CN102869650B - 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法 - Google Patents

一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种抗肿瘤药物厄洛替尼碱的新晶型Form IV及其制备方法。本发明还提供了一种制备高纯度的盐酸厄洛替尼的方法。

Description

一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法
本申请要求于2010年8月14日提交中国专利局、申请号为201010258627.9、发明名称为“一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法。
背景技术
盐酸厄洛替尼于2004首次在美国上市，适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌。厄洛替尼碱（或称厄洛替尼）,化学名为N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺的，结构式如下所示：
US5747498最先报道了盐酸厄洛替尼的合成方法，文中实施例20提到了使用快速硅胶柱来分离纯化厄洛替尼碱粗品，再将其转化成盐酸盐。该专利中采硅胶纯化的方法在工业生产上很难应用。
US6900221报道了通过4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉与3-氨基苯基乙炔在甲苯和乙腈的混合直接反应得到盐酸厄洛替尼晶型A或晶型A、B的混合物，由于盐酸厄洛替尼的溶解性很低，因此很难通过进一步重结晶的方法来纯化该产品。
WO2008012105中提到了厄洛替尼碱的晶型Form Ⅰ、Form Ⅱ、Form Ⅲ，它们的药用组合物以及它们在治疗癌症中的应用。其中Form Ⅰ、Form Ⅲ为水合物形式，Form Ⅱ为无水物形式。该专利报道的Form Ⅰ对含水量有较高要求，在制备过程中容易得到Form Ⅰ和Form Ⅱ混晶，而且Form Ⅱ、Form Ⅲ是通过将含有厄洛替尼碱的有机溶剂在室温和环境条件下风干得到，无法应用于工业化生产。
WO2009024989主要描述一种新的厄洛替尼碱的水合物晶型（含水量：1～10%），但从该水合物的XRD来看，实际上得到的是Form Ⅰ和Form Ⅱ混晶，所以并不能得到单一的高纯度晶型。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够适合工业化生产、稳定、高纯度的厄洛替尼碱的新晶型。
本发明的第一方面，提供了一种新的厄洛替尼碱晶型Form IV，其X-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰位于8.26±0.2，9.16±0.2，10.36±0.2，10.80±0.2，12.90±0.2，17.80±0.2，21.32±0.2，24.08±0.2，25.02±0.2，28.82±0.2度。Form IV的X-射线粉末衍射图谱见图1（其中“±0.2”为允许的测量误差范围）。
Form IV的红外吸收图谱特征峰位于740，769，946，1052，1073，1098，1245，1333，1361，1448，1513，3265cm-1。Form IV的红外图谱见图2。
Form IV的DSC扫描显示熔点位于132.37～137.46℃。DSC扫描图谱见图3。
本发明还提供了厄洛替尼碱晶型Form Ⅳ的制备方法，其特征在于将厄洛替尼碱粗品在选自包含有甲酸乙酯，乙酸丁酯或乙酸异丙酯的溶剂体系中进行结晶。优选在包含有甲酸乙酯的溶剂体系中进行结晶。
其中厄洛替尼碱粗品的制备方法可以参考化合物专利WO 1996030347例20。
这里的溶剂体系，可以是完全或基本上由甲酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯任一种或多种溶剂组成；优选在上述酯类溶剂基础上，再添加一种或多种助溶剂，其中助溶剂选自：甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、乙腈、DMF。
一般来说，当不添加助溶剂时，那么酯类溶剂的用量相对于1g厄洛替尼碱粗品优选为10～80ml；当添加助溶剂时，那么酯类溶剂的用量相对于1g厄洛替尼碱粗品优选为1～40ml，助溶剂相对于厄洛替尼碱粗品的用量优选为1～5ml。
制备厄洛替尼碱晶型Form Ⅳ的一般的操作过程如下：
（a）将厄洛替尼碱粗品与溶剂混合，加热使其溶解；
（b）搅拌下冷却至室温，继续冷却至0～5℃，析出沉淀；
（c）分离，烘干得到厄洛替尼离碱晶型Form Ⅳ。
本发明提供的制备厄洛替尼碱晶型Form IV的方法采用毒性很小的酯类作为溶剂，并且制备方法安全、简单、可操作性强，易于实现工业化生产的特点，且得到的产品晶型单一。Form IV在吸湿性实验和稳定性实验考察中均未发生明显变化，这对于新晶型在药物应用上也是非常有利的。
本发明厄洛替尼碱晶型Form IV的制备过程也是一种纯化厄洛替尼碱的过程，进一步通过盐酸溶液酸化可以得到高纯度的盐酸厄洛替尼。所述的盐酸溶液选自：盐酸醇类溶液、盐酸醚类溶液、盐酸酯类溶液。
本发明还提供了一种高纯度的盐酸厄洛替尼晶型Form A的过程，包含以下步骤：
（a）将厄洛替尼碱Form Ⅳ溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂选自异丙醇、甲酸乙酯、或二氧六环。
（b）通入盐酸异丙醇溶液进行反应，
（c）过滤，烘干得到盐酸厄洛替尼晶型FormA。
本发明得到Form A的X-射线粉末衍射图谱见图4，红外吸收图谱见图5。
本发明提供的制备盐酸厄洛替尼的方法操作简单，得到产品纯度高。
附图说明
图1为本发明提供的厄洛替尼碱晶型FormⅣ的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明提供的厄洛替尼碱晶型FormⅣ的IR图谱；
图3为本发明提供的厄洛替尼晶型FormⅣ的DSC图谱；
图4为本发明提供的盐酸厄洛替尼晶型FormA的X-射线粉末衍射图谱；
图5为本发明提供的盐酸厄洛替尼晶型FormA的IR图谱。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
按以下条件记录X-射线粉末衍射图谱：
检测仪器：旋转阳极靶12KW X射线多晶衍射线D/max-2500pc。
检测依据：JY/T009-1996。
检测环境条件：室内温度20℃；相对湿度<60%。
光源：Cu Kα线，
狭缝：DS：1°，SS：1°，RS：0.15mm，Rsm：0.8mm。
扫描范围2θ（°）：3.0°～50.0°。
扫描方式：步进。
扫描步长：0.02°。
累积时间：0.5s/step。
管压：40kv。
管流：250mA。
后置式石墨单色器，数据处理Jade 7.0软件包。
按以下条件记录IR图谱:
检测仪器：Nicolet 380
检测方法：溴化钾压片法
按以下条件记录DSC图谱:
检测仪器：METTLER DSC 822
检测方法：使用铝坩埚，在氮气吹扫下以10℃/min的升温速率，从50℃扫描到250℃。
实施例1：厄洛替尼碱晶型FormⅣ的制备
将厄洛替尼10.0g加入甲酸乙酯500ml，加热至54℃回流30分钟，热过滤除去不溶物。然后搅拌下冷至室温，再降温至0～5℃，搅拌冷却1小时后，过滤，50℃烘干得到晶型FormⅣ样品9.0g。收率90.0%，HPLC纯度为99.7%。
实施例2：厄洛替尼碱晶型FormⅣ的制备
将厄洛替尼10.0g加入甲酸乙酯300ml，甲醇10ml加热至回流溶清，然后搅拌下冷却至室温，再降温至0～5℃，搅拌冷却1小时后，过滤，50℃烘得到晶型FormⅣ样品8.5g。收率85.0%，HPLC纯度为99.8%。
实施例3：厄洛替尼碱晶型FormⅣ的制备
将厄洛替尼10.0g加入甲酸乙酯300ml，正丁醇10ml加热至回流溶清，然后搅拌下冷至室温，再降温至0～5℃，搅拌冷却1小时后，过滤，50℃烘干得到晶型FormⅣ样品8.6g。收率86.0%，HPLC纯度为99.6%。
实施例4：厄洛替尼碱晶型FormⅣ的制备
将厄洛替尼10.0g加入甲酸乙酯300ml，四氢呋喃10ml加热至回流溶清，然后搅拌下冷至室温，再降温至0～5℃，搅拌冷却1小时后，过滤，50℃烘干得到晶型FormⅣ样品8.5g。收率85.0%，HPLC纯度为99.5%。
实施例5：厄洛替尼碱晶型FormⅣ的制备
将厄洛替尼10.0g加入甲酸乙酯300ml，2-甲基四氢呋喃10ml加热至回流溶清，然后搅拌下冷至室温，再降温至0～5℃，搅拌冷却1小时后，过滤，50℃烘干得到晶型FormⅣ样品8.7g。收率87.0%，HPLC纯度为99.5%。
实施例6：盐酸厄洛替尼晶型FormA的制备
将厄洛替尼碱晶型FormⅣ10.0g加入异丙醇250ml，加热至溶清，60～70℃滴加饱和盐酸气异丙醇溶液6.4g，滴毕保温搅拌30分钟，再降温至10～15℃，搅拌冷却1小时后，过滤，50℃烘干得到晶型Form A样品10.2g。收率93.6%，HPLC纯度为99.7%。
实施例7：盐酸厄洛替尼晶型FormA的制备
将厄洛替尼碱晶型FormⅣ10.0g加入甲酸乙酯200ml，加热至0～10℃滴加饱和盐酸气异丙醇溶液6.4g，滴毕保温搅拌30分钟，0～15℃搅拌1小时后，过滤，50℃烘干得到晶型FormA样品10.2g。收率93.6%，HPLC纯度为99.7%。
实施例8：盐酸厄洛替尼晶型Form A的制备
将厄洛替尼碱晶型FormⅣ10.0g加入1,4-二氧六环200ml，加热溶清，60～70℃滴加饱和盐酸气异丙醇溶液6.4g，滴毕保温搅拌30分钟，0～15℃搅拌1小时后，过滤，50℃烘干得到晶型Form A样品10.6g。收率97.2%，HPLC纯度为99.8%。
本发明提出的一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (9)

1.厄洛替尼碱晶型FormⅣ，其特征在于所述晶型的X-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰值位于8.26±0.2，9.16±0.2，10.36±0.2，10.80±0.2，12.90±0.2，17.80±0.2，21.32±0.2，24.08±0.2，25.02±0.2，28.82±0.2度。
2.权利要求1所述的厄洛替尼碱晶型FormⅣ，其红外吸收图谱特征峰位于740，769，946，1052，1073，1098，1245，1333，1361，1448，1513，3265cm-1。
3.制备权利要求1所述的厄洛替尼碱晶型FormⅣ的方法，其特征在于将厄洛替尼碱粗品在选自包含有甲酸乙酯，乙酸丁酯或乙酸异丙酯的溶剂体系中进行结晶。
4.根据权利要求3所述的方法，其中溶剂体系优选为甲酸乙酯。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的溶剂体系还包含一种或多种助溶剂，所述助溶剂选自：甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、乙腈、DMF。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于包括以下步骤：
(a)将厄洛替尼碱粗品与溶剂体系进行混合，加热使其溶解；
(b)搅拌下冷却至室温，继续冷却至0～5℃，析出沉淀；
(c)分离，烘干得到厄洛替尼碱晶型FormⅣ。
7.一种制备高纯度的盐酸厄洛替尼的方法，通过将权利要求3得到的厄洛替尼碱FormⅣ用盐酸溶液进行处理得到。
8.根据权利要求7所述的方法，其中盐酸溶液选自：盐酸醇类溶液、盐酸醚类溶液、盐酸酯类溶液。
9.一种制备高纯度的盐酸厄洛替尼晶型Form A的方法，包括以下步骤：
(a)将权利要求1所述的厄洛替尼碱FormⅣ溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂选自异丙醇、甲酸乙酯、或二氧六环，
(b)通入盐酸异丙醇溶液进行反应，
(c)过滤，烘干得到盐酸厄洛替尼晶型Form A。
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