2005年也批准了埃罗替尼与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗，成为近10年来首个被批准的晚期胰腺癌治疗药物。
盐酸埃罗替尼为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK)。其通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的HER-1/EG-FR的活性，达到抑制癌细胞增殖作用。
作为作用选择性强，毒副作用小的分子靶向制剂，仅仅上市3年，盐酸埃罗替尼(商品名：特罗凯)2008年的全球销售额就达到了11.2亿美元，销售额同比上升23％。
Erlotinib Hydrochloride
盐酸埃罗替尼的结构式
美国专利US5747498公开了盐酸埃罗替尼的合成中，作为中间体的6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，并公开了由该中间体制备盐酸埃罗替尼的合成方法。专利CN1860105 公开了一种上述中间体6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制备方法。目前，盐酸埃罗替尼的合成路线主要采用上述两篇专利中所报道方法，其通用合成路线如下：
上述路线中，以3，4-二羟基苯甲酸乙酯为起始物料，该原料生产厂家较少、价格偏高。并且该路线中，用硝化反应引入N，反应易产生多硝化，定位性差，杂质较多。
专利CN1860105A中，硝化步骤采用浓硫酸与浓硝酸混酸进行硝化。经我们实验研究发现，该方法放热剧烈，放大后温度无法控制；反应极易产生不完全或多硝化现象，且浓硫酸会导致部分反应物炭化变质；反应产物为深棕色油状液体，含量低，且不宜纯化。而硝基的还原，文献中一般采用催化氢化，需专用氢化车间和设备，和贵金属催化剂；还原产物仍然为液体，需增加专门的成盐步骤才能纯化。上述硝化、硝基的加氢还原过程都有较高的危险性。
专利CN101463013A，报道了另一种合成路线：
该路线同样需经过硝化、催化加氢还原，并使用了甲苯回流反应，危险性高。
另一路线是Jyothi Prasad等在专利WO2007060691中报道的，以6，7-二甲氧基-3，4- 二氢喹唑啉为起始原料：
该路线以6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉为起始原料，但在第一步就脱去甲基，又引入乙酰基保护，经氯化、接间氨基苯乙炔后再脱除乙酰保护基，增加了合成步骤。
此外，在引入甲氧乙氧基侧链时，上述文献都采用了卤代乙基甲醚作为取代试剂。该取代试剂稳定性差，刺激性强，且常含有二卤乙烷杂质，会同时与母环上的羟基反应，形成杂质。而且供应厂家不多，如自行制备，反应刺激性和污染性较大，需特殊精馏，收率低。
发明内容
本发明的目的是提供一条全新的N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉盐酸盐(盐酸埃罗替尼)的合成路线及制备方法，用更经济、更安全、更环保的方法实现该产品的生产制备，以克服现有技术存在的不足。
本发明采用以下技术方案来解决上述技术问题：
本发明一方面提供了一种以6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮为原料，制备盐酸埃罗替尼的方法，包括以下步骤：
A.以6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮为原料，使所述原料氯化生成4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉；
B.使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉与间氨基苯乙炔反应，生成N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二甲氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐；
C.脱除N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基盐酸盐6，7位上的甲基，生成N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二羟基]喹唑啉-4-胺；
D.用甲氧基乙基取代N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二羟基喹唑啉-4-胺的6，7位羟基上的氢，生成N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉盐酸盐；
上述制备方法中所涉及的化合物的具体结构式和合成路线如下：
上述工艺路线中，各工艺步骤的具体工艺条件如下：
(1)步骤A中：
氯化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，最优选为草酰氯。所述氯代试剂与6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的体积重量比为2～20ml/g。
该反应过程不需加入溶剂，可将所述原料加入氯化试剂中直接进行反应，也可以滴入催化量的DMF作为催化剂。根据反应活性不同，反应温度从0℃至氯化试剂回流温度均可，优选为于氯化试剂回流温度下进行反应。
(2)步骤B中：
溶剂可以是无水乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇或正丁醇等C5以下的脂肪醇，最优选为无水乙醇。反应于室温至溶剂回流温度下进行，优选于溶剂回流温度下反应，以提高反应速度。
(3)步骤C中：
所述脱除N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基盐酸盐6，7位上的甲基通过加入AlCl3来完成；其中，所述AlCl3的用量为N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基盐酸盐重量的0.8～2倍；反应温度优选控制为0℃至溶剂回流温度，最优选为于溶剂回流状态下进行反应；所用溶剂可以是乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、吡啶、甲苯或上述试剂的混合溶剂，优选为乙腈；按N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基盐酸盐为1g计，所述溶剂的用量优选为5～20ml。
反应完成后，可以向反应液中加冰水稀释，并调节pH值至中性，使产物N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二羟基喹唑啉-4-氨基以固体形式析出，再采用常规的方法如过滤、洗涤、结晶将所得固体进行分离提纯，以用于步骤D中。
(4)步骤D中：
反应在碱的存在下进行，所述碱为有机碱或无机碱，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺或三丙胺，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。所述碱与N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二羟基]喹唑啉-4-胺的摩尔比为2～5。
所述甲氧基乙基通过对甲苯磺酸乙二醇单甲醚酯引入，所述对甲苯磺酸乙二醇单甲醚酯与N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二羟基]喹唑啉-4-胺的摩尔比优选为2.05～4。所述对甲苯磺酸乙二醇单甲醚酯可以由对甲苯磺酰氯与乙二醇单甲醚反应制得。本发明中采用对甲苯磺酸乙二醇单甲醚酯作为侧链，性质温和、稳定，所含副产物少。
反应中所用的溶剂可以是二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、三乙胺、吡啶或这些溶剂的混合溶剂，优选为二甲基甲酰胺；按N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二羟基]喹唑啉-4-胺为1g计，所述溶剂的用量优选为2～20ml。反应温度优选控制为20℃至溶剂回流温度。
反应完成后，可以向反应液中加水稀释，使产物N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉(埃罗替尼的游离碱)以固体形式析出，再采用常规的方法使埃罗替尼的游离碱生成盐酸埃罗替尼。
上述工艺条件温和，极易于工业生产、成本较低、安全环保。本发明同样以6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉为起始原料，但将甲氧基保留，直接进行氯化，再和间氨基苯乙炔反应，然后才用三氯化铝将甲基脱除。将甲氧基乙基侧链在最后引入，并使用对甲苯磺酰氯酯化乙二醇单甲醚，生成对甲苯磺酸乙二醇单甲醚酯作为侧链。此侧链性质稳定、温和，杂质少，反应时喹唑啉环上又无其它羧基等活性部位，故专属性高，不易产生副反应。
本发明另一方面，提供了一种上述原料6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的制备方法，该方法包括以下步骤：
a)以3，4-二甲氧基苯胺为原料，使所述原料的氨基酰化，生成2-肟基-N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺；
b)使2-肟基-N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺闭环形成5，6-二甲氧基吲哚啉-2，3-二酮；
c)使5，6-二甲氧基吲哚啉-2，3-二酮开环形成羧酸，生成2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸；
d)使2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸形成分子内酰胺环，生成6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮。
上述制备方法中，各工艺步骤的具体工艺条件如下：
(1)步骤a)中：
所述原料氨基的酰化反应是通过将3，4-二甲氧基苯胺与水合氯醛和盐酸羟胺反应来完成的。其中，3，4-二甲氧基苯胺、水合氯醛和盐酸羟胺的摩尔比优选控制为1∶(1～2)∶(3～5)。
所述反应在硫酸钠和稀盐酸存在的条件下，在水溶液中进行，其反应步骤包括：
①将水、水合氯醛和无水硫酸钠混合待用；
②将3，4-二甲氧基苯胺和盐酸羟胺溶于5％～20％(v/v)的稀盐酸中；
③将步骤②所得溶液滴加到步骤①所得溶液中，于40～100℃进行反应；
上述反应完成后，直接过滤即可得到产物2-肟基-N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺，再采用常规的方法如洗涤、重结晶将所得产物进行提纯，以用于步骤b)中。
较佳的，所述无水硫酸钠与3，4-二甲氧基苯胺的重量比为10～30，所述水与3，4-二甲氧基苯胺的体积重量比为10～30ml/g，所述稀盐酸与3，4-二甲氧基苯胺的体积重量比为10～15ml/g。
(2)步骤b)中：
所述使2-肟基-N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺闭环的反应于浓硫酸中进行，所述浓硫 酸与2-肟基-N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺的体积重量比为5～20ml/g。反应温度优选控制为20～80℃。
反应完成后，可将反应液倒入冰水中，使产物5，6-二甲氧基吲哚啉-2，3-二酮以固体形式析出，再采用常规的洗涤方法进行提纯，即可用于步骤b)中。
(3)步骤c)中：
步骤c)中的反应是在氢氧化钠水溶液中，通过将5，6-二甲氧基吲哚啉-2，3-二酮与双氧水进行反应来完成的。较佳的，所述双氧水与5，6-二甲氧基吲哚啉-2，3-二酮的摩尔比为1～3，所述氢氧化钠与5，6-二甲氧基吲哚啉-2，3-二酮的摩尔比为2～4，所述水与5，6-二甲氧基吲哚啉-2，3-二酮的体积重量比为0.2～2L/g。反应温度优选控制为-5℃～30℃。
反应完成后，可采用常规的萃取方式将产物-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸进行分离提纯，以用于步骤d)中。
(4)步骤d)中：
所述使2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸形成分子内酰胺环的反应，是将2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸与甲酰胺进行反应来完成的，优选于在CDI和HOBt的存在下进行。所述甲酰胺同时作为反应试剂和溶剂，按2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸为1mol计，所述CDI与2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸的摩尔比为1～2，所述HOBt与2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸的摩尔比为1～1.5，所述甲酰胺与2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸的体积重量比为5～20ml/g。反应温度优选控制为80～200℃。
反应完成后，将反应液冷却，即可使产物6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮以固体形式析出，再采用常规的洗涤方法进行提纯，即可得到较纯的产品，或者将其作为上述制备盐酸埃罗替尼的原料。
所述CDI为N，N’-羰基二咪唑(N，N’-Carbonyldiimidazole)的缩写，所述HOBt为1-羟基苯并三氮唑(1-Hydroxybenzotriazole)的缩写。
本发明优选以3，4-二甲氧基苯胺为原料制备盐酸埃罗替尼，所涉及的化合物的具体结构式和合成路线如下：
以3，4-二甲氧基苯胺为原料的工艺路线中，原料供应商多，价廉易得；避免了通过硝化引入N和加氢还原，大大提高了反应的安全性；前3步均为水相反应，原料简单价廉，反应条件温和；侧链在后面引入，而不像通常的方法中先上侧链，可以有效避免侧链与其它活性部位发生副反应。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1)安全性：条件温和，反应步骤少。
2)反应稳定可控：每步反应中间体均为固体，容易提纯。中间体均为极性较大、稳定性好的环状结构，活性部位少，不易发生副反应；反应完毕后，稀释反应液即可直接析出较纯的产品固体，后处理非常简便，易于进行工业化生产。整条路线收率和质量较好。
3)原辅料均价廉易得，能够有效降低成本。反应条件简单，无需高温、深冷，节约能源，环境友好。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。
实施例1
中间体I的制备：
将10.0L水、水合氯醛0.64kg、无水硫酸钠9.1kg加入到反应釜中，升温到30℃待用。将3，4-二甲氧基苯胺0.53kg，盐酸羟胺0.78kg溶于6L的6.23％稀盐酸(v/v)中，搅拌使澄清。控制温度在30℃以下，将该溶液滴加到反应釜中，滴毕升温至70℃，反应4小时。TLC监测(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，反应完全后过滤，滤饼以水洗三次(0.5L×3)，用2.0L乙醇重结晶，过滤。所得固体70℃鼓风干燥6小时，得类白色固体0.43kg，即为产品，收率55.0％。经核磁共振H谱鉴定，所得产品为2-肟基-N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺。
中间体II的制备：
将4L浓硫酸加入反应釜中，升温到50℃。搅拌下将0.84kg中间体I加入其中，控制温度在50℃以下。加毕升温至60℃反应30分钟。TLC监测(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，反应完全后，将反应液缓慢倾倒入冰水中，并继续搅拌析晶1小时，过滤。滤饼用水洗涤3次至洗液呈中性。70℃鼓风干燥6小时，得棕色固体0.66kg，收率84.8％。经核磁共振H谱鉴定，所得产品为5，6-二甲氧基吲哚啉-2，3-二酮。
中间体III的制备：
0.3kg氢氧化钠溶于2L水中，室温下加入中间体II0.5kg。冰浴冷却下滴加1.05eq双氧水，加完后恢复室温搅拌4小时，TLC监测(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，反应完全后，反应液用2L乙酸乙酯洗涤。弃去有机相，水相用2N盐酸调节pH至中性后，用二氯甲烷萃取3次(3L×3)，合并有机相，分别用3L水和3L饱和食盐水洗涤1次，0.2kg无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，二氯甲烷浓缩至干，得类白色固体0.33kg，收率69.5％。经核磁共振H谱鉴定，所得产品为2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸。
中间体IV的制备：
将0.3kg中间体III溶于3L甲酰胺中，加入0.3kg CDI、0.21kgHOBt，加热至160℃反应4小时，自然冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤3次(0.5L×3)，过滤，80℃鼓风干燥6小时，得白色固体0.28kg，收率89.4％。经核磁共振H谱鉴定，所得产品为6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮。
中间体V的制备：
室温下将0.41kg中间体IV混悬于3.0L草酰氯，加热至回流，反应物渐渐溶清。TLC监测(展开剂：氯仿/甲醇＝10/1)4小时反应完毕。蒸出多余的草酰氯后，加入二氯甲烷1.5L溶解，浓缩至干，带出多余草酰氯。再加入1.0L二氯甲烷，浓缩至剩余0.3L左右。
残余液体冷却后慢慢倾入2.0L冰水中。以乙酸乙酯萃取3次(0.5L×3)，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次(0.5L×3)，饱和食盐水洗1次(0.5L)，加入0.05kg无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，浓缩至乙酸乙酯剩余约0.5L，加入正己烷1.5L，搅拌结晶。过滤，滤饼以正己烷0.05L洗涤，40℃真空干燥4小时，得白色固体0.29kg。收率64.8％。经核磁共振H谱鉴定，所得产品为4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉。
中间体VI的制备：
将0.22kg中间体V、0.14kg间氨基苯乙炔溶于1.0L无水乙醇，加热使回流，1小时反应完毕。冷却，析出白色固体。过滤，以0.2L丙酮洗涤滤饼，80℃真空干燥6小时，得类白色固体0.33kg。收率96.9％。经核磁共振H谱鉴定，所得产品为N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二甲氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐。
中间体VII的制备：
将0.3kg三氯化铝在0℃下加入3.0L乙腈中，待用。搅拌下加入0.32kg中间体VI，控制温度不超过30℃，加毕缓慢升温，回流反应6小时，TLC监测(展开剂：氯仿/甲醇＝3/1)反应完毕后，将反应液加入15L冰水，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，析出固体，过滤。滤饼用水洗涤2次(0.2L×2)，甲醇2.0L回流打浆，冷却，析晶。过滤，滤饼用0.2L甲醇洗涤1次，80℃真空干燥6小时，得白色固体0.20kg，收率78.1％。经核磁共振H谱鉴定，所得产品为N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二羟基]喹唑啉-4-胺。
盐酸埃罗替尼的制备：
将0.14kg中间体VII溶解于0.3L DMF中，加入0.20kg碳酸钾，待用。将对甲苯磺酸乙二醇单甲醚酯侧链0.27kg溶于0.3L DMF中，搅拌使溶清。将上述侧链的DMF溶液滴加入反应体系中，加热保持内温50～55℃。加毕保温反应8小时，TLC监测(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。反应完毕，降温至室温，将反应液以1.2L水稀释，析出固体。过滤，滤饼用5％稀盐酸(v/v)洗涤2次(0.2L×2)，水洗涤2次(0.2L×2)，丙酮洗涤2次(0.2L×2)，过滤，80℃真空干燥6小时，得类白色固体，为埃罗替尼游离碱。将埃所得固体溶于1.0L乙醇，搅拌下缓慢通入0.6L氯化氢气体，通完继续搅拌2小时，析出白色固体。加热反应液至回流0.5小时后停止加热，自然冷却至室温，过滤，滤饼以0.2L乙醇洗涤， 60℃真空干燥6小时，得白色结晶性粉末0.21kg，收率96.1％。HPLC检测，产品纯度99.62％，最大单一杂质0.06％。经核磁共振H谱鉴定，所得产品为盐酸埃罗替尼。其核磁数据为：1H-NMR：δ(d6-DMSO)8.88(s，1H，Ar)，8.28(s，1H，Ar)，7.87(s，1H，Ar)，7.75-7.78(d，1H，Ar)，7.49-7.53(t，1H，Ar)，7.41-7.43(d，1H，Ar)，7.34(s，1H，NCHN)，4.33-4.38(m，4H，2*CH2)，4.31(s，1H，CH)，3.78-3.79(m，4H，2*CH2)，3.33-3.38(d，6H，2*CH3)。
甲苯磺酸乙二醇单甲醚酯的制备：
将0.25L乙二醇单甲醚溶于0.5L吡啶，冰浴冷却下，分6批加入0.60kg对甲苯磺酰氯(0.1kg×6)，保持内温不超过20℃。加完自然恢复室温搅拌反应，TLC监测(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)4小时反应完毕。
将反应液慢慢倾入2.5L冰水中稀释，以乙酸乙酯萃取3次(1.0L×3)，合并有机相，以3％稀盐酸(v/v)洗涤3次(0.3L×3)，水洗1次(0.3L)，饱和氯化钠溶液洗涤1次(0.3L)，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，浓缩蒸除溶剂，得淡黄色透明油状液0.47kg，收率：64.75％。经核磁共振H谱鉴定，所得产品为甲苯磺酸乙二醇单甲醚酯。
实施例2
中间体I的制备：
将5.0L水、水合氯醛0.86kg、无水硫酸钠5.0kg加入到反应釜中，升温到40℃待用。将3，4-二甲氧基苯胺0.53kg，盐酸羟胺0.96kg溶于6L的10％稀盐酸(v/v)中，搅拌使澄清。控制温度在40℃以下，将该溶液滴加到反应釜中，滴毕升温至i00℃回流，反应3小时。TLC监测(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，反应完全后过滤，滤饼以水洗三次(0.5L×3)，用2.5L乙醇重结晶，过滤。所得固体70℃鼓风干燥6小时，得类白色固体0.40kg，即为产品，收率51.6％。经核磁共振H谱鉴定，所得产品为2-肟基-N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺。
中间体II的制备：
将5L浓硫酸加入反应釜中，升温到30℃。搅拌将0.5kg中间体I加入其中，控制温度在40℃以下。加毕升温至55℃反应2.5小时。TLC监测(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，反应完全后，将反应液缓慢倾倒入冰水中，并继续搅拌析晶1小时，过滤。滤饼用水洗涤3次至洗液呈中性。70℃鼓风干燥6小时，得棕色固体0.42kg，收率90.0％。经核磁共振H 谱鉴定，所得产品为5，6-二甲氧基吲哚啉-2，3-二酮。
中间体III的制备：
0.24kg氢氧化钠溶于2L水中，室温下加入中间体II0.42kg。冰浴冷却下滴加0.45L 30％双氧水(2eq)，加完后保温搅拌14小时，TLC监测(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，反应完全后，反应液用2L乙酸乙酯洗涤。弃去有机相，水相用2N盐酸调节pH至中性后，用二氯甲烷萃取3次(2.5L×3)，合并有机相，分别用2.5L水和2.53L饱和食盐水洗涤1次，0.2kg无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，二氯甲烷浓缩至干，得类白色固体0.29kg，收率73.2％。经核磁共振H谱鉴定，所得产品为2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸。
中间体IV的制备：
将0.39kg中间体III溶于5.0L甲酰胺中，加入0.65kg CDI、0.41kgHOBt，加热至120℃反应8小时，自然冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤3次(1.0L×3)，过滤，80℃鼓风干燥6小时，得白色固体0.35kg，收率84.9％。经核磁共振H谱鉴定，所得产品为6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮。
中间体V的制备：
室温下将0.5kg中间体IV混悬于2.0L氯化亚砜，加热至回流，反应物渐渐溶清。TLC监测(展开剂：氯仿/甲醇＝10/1)2小时反应完毕。蒸出多余的氯化亚砜后，加入二氯甲烷1.0L溶解，浓缩至干，带出多余氯化亚砜。再加入1.5L二氯甲烷，浓缩至剩余0.5L左右。
残余液体冷却后慢慢倾入2.5L冰水中。以二氯甲烷萃取3次(0.6L×3)，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次(0.6L×3)，饱和食盐水洗1次(0.6L)，加入0.05kg无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，浓缩至二氯甲烷剩余约0.8L，加入正己烷2.0L，搅拌结晶。过滤，滤饼以正己烷0.1L洗涤，40℃真空干燥5小时，得白色固体0.32kg。收率59.2％.经核磁共振H谱鉴定，所得产品为4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉。
中间体VI的制备：
将0.22kg中间体V、0.14kg间氨基苯乙炔溶于1.5L无水甲醇，加热使回流，1.2小时反应完毕。冷却，析出白色固体。过滤，以0.2L丙酮洗涤滤饼，80℃真空干燥6小时，得类白色固体0.31kg。收率91.2％。经核磁共振H谱鉴定，所得产品为N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二甲氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐。
中间体VII的制备：
将0.3kg三氯化铝在0℃下加入3.0L甲苯中，待用。搅拌下加入0.32kg中间体VI， 控制温度不超过25℃，加毕保温反应12小时，TLC监测(展开剂：氯仿/甲醇＝3/1)反应完毕后，将反应液加入15L冰水，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，析出固体，过滤。滤饼用水洗涤2次(0.2L×2)，甲醇2.0L回流打浆，冷却，析晶。过滤，滤饼用0.2L甲醇洗涤1次，80℃真空干燥6小时，得白色固体0.17kg，收率64.9％。经核磁共振H谱鉴定，所得产品为N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二羟基]喹唑啉-4-胺。
盐酸埃罗替尼的制备：
将0.14kg中间体VII溶解于0.2L DMF中，加入0.2L三乙胺，待用。将对甲苯磺酸乙二醇单甲醚酯侧链0.27kg溶于0.3L DMF中，搅拌使溶清。将上述侧链的DMF溶液滴加入反应体系中，加热保持内温75～80℃。加毕保温反应5小时，TLC监测(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。反应完毕，降温至室温，将反应液以2.0L水稀释，析出固体。过滤，滤饼用5％稀盐酸(v/v)洗涤2次(0.2L×2)，水用水洗涤2次(0.2L×2)，丙酮洗涤2次(0.2L×2)，过滤，80℃真空干燥6小时，得类白色固体，为埃罗替尼游离碱。将埃所得固体溶于1.0L乙醇，搅拌下缓慢通入0.6L氯化氢气体，通完继续搅拌2小时，析出白色固体。加热反应液至回流0.5小时后停止加热，自然冷却至室温，过滤，滤饼以0.2L乙醇洗涤，60℃真空干燥6小时，得白色结晶性粉末0.20kg，收率93.1％。HPLC检测，产品纯度99.52％，最大单一杂质0.09％。经核磁共振H谱鉴定，所得产品为盐酸埃罗替尼。其核磁数据为：1H-NMR：δ(d6-DMSO)8.91(s，1H，Ar)，8.23(s，1H，Ar)，7.84(s，1H，Ar)，7.69-7.74(d，1H，Ar)，7.40-7.44(t，1H，Ar)，7.38-7.41(d，1H，Ar)，7.30(s，1H，NCHN)，4.32-4.36(m，4H，2*CH2)，4.29(s，1H，CH)，3.76-3.77(m，4H，2*CH2)，3.22-3.28(d，6H，2*CH3)。
Claims (7)
1.一种盐酸埃罗替尼的制备方法，包括以下步骤：
A.以6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮为原料，使所述原料氯化生成4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉；所述氯化使用的氯化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；
B.使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉与间氨基苯乙炔反应，生成N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二甲氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐；
C.通过加入AlCl3脱除N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基盐酸盐的6，7位上的甲基，生成N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二羟基]喹唑啉-4-胺；
D.用甲氧基乙基取代N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二羟基]喹唑啉-4-胺的6，7位羟基上的氢，生成N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉盐酸盐；所述甲氧基乙基通过对甲苯磺酸乙二醇单甲醚酯引入。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤D中的反应在碱的存在下进行。
3.如权利要求1-2中任一权利要求所述的方法，其特征在于，所述6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮由以下方法制备：
a)以3，4-二甲氧基苯胺为原料，使3，4-二甲氧基苯胺的氨基酰化，生成2-肟基-N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺；
b)使2-肟基-N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺闭环形成5，6-二甲氧基吲哚啉-2，3-二酮；
c)使5，6-二甲氧基吲哚啉-2，3-二酮开环形成羧酸，生成2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸；
d)使2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸形成分子内酰胺环，生成6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤a)中的反应是将3，4-二甲氧基苯胺与水合氯醛和盐酸羟胺进行反应。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤b)中的反应于浓硫酸中进行。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤c)中的反应是将5，6-二甲氧基吲哚啉-2，3-二酮与双氧水在氢氧化钠水溶液中进行反应。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤d)中的反应是将2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸与甲酰胺进行反应。
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