CN104119284A - 厄洛替尼新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及厄洛替尼的一种新晶型及其制备方法,属于制药技术领域。所述新晶型为晶型1,其X-射线粉末衍射在2Theta大约为7.48,11.28,20.13,24.68度的位置的一处或多处有峰;晶型1可以通过在良溶剂如正庚烷中结晶而制备得到;晶型1不易吸湿,储存稳定,有利于生产中操作;可以用于制备治疗肺癌的药物或制备成以药学上可接受的盐用于治疗肺癌等疾病。
Description
技术领域
本发明涉及厄洛替尼的新晶型及其制备方法,属于制药领域。
背景技术
厄洛替尼(Erlotinib),其结构式如式(1)所示:
专利EP817775公开了其结构和用途,是一种酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗非小分子肺癌,胰腺癌等。
多晶型现象是药品研发中的常见现象,是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、熔点、粘性、稳定性等方面可能会有不同,对药物的稳定性、疗效及其制剂的制备等也会产生影响。因此,在药品研发中,需要全面考虑药品的多晶型问题。虽然美国专利US6900221,US7928114等公开了多种晶型,但因不同晶型对化合物的理化性质等存在重要影响,仍然存在必要性来研究厄洛替尼的晶型,以寻找稳定易于储存、具有较好流动性和低粘性、较好粒径等有优越理化性质的新晶型。
发明内容
发明概述
第一方面提供了厄洛替尼的一种晶型1,此晶型1具有较稳定的理化性质。
第二方面提供了厄洛替尼晶型1的制备方法。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案,它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到,许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等),以本申请为准。
应进一步认识到,本发明的某些特征,为清楚可见,在多个独立的实施方案中进行了描述,但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之,本发明的各种特征,为简洁起见,在单个实施方案中进行了描述,但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明,本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明,应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的,化学元素与元素周期表CAS版,和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外,有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述,其全部内容通过引用并入本文。
术语“包含”或“包括”为开放式表达,即包括本发明所指明的内容,但并不排除其他方面的内容。
术语“晶型”用来描述固体化合物的存在状态,描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与周期排列规律的多种参量集合体。
本发明所述“晶型”可以以0.0001%-100%存在于样品中,因此,只要样品中含有即使痕量例如大于0.0001%,大于0.001%,大于0.001%或者大于0.01%的本发明所述的“晶型”都应当理解为落入本发明的保护范围内。为把本发明所述的“晶型”的各种参数描述得更清楚,本发明通过对含基本上纯净的某种“晶型”时的样品进行测试各种参数并对所述晶型进行表征和鉴别。术语“基本上纯净的”是指样品中基本上均由一种主要晶型组成,基本上不含有另一种或另外多种其它晶型或无定形,其主要晶型纯度至少80%,或至少85%,或至少90%,或至少93%,或至少95%,或至少98%,或至少99%。术语“基本上不含有一种或多种其它晶型或无定形”是指其它晶型或无定形的含量在样品总重量中百分比少于20%,或少于10%,或少于5%,或少于3%,或少于1%,或少于0.5%,或少于0.1%,或少于0.01%。
术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其X-射线粉末衍射图中至少50%,或至少60%,或至少70%,或至少80%,或至少90%,或至少95%,或至少99%的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时,其X-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100%时,其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中,X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当指图谱和/或图中数据的术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶型的X-射线粉末衍射图谱的2theta(2θ)或衍射峰的量度有实验误差,而且在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间,X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别,所述实验误差或差别的数值可能是大约+/-0.3个单位,大约+/-0.2个单位,或大约+/-0.1个单位,因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶型的差示扫描量热测定(DSC)有实验误差,在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间,吸热峰的位置和峰值可能会略有差别,实验误差或差别的数值可能小于等于10℃,或小于等于5℃,或小于等于4℃,或小于等于3℃,或小于等于2℃,或小于等于1℃,因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
在本发明上下文中,无论是否使用“大约”或“约”等字眼,所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1%,2%,或5%等差异。
“溶解溶剂”是指在该溶剂中,厄洛替尼的溶解度大于1克/升,大于2克/升,大于3克/升,大于4克/升,大于5克/升,大于6克/升,大于7克/升,大于8克/升,大于9克/升,大于10克/升,大于15克/升,大于20克/升,大于30克/升,大于40克/升,大于50克/升,大于60克/升,大于70克/升,大于80克/升,大于90克/升,或者大于100克/升。在一些实施例中,厄洛替尼在溶解溶剂中的溶解度大于其在不良溶剂中的溶解度。在某些实施例中,以在溶解溶剂中的溶解度为计算基础,厄洛替尼在溶解溶剂和不良溶剂中的溶解度相差大约10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,或者90%。在某些实施例中,厄洛替尼在溶解溶剂中的溶解度比在不良溶剂中的溶解度大约高10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,或者90%。
“不良溶剂”是指能够促进溶液过饱和和/或结晶化的溶剂。在一些实施例中,厄洛替尼在不良溶剂中的溶解度小于0.001克/升,小于0.1克/升,小于0.0克/升,小于0.3克/升,小于0.4克/升,小于0.5克/升,小于0.6克/升,小于0.7克/升,小于0.8克/升,小于1克/升,小于2克/升,小于3克/升,小于4克/升,小于5克/升,小于6克/升,小于7克/升,小于8克/升,小于9克/升,或小于10克/升。
“环境温度”是指事物所处位置周围的自然温度,所述环境温度可以依据所处地区、所处季节、所处时间有所不同,一般在-20℃-45℃之间。
“室温”是指温度在大约18℃-30℃,或大约20℃-25℃或大约22℃。
发明详述
第一方面,发明人通过研究开发了厄洛替尼的一种新晶型,命名为晶型1。
晶型1的特征在于,其X-射线粉末衍射大约在2θ为7.48度的位置有峰。
在一些实施例中,晶型1的X-射线粉末衍射大约在7.48,11.28,20.13,24.68度的位置的一处或多处有峰。
在一些实施例中,晶型1的X-射线粉末衍射大约在7.48,11.28,20.13,22.61,24.68,27.68,30.08度的位置的一处或多处有峰。
在一些实施例中,晶型1的X-射线粉末衍射大约在7.48,11.28,12.48,14.95,16.37,20.13,23.45,24.68,27.68,29.16,30.08度的位置的一处或多处有峰。
在一些实施例中,晶型1的X-射线粉末衍射大约在7.48,11.27,12.48,14.48,14.95,16.36,18.37,20.13,20.60,20.82,22.42,22.61,23.45,24.68,26.78,27.68,29.16,30.08度的位置的一处或多处有峰。
在一些实施例中,晶型1的X-射线粉末衍射大约在7.48,11.28,12.48,14.95,16.37,20.13,23.45,24.68,27.68,29.16,30.08度的位置有峰。
在一些实施例中,晶型1的X-射线粉末衍射大约在7.48,11.27,12.48,14.48,14.95,16.36,18.37,20.13,20.60,20.82,22.42,22.61,23.45,24.68,26.78,27.68,29.16,30.08度的位置有峰。
在一些实施例中,晶型1的X-射线粉末衍射基本上如图1所示,其中,衍射角2θ为7.48度的峰的相对强度大于50%,或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%,或者大于99%。
在一些实施例中,晶型1的X-射线粉末衍射基本上如图1所示,其中,衍射角2θ为7.48度的峰的相对强度大于80%,或者大于90%,或者大于99%。
晶型1还可以用其它方式表征,例如,在一些实施例中,其差示扫描量热测定(DSC)在120℃-130℃处和150℃-160℃处具有吸热峰;在一些实施例中,其差示扫描量热测定(DSC)在125℃-128℃处和155℃-158℃处具有吸热峰;在一些实施例中,其差示扫描量热测定(DSC)在126.55℃-127.54℃处和155.26℃-156.34℃处具有吸热峰;在一些实施例中,其差示扫描量热测定(DSC)如图2所示,吸热峰峰值分别大约在127.54℃和156.34℃。
本发明中,X-射线粉末衍射检测条件为:Cu靶kα,波长扫描范围为2θ值2°到40°;在X-射线粉末衍射图中,纵坐标为用计数(counts)表示的衍射强度,横坐标为用度(°)表示的衍射角2θ。差示扫描量热测定(DSC)检测条件:氮气氛下,升温速度10度/分钟,实验温度范围:从25℃到260℃;在DSC图中,横坐标表示温度(Temperature,℃),纵坐标表示单位质量的物质放出的热流量(Heat Flow,W/g)。
第二方面,本发明还提供了晶型1的制备方法,所述制备方法可以把任意存在形式的厄洛替尼转变为上述晶型1。
制备晶型1的方法包括:将任意形式的厄洛替尼与溶解溶剂混合,降温,析出晶体,并收集晶体。
在一些实施例中,制备晶型1的方法中厄洛替尼与溶解溶剂混合包括将厄洛替尼在溶解溶剂中打浆。
在一些实施例中,将厄洛替尼在低于50℃的温度下于溶解溶剂中打浆。在一些实施例中,将厄洛替尼在30℃-40℃温度下于溶解溶剂中打浆。
在一些实施例中,将任意形式的厄洛替尼与溶解溶剂混合包括将厄洛替尼在一定温度下溶于溶解溶剂,此温度可为环境温度至溶剂沸点温度的任意值。在一些实施例中,将厄洛替尼在溶解溶剂沸点温度下溶于溶解溶剂中。
在一些实施例中,析出晶体过程中,采用连续性地降温或者梯度降温从而降低体系温度。
在一些实施例中,采用直接自然挥发或过滤或离心除去溶剂后收集晶体或其它常规方法收集晶体。
在一些实施例中,析出晶体过程中,为了提高析出晶体的质量或产率,还可在厄洛替尼的溶液中加入不良溶剂或将包含厄洛替尼的溶液加入到不良溶剂中。
所述溶解溶剂选自醇类溶剂,酮类溶剂,醚类溶剂,腈类溶剂,烷烃类溶剂,DMF(N,N-二甲基甲酰胺),DMSO(二甲基亚砜)或其组合。
所述醇类溶剂选自C1-C4(含1个碳-4个碳)的醇或其组合,如甲醇,乙醇,异丙醇,正丙醇等;所述酮类溶剂选自丙酮;所述醚类溶剂选自四氢呋喃,2-甲基四氢呋喃或其组合;所述腈类溶剂选自乙腈,所述烷烃类溶剂选自二氯甲烷,正庚烷等。
所述不良溶剂选自水。
所述梯度降温是指在一段时间内将体系温度降低到某一值,保温维持此温度一段时间,然后再将温度在一段时间内降低到某一值,保温维持此温度一段时间,如此重复操作,直至达到目标温度;所述连续性地降温是指将体系温度连续性地降低至目标温度。
厄洛替尼粗品可根据EP817775的方法或其它已知的方法制备得到。
在一些实施例中,析出晶体过程中,体系温度降低至环境温度;在一些实施例中,体系温度降低至室温;在一些实施例中,体系温度降低至25℃-15℃;在一些实施例中,体系温度降低至0℃-5℃;在一些实施例中,体系温度降低至0℃或0℃以下。
在一些实施例中,制备晶型1的方法包括:将厄洛替尼与正庚烷混合,30℃-38℃打浆0.5小时-1小时,50℃-55℃搅拌1小时-1.5小时,0℃-零下5℃搅拌1.5小时-2.5小时,析晶,收集晶体。
实验结果表明,上述晶型1在稳定性等方面具有良好的性能,不吸湿,有利于生产工艺中操作、有利于制备不同剂型;可以直接制备成制剂或用于制备其药学上可接受的盐。
附图说明
图1示晶型1的X-射线粉末衍射图。
图2示晶型1的差示扫描量热测定(DSC)图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1
厄洛替尼粗品6.5克,加入25毫升正庚烷,30℃-35℃打浆0.5小时-1小时,升温到48℃-53℃搅拌1小时-1.5小时,连续性地降温至0℃-零下5℃,搅拌1.5小时-2.5小时,过滤,滤饼用5毫升正庚烷洗涤,所得固体50℃真空干燥15小时,得到白色固体6.1克,X-射线粉末衍射检测,见图1,差示扫描量热测定(DSC)见图2。
实施例2
厄洛替尼粗品6.5克,加入150毫升异丙醇,在35℃-38℃搅拌1小时,加热至回流,搅拌2小时,然后在4小时内梯度降温至0℃-零下5℃,过滤,滤饼用10毫升异丙醇洗涤,所得固体50℃真空干燥18小时,得到白色固体6.2克,X-射线粉末衍射检测,差示扫描量热测定为晶型1,参见图1,图2。
实施例3:引湿性考察
按照现行中国药典的规定,设计实验,结果如下表1所示,晶型1引湿性极低。
表1:晶型1引湿性考察结果
实施例4:稳定性考察
根据中国药典2010年版附录XIX C的原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,对晶型1使用双层PE袋封口包装后进行加速实验,放置条件:40℃±2℃,相对湿度:75%±5%恒温恒湿箱;30℃±2℃,相对湿度:65%±5%恒温恒湿箱;放置时间:6个月;在1、2、3、6个月时分别考察外观、水分、晶型。
表2:晶型1放置6个月水分变化情况
晶型1样品放置6个月后检测X-射线粉末衍射,晶型未变,外观仍然为白色粉末;根据检测结果,可以看出晶型1不易吸湿,储存稳定,有利于生产中操作。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明内。
Claims (7)
1.一种厄洛替尼的晶型1,所述晶型1的X-射线粉末衍射大约在7.48,11.28,20.13,22.61,24.68,27.68,30.08度的位置有峰;或者其X-射线粉末衍射大约在7.48,11.28,12.48,14.95,16.37,20.13,23.45,24.68,27.68,29.16,30.08度的位置有峰;或者其X-射线粉末衍射大约在7.48,11.27,12.48,14.48,14.95,16.36,18.37,20.13,20.60,20.82,22.42,22.61,23.45,24.68,26.78,27.68,29.16,30.08度的位置有峰。
2.根据权利要求1所述的晶型1,其X-射线粉末衍射基本上如图1所示,其中衍射角2θ为7.48度的峰的相对强度大于50%,或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%,或者大于99%。
3.根据权利要求1或2所述的晶型1,其差示扫描量热测定在125℃-128℃处和155℃-158℃处具有吸热峰。
4.一种制备权利要求1-3所述的晶型1的方法,包括:将任意形式的厄洛替尼与溶解溶剂混合,降温,析出晶体,并收集晶体,所述厄洛替尼与溶解溶剂混合包括将厄洛替尼在溶解溶剂中打浆。
5.权利要求4所述的方法,所述溶解溶剂选醇类溶剂,酮类溶剂,醚类溶剂,腈类溶剂,烷烃类溶剂,DMF,DMSO或其组合。
6.根据权利要求5所述的方法,所述醇类溶剂选自直链或支链的C1-C4的醇类或其组合;所述酮类溶剂选自丙酮;所述醚类溶剂选自四氢呋喃,2-甲基四氢呋喃或其组合;所述腈类溶剂选自乙腈;所述烷烃类溶剂选自二氯甲烷,正庚烷。
7.权利要求4所述的方法,包括:将厄洛替尼与正庚烷混合,30℃-38℃打浆0.5小时-1小时,50℃-55℃搅拌1小时-1.5小时,0℃-零下5℃搅拌1.5小时-2.5小时,析晶,收集晶体。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1414954A (zh) * | 1999-11-11 | 2003-04-30 | Osi药物公司 | N-(3-乙炔基苯基氨基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐的稳定多晶形物及其制备方法和医药用途 |
CN101547910A (zh) * | 2006-07-28 | 2009-09-30 | 合成纤维有限公司 | 结晶埃罗替尼 |
WO2010005924A1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-01-14 | Plus Chemicals Sa | Crystalline forms of erlotinib base and erlotinib hcl |
CN101914068A (zh) * | 2010-08-14 | 2010-12-15 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法 |
-
2014
- 2014-04-24 CN CN201410169231.5A patent/CN104119284A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1414954A (zh) * | 1999-11-11 | 2003-04-30 | Osi药物公司 | N-(3-乙炔基苯基氨基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐的稳定多晶形物及其制备方法和医药用途 |
CN101547910A (zh) * | 2006-07-28 | 2009-09-30 | 合成纤维有限公司 | 结晶埃罗替尼 |
WO2010005924A1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-01-14 | Plus Chemicals Sa | Crystalline forms of erlotinib base and erlotinib hcl |
CN101914068A (zh) * | 2010-08-14 | 2010-12-15 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20141029 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |