CN103936705B - 阿可拉定化合物的晶型、含有该晶型的药物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿可拉定化合物的晶型，含有该晶型的药物及用途。所述的晶型为无溶剂晶型，该晶型使用Cu-Ka射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ为6.0°±0.2°、11.4°±0.2°、13.1°±0.2°和18.9°±0.2°处出峰。本发明还提供了该晶型在制备用于抗细胞异常增殖有关疾病的药物中的用途。本发明的晶型稳定性高、不存在转化为其他晶型的风险，并且适合在极端天气下进行运输和储藏。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿可拉定化合物的晶型、含有该晶型的药物及其用途，属于医药领域。
背景技术
阿可拉定，又名淫羊藿素、淫羊藿苷元，是从中药材淫羊藿中提取分离得到的主要活性成分淫羊藿提取物经酶转化得到的新的有效单体，其结构式如下式(I)所示：
在《中国实验方剂学》2012年第18卷14期中公开了“淫羊藿素对雌激素依赖性乳腺癌MCF-7细胞作用的影响”，并且通过研究揭示了淫羊藿素与雌二醇联合作用具有抑制E2诱导的人乳腺癌MCF-7细胞的增殖作用。
在《中国比较医学杂志》2011年第6期公开了“淫羊藿素体外抗淋巴瘤细胞增殖效应”的文章，并且该文章揭示了淫羊藿素对肿瘤细胞增殖的作用。
在专利号为200710099025.1的中国专利中公开了淫羊藿素的制备方法，该方法通过β-葡萄糖苷酶对淫羊藿苷进行酶解反应，酶解反应后通过丙酮-水进行重结晶得到淫羊藿素的纯品。
在专利号为200910184282.4的中国专利中公开了“一种淫羊藿苷元的制备方法”，该方法通过蜗牛酶酶解淫羊藿粗提物，再将得到的淫羊藿素粗品用乙醇、甲醇、乙酸乙酯或丙酮进行重结晶纯化，得到淫羊藿素的纯品。
然而本申请发明人通过以上方法制备阿可拉定时均发现，得到的阿可拉定纯品中存在多种晶型共存的情况。在多种晶型共存时，由阿可拉定和辅料共同制成的药品在储存过程中稳定性差，对药品质量造成一定的风险。因此，需要开发一种稳定性高的晶型。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种阿可拉定化合物的无溶剂晶型。该晶型具有良好的稳定性，通过该晶型制成的药物保存期长。
本发明的另一个目的是提供本发明的晶型在用于抗细胞异常增殖有关疾病的药物中的用途。
本发明的再一个目的是提供一种阿可拉定药物。
本发明的再一个目的是提供含有本发明阿可拉定晶型的药物在制备用于抗细胞异常增殖有关疾病的药物中的用途。
本发明一方面提供了一种阿可拉定晶型，所述的晶型为无溶剂晶型，该晶型使用Cu-Ka射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ为6.0°±0.2°、11.4°±0.2°、13.1°±0.2°和18.9°±0.2°处出峰。
优选地，所述的晶型使用Cu-Ka射线测量得到的X射线粉末衍射还在2θ为12.1°±0.2°、20.2°±0.2°、25.3°±0.2°和30.8°±0.2°处出峰。
优选地，所述的晶型使用Cu-Ka射线测量得到的X射线粉末衍射还在22.0°±0.2°、22.9°±0.2°、24.4°±0.2°和26.5°±0.2°处出峰。
本发明另一方面还提供了本发明所述的晶型在制备用于抗细胞异常增殖有关疾病的药物中的用途。
优选地，所述的细胞异常增殖有关的疾病为恶性肿瘤或再生性障碍性贫血。
优选地，所述的恶性肿瘤包括乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、结肠癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、骨髓癌、前列腺癌或胃癌。
本发明再一方面还提供了一种阿可拉定药物，该药物中含有本发明的阿可拉定晶型和药学上可接受的载体。
优选地，所述的药学上可接受的载体为：植物油和增溶剂。
本发明阿可拉定的药物在制备用于抗细胞异常增殖有关疾病的药物中的用途。
优选地，所述的细胞异常增殖有关的疾病为恶性肿瘤或再生性障碍性贫血。
更优选地，所述的恶性肿瘤包括乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、结肠癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、骨髓癌、前列腺癌或胃癌。
本发明的有益效果在于：本发明中的阿可拉定无溶剂晶型具有稳定性高、不存在转化为其他晶型的风险，通过本发明阿可拉定无溶剂晶型制成的药物组合物稳定性高，保存期长，并且适合在极端天气下进行运输和储藏。
附图说明
图1表示实施例1方法制备的阿可拉定丙酮合物晶体热重分析和示差扫描热分析曲线。
图2表示实施例1方法制备的阿可拉定丙酮合物晶体的核磁共振谱图。
图3表示实施例1阿可拉定丙酮合物晶体的X射线粉末衍射图谱。
图4表示本发明阿可拉定无溶剂晶体的热重分析和示差扫描热分析曲线。
图5表示本发明阿可拉定无溶剂晶型的核磁共振谱图。
图6表示本发明阿可拉定无溶剂晶体的X射线粉末衍射图谱。
图7表示本发明阿可拉定甲醇合物晶型C的热重分析和示差扫描热分析曲线。
图8表示本发明阿可拉定甲醇合物晶型C的核磁共振谱图。
图9表示本发明阿可拉定甲醇合物晶型C的X射线粉末衍射图谱。
图10表示晶型B和晶型C的混合晶型的X射线粉末衍射图谱。
图11表示本发明阿可拉定乙酸合物晶型D的热重分析和示差扫描热分析曲线。
图12表示本发明阿可拉定乙酸合物晶型D的核磁共振谱图。
图13表示本发明阿可拉定乙酸合物晶型D的X射线粉末衍射图谱。
图14表示本发明阿可拉定甲醇合物晶型E的热重分析和示差扫描热分析曲线。
图15表示本发明阿可拉定甲醇合物晶型E的核磁共振图谱。
图16表示本发明阿可拉定甲醇合物晶型E的X射线粉末衍射图谱。
图17表示本发明的Hec1A细胞暴露在浓度逐渐增高的阿可拉定无溶剂晶型B中的情况。
图18表示本发明的阿可拉定无溶剂晶型B抑制Huh-7肿瘤细胞的生长曲线。
图19表示本发明阿可拉定无溶剂晶型B对过表达FLT-3的急性髓性白血病细胞MV-4-11增殖的影响图。
具体实施方式
除非另外说明，本文中的术语“无溶剂晶型”指的是阿可拉定化合物中不含有水或其它溶剂，通过化合物分子或原子特殊的晶格空间排列形成的特定晶型。
除非另外说明，本文中的术语“细胞异常增殖”指的是细胞的生长、分化和凋亡偏离细胞正常的生长周期。
除非另外说明，本文中的术语“抗细胞异常增殖有关的疾病”指的是治疗或预防与细胞异常增殖有关的疾病。
除非另外说明，本文中的术语“药学上可接受的载体”指的是与本发明的晶型共同制成药物制剂需要的相关药物辅料。
除非另外说明，本文中的术语“热重分析”指的是在程序控制温度下测量待测样品的质量与温度变化之间关系的一种热分析技术。
除非另外说明，本文中的术语“示差扫描热分析”指的是在温度变化的条件下，测量物相对于参比物在单位时间的能量差随温度变化的一种分析技术。
实施例1
商购淫羊藿提取物酶解法制备阿可拉定
本实施例中的淫羊藿提取物购自陕西嘉禾植物化工有限公司，商品名称为“淫羊藿提取物”，其中含有质量分数为90％的淫羊藿苷。
步骤一：酶解法制备阿可拉定
将商购的80g淫羊藿提取物，其中含有质量分数为90％的淫羊藿苷，分散于浓度为1mol/L的pH5.2的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液2.0L中，加入乙醇0.6L、RAPIDASE果胶酶1400g，共计1.4L于5L反应器中，反应温度在50℃的条件下进行酶解，具体的条件如表1：
表1酶解条件
| 淫羊藿提取物g | 酶量L | 乙醇L | 缓冲液L | 反应温度 |
| 80 | 1.4 | 0.6 | 2.0 | 50℃ |
通过HPLC检测，反应体系转化70小时，淫羊藿苷转化为阿可拉定的转化率达到90％。
步骤二：阿可拉定的纯化
70小时反应结束后，反应液进行离心，去上清，沉淀用2L丙酮溶解，过滤，再在滤液中加入约1L蒸馏水，75℃回流溶解，20℃放置析晶。结晶24小时后，过滤得到淡黄色晶体。将得到的晶体在20℃下连续干燥，直到晶体的重量不再发生变化，得到晶体。进行热重分析和示差扫描热分析，得到如图1所示的图谱。
在图1中，示差扫描热分析：即DSC曲线中显示样品在起始温度为56.1℃时出现脱溶剂吸热峰，在253.6℃存在熔融吸热峰，熔化焓为117.79J/g。通过热重分析曲线，即：TGA中样品加热至100℃时失重为14.3％。
通过图2的核磁共振图中可以看出，在位移为2.09ppm处出现积分值为5.7的峰，该峰为表示丙酮，因此估算出核磁共振的实验样品中存在阿可拉定的丙酮溶剂合物的单一晶型，即为晶型A。
图3表示晶型A的X射线粉末衍射图谱，从该图上可以看到晶型A在2θ角为约5.4°、约6.0°、约9.4°、约9.8°、约12.5°、约14.3°、约16.5°、约18.9°、约19.1°、约19.7°、约21.9°、约25.0°、约25.4°、约28.7°、约29.1°、约30.6°、约34.5°和约38.5°处出峰。
实施例2
将实施例1得到的晶体在80℃连续进行干燥，直到晶体的重量不再发生变化。称量80℃下干燥后的晶体重量，相对于实施例1中的晶体重量有所减少。
对按照以上方法获得的晶体进行热重分析和示差扫描热分析，得到如图4所示的图谱。
在图4中，示差扫描热分析：即DSC曲线中在253.0℃存在熔融吸热峰，熔化焓为137.29J/g。并且在热重分析曲线，即：TGA中样品加热至150℃时失重为0.35％，因此通过以上曲线可以认为本实施例中得到的晶体为单一晶型，即晶型B。
图5表示本发明晶型B的核磁共振谱图，通过该图与图2的核磁共振谱图相比较，发现在位移为2.09ppm处没有出峰，其他峰值与图2相同，因此能够确认晶型B为阿可拉定的无溶剂晶型。
图6表示阿可拉定的无溶剂晶型B的X射线粉末衍射图谱。通过该粉末衍射图谱可以看出，晶型B在2θ角约为6.0°、约11.4°、约12.1°、约13.1°、约18.9°、约20.2°、约22.0°、约22.9°、约24.4°、约25.3°和约26.5°和30.8°处出峰。
实施例3
称取15mg实施例2得到的阿可拉定无溶剂晶型样品至1.5mL小瓶中，加入1.2mL的甲醇溶剂，得到悬浮液。该悬浮液在20℃搅拌4天，离心收集得到的晶体，进行热重分析和示差扫描热分析，得到如图7所示的图谱。通过该图谱可见，样品加热至100℃时失重为5.5％，在89.0℃和107.3℃时均出现脱溶剂吸热峰，在253.8℃时存在熔融吸热,熔化焓为117.51J/g。
通过图8的核磁共振图中可以看出，与图5相比，在位移为3.17ppm处出现积分值为1.04的峰，根据位移推断该峰为表示甲醇特征峰，因为已知阿可拉定结构式中的甲氧基在3.85ppm处出峰，积分值为3.00，因此推算出本实施例中的晶体为阿可拉定的1/3甲醇溶剂合物晶型，即为晶型C。
图9表示晶型C的X射线粉末衍射图谱，通过该图谱，可以看出在约4.8°、约7.2°、约8.6°、约9.7°、约12.3°、约14.5°、约15.2°、约16.5°、约19.6°、约21.1°和约22.5°处出现衍射峰。
实施例4
取1.0g实施例2制得的阿可拉定无溶剂晶型和100mL甲醇加入250mL单口烧瓶中，加热回流1小时，缓慢冷却至20℃，静置24小时，过滤。滤饼在25℃鼓风干燥箱中干燥24小时，得产品0.82g，将得到的产品X射线粉末衍射图谱，见图10。
图10显示在约4.9°、约6.0°、约11.3°、约13.1°和约18.9°位置处出现衍射峰。
综合实施例2晶型B和实施例3晶型C的衍射结果可以看出，本实施得到的是晶型B和晶型C的混合晶体。
实施例5
称取15mg实施例2得到的阿可拉定无溶剂晶型样品至3mL小瓶中，加入1.0mL的乙酸溶剂，在50℃下搅拌2小时过滤取上清液。将所得到的上清液以0.1℃/min速度从50℃降温至5℃并在5℃恒温一周。收集得到的晶体，进行热重分析和示差扫描热分析，得到如图11所示的图谱。通过该图谱可见，样品加热至150℃时失重为13.7％，在87.9℃出现脱溶剂峰，在253.1℃时存在熔融吸热，熔化焓为112.40J/g。
通过图12的核磁共振谱图中可以看出，与图6相比，在位移为1.91ppm处出现积分值为3.05的峰，根据位移推断该峰为表示乙酸特征峰，因此推算出本实施例中的晶体为阿可拉定的乙酸溶剂合物晶型，即为晶型D。
图13表示晶型D的X射线粉末衍射图谱，通过该图谱，可以看出在约6.0°、约8.2°、约10.6°、约11.9°、约14.4°、约16.0°、约16.4°、约17.2°、约17.9°、约18.8°、约24.0°、约24.8°、约25.4°、26.3°、29.1°、30.9、31.9和约33.7°处出现衍射峰。
实施例6
称取15mg实施例2得到的晶体化合物于3mL小瓶中，领取20mL小瓶并向其中加入4mL甲醇溶剂，将3mL小瓶置于20mL小瓶，密封，20℃下静置5天，收集得到的晶体并进行检测。进行热重分析和示差扫描热分析，得到如图14所示的图谱。通过该图谱可见，样品加热至150℃时失重为6.0％，在69.1℃时出现脱溶剂吸热峰，在253.5℃时存在熔融吸热，熔化焓为123.37J/g。
通过图15的核磁共振图中可以看出，与图6相比，在位移为3.17ppm处出现积分值为3.3的峰，根据位移推断该峰为表示甲醇特征峰，因为已知阿可拉定的甲氧基在3.85ppm处出峰，积分值为3.00，因此推算出本实施例中的晶体为阿可拉定的一甲醇溶剂合物晶型，即为晶型E。
图16表示晶型E的X射线粉末衍射图谱，通过该图谱，可以看出在约5.7°、约10.4°、约11.2°、约11.6°、约12.5°、约14.5°、约15.9°、约16.4°、约17.3°、约18.5°、约25.5°、约26.1°和约27.4°处出现衍射峰。
比较例
分别取如上所述晶型A、C、D和E进行加热，当温度加到80-100℃的时候，以上晶体均出现了明显的脱溶剂的现象，并且晶体自身重量也有所减少，脱除溶剂后的晶体再次进行X射线粉末衍射，证实转化为阿可拉定的无溶剂晶型B。
将阿可拉定的无溶剂晶型B通过动态蒸汽吸收(DVS)测试，表明晶型B几乎无引湿性。在80℃条件下24小时以及40℃75％湿度下，25℃60％湿度下1周没有观察到晶型B的转变和降解。另外，通过晶型A、B、C、D、E的DSC图可以看出晶型B的熔化焓最高，因此晶型B是最稳定的，适合药用的晶型。
实施例7
含有阿可拉定晶型B制剂的制备
1.研磨阿可拉定晶型B
首先对阿可拉定晶型B研磨至粒度小于90μm，将研磨前后的样品进行了有关物质、含量、粉末X-射线衍射检查，有关物质和含量未见明显变化，并且微粒化过程中晶型B未发生晶型的转变。
2.阿可拉定处方的筛选
根据阿可拉定在油性溶剂中生物利用度较高的实验结果，研究阿可拉定相关的处方。微粒化的阿可拉定在植物油中沉降时间延长至5小时，并且为提高混悬性在处方中加入助悬剂蜂蜡，蜂蜡的含量以阿可拉定和玉米油混合制剂的总重量计。
阿可拉定的玉米油混悬剂筛选处方如下：
表1阿可拉定的处方筛选
| 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | |
| 阿可拉定 | 5g | 5g | 5g | 5g |
| 玉米油 | 40g | 30g | 25g | 15g |
| 蜂蜡 | 0.5％ | 0.8％ | 1％ | 2％ |
将阿可拉定按照处方1-4制成混悬剂，分别置于10ml西林瓶中，在25℃±1℃、4℃±1℃条件下放置，3、5、10、15天取样。以外观、沉降为指标筛选处方，评价结果见下表。
表2阿可拉定的筛选处方评价结果
评价：处方1-3：三个处方在3-15天放置均出现沉降快，外观没变化。
处方4：沉降，外观都十分良好。
在以上试验的基础上，再将处方3、4进行装软胶囊，看沉降，外观，崩解、成型在软胶囊中，于25±1℃、4±1℃条件下，放置15天(3、5、10、15)取样以外观、沉降、成型、崩解时限为指标筛选处方，结果见下表。
表3对处方3和4进一步筛选结果
| 处方编号 | 3 | 4 |
| 外观 | 好 | 好 |
| 沉降(25℃) | 好 | 好 |
| 沉降(4℃) | 降 | 好 |
| 成型 | 好 | 好 |
| 崩解(min) | 40 | 30 |
评价：处方3放置10天4℃出现沉降，处方4放置15天没有沉降。处方3在4℃时已经发生沉降，处方4依然表现良好，依照以上结果，选择处方4作为优选处方。
实施例8晶型稳定性的考察
将实施例7处方4制剂中的内容物取出，用石油醚洗涤去除其中的植物油和蜂蜡，将得到的固体颗粒在20℃下自然晾干，进行X射线粉末衍射，衍射图谱与图6晶型B的X射线粉末衍射图谱相同。因此，说明其无溶剂晶型在制剂中或处方中稳定性很好。
实施例9
阿可拉定晶型B对人子宫内膜癌Hec1A细胞(ATCCHTB-112TM)的作用
以5*103细胞/孔的浓度分别于96孔培养板上并在含高葡萄糖培养基的DEME中培养。细胞经血清饥饿处理过夜并暴露在阿可拉定中24小时。阿可拉定的浓度分别为0μM、0.001μM、0.01μM、0.1μM、1μM、3μM和5μM，然后将所述的细胞与0.5mg/mL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化鎓(MTT)一起在37℃培养4小时，其中MTT被活细胞中的活性线粒体还原酶还原为不溶紫色甲臜。然后从反应混合物中除去过量液态MTT,加入150μL DMSO以将紫色甲臜溶解为有色溶液。所述有色溶液的光密度与溶液中的细胞数呈线性关系，从而能准确定量细胞。
通过图17可以看出，光密度随着Hec1A细胞暴露在浓度逐渐增高的阿可拉定晶型B中而平滑降低。因此，可见阿可拉定的晶型B对Hec1A细胞生长有明显的抑制效果。
实施例10
阿可拉定晶型B对肝癌Huh-7细胞在增殖能力的抑制
本实施例中的肝癌细胞株Huh-7购自于Japanese CancerResearch Bank(JCRB),Tokyo,Japan，商品名称Huh-7，商品编号为JCRB0403。CCK-8试剂盒购自Dojindo公司，产品名称为CellCounting Kit-8(CCK-8)，产品编号为CK04。
实验步骤：
1.Huh-7细胞培养在含有10％胎牛血清的DMEM培养基中培养至细胞密度80％。
2.将细胞分至含有活性炭处理的2.5％胎牛血清的无酚红培养基中，培养24小时。
3.分别将2.5、5.0、7.5及10.0μM浓度的阿可拉定无溶剂晶型B加入到培养体系中，并使每个反应体系中DMSO的终浓度为0.1％。将不含有阿可拉定的DMSO加入到培养体系中，作为空白对照组。
4.使用细胞计数试剂盒(CCK-8)检测细胞的增殖能力
4.1将步骤3的培养体系培养48小时后，加入10μM的2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2，4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐(CCK-8液)；
4.237℃孵育2小时，酶标仪检测检测450及630nm处的吸光度；
4.3以阿可拉定的无溶剂晶型B的浓度做横坐标，并以相对于空白对照组的细胞比例为纵坐标，绘制出药物抑制Huh-7肿瘤细胞的生长曲线，见图18。
5.由图18可见，阿可拉定无溶剂晶型B处理Huh-7细胞48小时，随着药物浓度的升高，活细胞被抑制的程度加深，呈现浓度依赖关系，因此，阿可拉定无溶剂晶型B对Huh-7细胞具有抑制作用，并且IC50值为4.5μM。
实施例11
通过MTT药效学实验(比色法检测药效)测定阿可拉定晶型B对急性髓性白血病细胞MV-4-11(ATCC CRL-9591TM)细胞的抑制作用
1.实验材料胎牛血清RPMI IMDM培养基(购自美国Gibico生命技术公司)，CO2细胞培养基购自德国贺立氏仪器公司，细胞培养基(购自美国PAA公司)，四氮唑蓝(MTT,购自美国Sigma公司)，DMSO(购自美国Sigma公司)。
2.细胞培养方法：人急性髓性白血病MV-4-11细胞用10％胎牛血清的RPMI IMDM培养基置于37℃，5％CO2细胞培养箱中进行培养，隔天传代、换液。
3.MTT药效学实验(比色法检测药效)方法
将培养的MV-4-11细胞离心后，用培养基配成8.0*104细胞/ml细胞悬液，按每孔100μl加到96孔板中。培养24小时后，每孔加入100μl不同浓度的阿可拉定，每个浓度4个平行孔。培养72小时后，每孔加入20μl的50mg/ml的MTT无血清培养基。培养4小时后，弃培养基，每孔加入200μl DMSO，轻微震荡10分钟，甲臜充分溶解后，用酶标仪在570nm波长下测定细胞光吸收值(OD值)。设定阿可拉定的终浓度为169.66μM，84.83μM、42.41μM、21.21μM、10.6μM、5.3μM、2.65μM、1.33μM、0.66μM，计算各暴露浓度中的MV-4-11细胞生长抑制率，通过Origin5.0软件拟合细胞上涨抑制率曲线，并得出MV-4-11细胞的半效抑制浓度IC50。
4.实验结果
通过图19可见，由MTT实验结果显示，MV-4-11细胞在169.66μM，84.83μM、42.41μM、21.21μM、10.6μM、5.3μM、2.65μM、1.33μM和0.66μM的阿可拉定晶型B中暴露72小时，细胞生长抑制率分别为88.12％、84.17％、87.14％、76.22％、55.44％、32.72％、30.20％、13.27％、5.56％，IC50为7.48μM。(见图19)
实施例12
通过MTT试验检测本发明的阿可拉定无溶剂晶型B对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231(ATCC HTB-26TM)、胃癌细胞株MGC-803(上海信然实业有限公司)、肺癌细胞株H460(ATCC HTB177TM)、结肠癌细胞株LS174T(ATCC CL-188TM)、胰腺癌细胞株PANC-1(ATCC CRL1469TM)、前列腺癌细胞株PC-3(ATCC CRL1435TM)、宫颈癌细胞株Hela(ATCC CCL2TM)、卵巢癌细胞株SKOV3(ATCC HTB-77TM)以及骨髓瘤细胞株RPMI8226(上海信然实业有限公司)的抑制作用。以上各种细胞的IC50值如下表4所示
表4
| 细胞名称 | 抑制率(IC50)μM |
| 人乳腺癌细胞株MDA-MB-231 | 2.876 |
| 胃癌细胞株BGC-803 | 1.501 |
| 肺癌细胞株H460 | 1.135 |
| 结肠癌细胞株LS174T | 3.104 |
| 胰腺癌细胞株PANC-1 | 1.206 |
| 前列腺癌细胞株PC-3 | 4.014 |
| 宫颈癌细胞株Hela | 2.066 |
| 卵巢癌细胞株SKOV3 | 3.785 |
| 骨髓瘤细胞株RPMI8226 | 4.520 |
结论：本发明的阿可拉定无溶剂晶型B具有对细胞异常增殖的抑制作用。
Claims (11)
1.一种阿可拉定化合物的晶型，其特征在于，所述的晶型为无溶剂晶型，该晶型使用Cu-Ka射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ为6.0°±0.2°、11.4°±0.2°、13.1°±0.2°和18.9°±0.2°处出峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述的晶型使用Cu-Ka射线测量得到的X射线粉末衍射还在2θ为12.1°±0.2°、20.2°±0.2°、25.3°±0.2°和30.8°±0.2°处出峰。
3.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于，所述的晶型使用Cu-Ka射线测量得到的X射线粉末衍射还在22.0°±0.2°、22.9°±0.2°、24.4°±0.2°和26.5°±0.2°处出峰。
4.权利要求1-3中任一项所述的晶型在制备用于抗细胞异常增殖有关疾病的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的细胞异常增殖有关的疾病为恶性肿瘤或再生性障碍性贫血。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的恶性肿瘤为乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、结肠癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、骨髓癌、前列腺癌或胃癌。
7.一种阿可拉定药物，该药物中含有权利要求1-3中任一项所述的阿可拉定化合物的晶型和药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述的药学上可接受的载体为：植物油和增溶剂。
9.权利要求7或8所述的药物在制备用于抗细胞异常增殖有关疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的细胞异常增殖有关的疾病为恶性肿瘤或再生性障碍性贫血。
11.根据权利要求10所述的用途，所述的恶性肿瘤为乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、结肠癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、骨髓癌、前列腺癌或胃癌。
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