CN101914068A - 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法 - Google Patents

一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种抗肿瘤药物厄洛替尼碱的新晶型Form IV及其制备方法。本发明提供厄洛替尼碱晶型Form IV的制备方法安全、简单、可操作性强，得到的产品晶型单一，稳定。本发明还提供了一种制备高纯度的盐酸厄洛替尼的方法。

Description

一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法。
背景技术
盐酸厄洛替尼于2004首次在美国上市，适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌。厄洛替尼碱(或称厄洛替尼)，化学名为N-(3-乙炔苯基)-[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺的，结构式如下所示：
Figure BSA00000237307100011
US5747498最先报道了盐酸厄洛替尼的合成方法，文中实施例20提到了使用快速硅胶柱来分离纯化厄洛替尼碱粗品，再将其转化成盐酸盐。该专利中采硅胶纯化的方法在工业生产上很难应用。
US6900221报道了通过4-氯-6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉与3-氨基苯基乙炔在甲苯和乙腈的混合直接反应得到盐酸厄洛替尼晶型A或晶型A、B的混合物，由于盐酸厄洛替尼的溶解性很低，因此很难通过进一步重结晶的方法来纯化该产品。
WO2008012105中提到了厄洛替尼碱的晶型Form Ⅰ、Form Ⅱ、Form Ⅲ，它们的药用组合物以及它们在治疗癌症中的应用。其中Form Ⅰ、Form Ⅲ为水合物形式，Form Ⅱ为无水物形式。该专利报道的Form Ⅰ对含水量有较高要求，在制备过程中容易得到Form Ⅰ和FormⅡ混晶，而且Form Ⅱ、Form Ⅲ是通过将含有厄洛替尼碱的有机溶剂在室温和环境条件下风干得到，无法应用于工业化生产。
WO2009024989主要描述一种新的厄洛替尼碱的水合物晶型(含水量：1～10％)，但从该水合物的XRD来看，实际上得到的是Form Ⅰ和FormⅡ混晶，所以并不能得到单一的高纯度晶型。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够适合工业化生产、稳定、高纯度的厄洛替尼碱的新晶型。
本发明的第一方面，提供了一种新的厄洛替尼碱晶型Form IV，其X-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰位于8.26±0.2，9.16±0.2，10.36±0.2，10.80±0.2，12.90±0.2，17.80±0.2，21.32±0.2，24.08±0.2，25.02±0.2，28.82±0.2度。Form IV的X-射线粉末衍射图谱见图1(其中“±0.2”为允许的测量误差范围)。
Form IV的红外吸收图谱特征峰位于740，769，946，1052，1073，1098，1245，1333，1361，1448，1513，3265cm-1。Form IV的红外图谱见图2。
Form IV的DSC扫描显示熔点位于132.37～137.46℃。DSC扫描图谱见图3。
本发明还提供了厄洛替尼碱晶型Form Ⅳ的制备方法，其特征在于将厄洛替尼碱粗品在选自包含有甲酸乙酯，乙酸丁酯或乙酸异丙酯的溶剂体系中进行结晶。优选在包含有甲酸乙酯的溶剂体系中进行结晶。
其中厄洛替尼碱粗品的制备方法可以参考化合物专利WO 1996030347例20。
这里的溶剂体系，可以是完全或基本上由甲酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯任一种或多种溶剂组成；优选在上述酯类溶剂基础上，再添加一种或多种助溶剂，其中助溶剂选自：甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、乙腈、DMF。
一般来说，当不添加助溶剂时，那么酯类溶剂的用量相对于1g厄洛替尼碱粗品优选为10～80ml；当添加助溶剂时，那么酯类溶剂的用量相对于1g厄洛替尼碱粗品优选为1～40ml，助溶剂相对于厄洛替尼碱粗品的用量优选为1～5ml。
制备厄洛替尼碱晶型Form Ⅳ的一般的操作过程如下：
(a)将厄洛替尼碱粗品与溶剂混合，加热使其溶解；
(b)搅拌下冷却至室温，继续冷却至0～5℃，析出沉淀；
(c)分离，烘干得到厄洛替尼离碱晶型Form Ⅳ。
本发明提供的制备厄洛替尼碱晶型Form IV的方法采用毒性很小的酯类作为溶剂，并且制备方法安全、简单、可操作性强，易于实现工业化生产的特点，且得到的产品晶型单一。Form IV在吸湿性实验和稳定性实验考察中均未发生明显变化，这对于新晶型在药物应用上也是非常有利的。
本发明厄洛替尼碱晶型Form IV的制备过程也是一种纯化厄洛替尼碱的过程，进一步通过盐酸溶液酸化可以得到高纯度的盐酸厄洛替尼。所述的盐酸溶液选自：盐酸醇类溶液、盐酸醚类溶液、盐酸酯类溶液。
本发明还提供了一种高纯度的盐酸厄洛替尼晶型Form A的过程，包含以下步骤：
(a)将厄洛替尼碱Form Ⅳ溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂选自异丙醇、甲酯乙酯、或二氧六环。
(b)通入盐酸异丙醇溶液进行反应，
(c)过滤，烘干得到盐酸厄洛替尼晶型Form A。
本发明得到Form A的X-射线粉末衍射图谱见图4，红外吸收图谱见图5。
本发明提供的制备盐酸厄洛替尼的方法操作简单，得到产品纯度高。
附图说明
图1为本发明提供的厄洛替尼碱晶型FormⅣ的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明提供的厄洛替尼碱晶型FormⅣ的IR图谱；
图3为本发明提供的厄洛替尼晶型FormⅣ的DSC图谱；
图4为本发明提供的盐酸厄洛替尼晶型Form A的X-射线粉末衍射图谱；
图5为本发明提供的盐酸厄洛替尼晶型Form A的IR图谱。
按以下条件记录X-射线粉末衍射图谱：
检测仪器：旋转阳极靶12KW X射线多晶衍射线D/max-2500pc。
检测依据：JY/T009-1996。
检测环境条件：室内温度20℃；相对湿度＜60％。
光源：Cu Kα线，
狭缝：DS：1°，SS：1°，RS：0.15mm，Rsm：0.8mm。
扫描范围2θ(°)：3.0°～50.0°。
扫描方式：步进。
扫描步长：0.02°。
累积时间：0.5s/step。
管压：40kv。
管流：250mA。
后置式石墨单色器，数据处理Jade 7.0软件包。
按以下条件记录IR图谱：
检测仪器：Nicolet 380
检测方法：溴化钾压片法
按以下条件记录DSC图谱：
检测仪器：METTLER DSC 822
检测方法：使用铝坩埚，在氮气吹扫下以10℃/min的升温速率，从50℃扫描到250℃。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1：厄洛替尼碱晶型Form Ⅳ的制备
将厄洛替尼10.0g加入甲酸乙酯500ml，加热至54℃回流30分钟，热过滤除去不溶物。然后搅拌下冷至室温，再降温至0～5℃，搅拌冷却1小时后，过滤，50℃烘干得到晶型Form Ⅳ样品9.0g。收率90.0％，HPLC纯度为99.7％。
实施例2：厄洛替尼碱晶型Form Ⅳ的制备
将厄洛替尼10.0g加入甲酸乙酯300ml，甲醇10ml加热至回流溶清，然后搅拌下冷却至室温，再降温至0～5℃，搅拌冷却1小时后，过滤，50℃烘得到晶型Form Ⅳ样品8.5g。收率85.0％，HPLC纯度为99.8％。
实施例3：厄洛替尼碱晶型Form Ⅳ的制备
将厄洛替尼10.0g加入甲酸乙酯300ml，正丁醇10ml加热至回流溶清，然后搅拌下冷至室温，再降温至0～5℃，搅拌冷却1小时后，过滤，50℃烘干得到晶型Form Ⅳ样品8.6g。收率86.0％，HPLC纯度为99.6％。
实施例4：厄洛替尼碱晶型Form Ⅳ的制备
将厄洛替尼10.0g加入甲酸乙酯300ml，四氢呋喃10ml加热至回流溶清，然后搅拌下冷至室温，再降温至0～5℃，搅拌冷却1小时后，过滤，50℃烘干得到晶型Form Ⅳ样品8.5g。收率85.0％，HPLC纯度为99.5％。
实施例5：厄洛替尼碱晶型Form Ⅳ的制备
将厄洛替尼10.0g加入甲酸乙酯300ml，2-甲基四氢呋喃10ml加热至回流溶清，然后搅拌下冷至室温，再降温至0～5℃，搅拌冷却1小时后，过滤，50℃烘干得到晶型Form Ⅳ样品8.7g。收率87.0％，HPLC纯度为99.5％。
实施例6：盐酸厄洛替尼晶型Form A的制备
将厄洛替尼碱晶型FormⅣ10.0g加入异丙醇250ml，加热至溶清，60～70℃滴加饱和盐酸气异丙醇溶液6.4g，滴毕保温搅拌30分钟，再降温至10～15℃，搅拌冷却1小时后，过滤，50℃烘干得到晶型Form A样品10.2g。收率93.6％，HPLC纯度为99.7％。
实施例7：盐酸厄洛替尼晶型Form A的制备
将厄洛替尼碱晶型FormⅣ 10.0g加入甲酸乙酯200ml，加热至0～10℃滴加饱和盐酸气异丙醇溶液6.4g，滴毕保温搅拌30分钟，0～15℃搅拌1小时后，过滤，50℃烘干得到晶型Form A样品10.2g。收率93.6％，HPLC纯度为99.7％。
实施例8：盐酸厄洛替尼晶型Form A的制备
将厄洛替尼碱晶型FormⅣ 10.0g加入1，4-二氧六环200ml，加热溶清，60～70℃滴加饱和盐酸气异丙醇溶液6.4g，滴毕保温搅拌30分钟，0～15℃搅拌1小时后，过滤，50℃烘干得到晶型Form A样品10.6g。收率97.2％，HPLC纯度为99.8％。

Claims (9)

1.厄洛替尼碱晶型Form Ⅳ，其特征在于所述晶型的X-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰值位于8.26±0.2，9.16±0.2，10.36±0.2，10.80±0.2，12.90±0.2，17.80±0.2，21.32±0.2，24.08±0.2，25.02±0.2，28.82±0.2度。
2.权利要求1所述的厄洛替尼碱晶型Form Ⅳ，其红外吸收图谱特征峰位于740，769，946，1052，1073，1098，1245，1333，1361，1448，1513，3265cm-1。
3.制备权利要求1所述的厄洛替尼碱晶型晶型FormⅣ的方法，其特征在于将厄洛替尼碱粗品在选自包含有甲酸乙酯，乙酸丁酯或乙酸异丙酯的溶剂体系中进行结晶。
4.根据权利要求3所述的方法，其中溶剂体系优选为甲酸乙酯。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的溶剂体系还包含一种或多种助溶剂，所述助溶剂选自：甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、乙腈、DMF。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于包括以下步骤：
(a)将厄洛替尼碱粗品与溶剂体系进行混合，加热使其溶解；
(b)搅拌下冷却至室温，继续冷却至0～5℃，析出沉淀；
(c)分离，烘干得到厄洛替尼碱晶型Form Ⅳ。
7.一种制备高纯度的盐酸厄洛替尼的方法，通过将权利要求3得到的厄洛替尼碱Form Ⅳ用盐酸溶液进行处理得到。
8.根据权利要求8所述的方法，其中盐酸溶液选自：盐酸醇类溶液、盐酸醚类溶液、盐酸酯类溶液。
9.一种制备高纯度的盐酸厄洛替尼晶型Form A的方法，包括以下步骤：
(a)将厄洛替尼碱Form Ⅳ溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂选自异丙醇、甲酯乙酯、或二氧六环，
(b)通入盐酸异丙醇溶液进行反应，
(c)过滤，烘干得到盐酸厄洛替尼晶型Form A。
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