CN104892707B - 一种定向合成化合物clcn及其在抗肝癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种定向合成化合物CLCN,还进一步提供了该化合物在抗肝癌药物中的应用,以虫草素和甘草素为原料定向合成新产物CLCN,可以将该化合物作为药效活性成分制备成的抗肝癌的药剂。该药物用于治疗肝癌,具有抗癌效果显著,见效快,副作用小等特点,是优良的抗肝癌候选药物。
Description
技术领域
本发明公开了一种定向合成化合物CLCN,本发明还进一步提供了该化合物在抗肝癌药物中的应用,属于涉及医药合成技术领域。
背景技术
肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤,包括原发性肝癌和转移性肝癌两种,人们日常说的肝癌指的多是原发性肝癌。肝癌的初期症状并不明显,而晚期患者因癌细胞扩散使其治愈率较低。手术是治疗肝癌的常用方法,但是大部分患者并不适合该方法,而非手术的治疗方式临床上效果也并不理想。近年来,中药复方及天然化合物的抗肿瘤活性成为研究热点,因此,科研工作者期望能够以此为契机找到更加安全有效的抗肝癌特效药物以弥补目前治疗方式的不足。
虫草素(Cordycepin)又称虫草菌素,是冬虫夏草中主要活性成分,也是第一个从真菌中分离出来的核苷类抗生素,具有抗病毒、免疫调节、清除自由基等多种药理作用。自1997年发现虫草素具有特殊的选择性杀死白血病癌细胞的作用以来,由美国国家癌症研究所波士顿医学中心(BMC)和OXIGEN公司合作,由虫草素制成的治疗白血病的新药已进入第三期临床实验。虫草素的抗肿瘤活性成为药理学中一个极其活跃的研究领域。细胞实验中虫草素通过调控B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2;Bcl-2)、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase;PARP)、细胞色素C(Cytochrome C;Cyto C)以及Caspase家族等相关蛋白,成功诱导人成神经细胞瘤细胞(SK-N-BE(2)-C)、黑色素瘤细胞(SK-MEL-2cells)及乳腺癌细胞(MCF-7)凋亡;此外,抑制丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases,MAPKs)活性也是促MCF-7凋亡的主要因素。
甘草素(Liquiritigenin)是一种存在于甘草中的二氢黄酮单体化合物,具有抗炎、保肝等生理活性。关于甘草素抗肿瘤的报道主要源自南京医科大学课题组以及本课题组。甘草素可有效抑制人肝癌细胞(SMMC-7721)以及宫颈癌细胞(Hela)增殖并诱导凋亡。经体内研究发现,甘草素能延长H22荷瘤小鼠的生存时间,并能抑制瘤体增生及诱导肿瘤组织细胞凋亡。南京医科大学近期的研究表明,甘草素通过调控AKT/mTOR-p70S6K信号通路抑制人宫颈癌HeLa细胞血管生成相关因子VEGF和HIF-1α的表达。
发明内容
本发明公开一种定向合成化合物CLCN,是一种以植物单体为原料定向合成的新化合物,具有抗肝癌效果显著、见效快、副作用小等优点。
本发明进一步公开了定向合成化合物CLCN的制备方法,适用于工业化生产。
本发明还提供CLCN在制备抗肝癌药物中的用途,及制备而得的抗肝癌药物。
本发明所述的一种定向合成化合物CLCN,具有以下结构式:
其化学名称为:CLCN;分子式为:C26H25O5N5;相对分子量为:487.64。
本发明所述的定向合成化合物CLCN的合成方法,以甘草素和甘草素为原料定向合成,包括以下步骤:
①将2-6mg甘草素溶于3-6mL二氯甲烷溶液中,加入1-2mL四溴化碳,然后在冰浴中缓慢滴加1-2mL三苯基磷的二氯甲烷溶液,反应完毕后将反应液过滤,滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚:氯仿-2:3)浓缩结晶得到反应物A。
②以反应物A与KOH作为反应物(原料比为1:1-1:2),5-10mL四氢呋喃作为溶剂,70-90℃回流温度下搅拌4-8h,反应完毕后冷却至室温,加入对甲基苯磺酰氯反应6h,收集反应液,旋转蒸发除去反应溶剂四氢呋喃,加水溶解后过滤收集滤渣,干燥结晶,得到反应物B。
③以反应物B和虫草素为原料(原料比为1:1-1:1.5),1等当量的CuI为催化剂,以20mL二甲基甲酰胺溶液或邻二氯苯溶液中任意一种或两种为溶剂,在30-45℃回流温度条件下搅拌6-12h,反应完毕后将全部反应液过滤,滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚:氯仿-2:3)浓缩结晶得到反应物C。
④将反应物C与KOH原料(原料比为1:1-1:1.5),10mL DMSO作为反应物,10mL四氢呋喃作为溶剂,加热回流4-8h,反应完毕后将全部反应液过滤,滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚:氯仿-2:3)浓缩结晶得到目标产物CLCN。
本发明化合物作为药效活性成分可以制备成的抗肝癌的药剂,所述药剂为片剂,胶囊,溶液,悬浮液,注射液或滴注液等医药学上的任何药物剂型。
【用法用量】给药剂量为每天0.5mg-500mg/kg体重,给药方式为口服,滴注或注射;给药对象为哺乳动物,所述哺乳动物包括人。
通过以下体内和体外两个方面进行实验,验证本发明CLCN的抗肝癌效果,并从分子机制上给出相关依据
1、体内实验方面:
采用人肝癌细胞系(HepG2和PLC/PRF/5)作为体外细胞模型,考察CLCN对肝癌细胞生长的影响。通过MTT实验获得CLCN对HepG2或PLC/PRF/5细胞的半数致死浓度(IC50),以此浓度为基础选择后续实验使用剂量。CLCN或磷酸盐缓冲液(PBS)处理人肝癌细胞12小时及24小时后,利用流式细胞仪测定细胞凋亡(Annexin V/PI双染)、细胞周期(PI单染法)以及胞内ROS含量(2',7'-二氯荧光素二乙酸酯染色法)的变化;CLCN或PBS处理人肝癌细胞24小时后,蛋白质印迹法(Western Blot)检测细胞裂解液中Caspase3以及PARP活性改变,应用乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒检测培养液中乳酸脱氢酶的释放情况,利用激光共聚焦显微镜观察细胞形态的改变(Hoechst33342染色);CLCN处理人肝癌细胞12天,结晶紫染色观察CLCN对人肝癌细胞增殖的影响。证实CLCN具有较好的抑制肝癌细胞生长、促肝癌细胞凋亡的药效。CLCN处理人肝癌细胞系(PLC/PRF/5和HepG2)0.5-24小时,利用Western Blot实验考察ERKs、JNK、P38、和mTOR在不同时间点磷酸化活性变化;为CLCN抗肝癌效果提供了分子理论依据。
2、体外实验方面:
建立了异位肿瘤小鼠模型,根据移植部位,肿瘤模型可分为原位肿瘤模型和异位肿瘤模型。
本法明中将PLC/PRF/5肺癌细胞注射于免疫缺陷小鼠背侧皮下,成功建立异位肿瘤模型。通过腹腔给药CLCN一段时间后,和对照组小鼠的肿瘤大小相比对,验证了CLCN的抗肝癌效果。
本法明提供的CLCN制备抗肝癌药物的用途,所制备而得的抗肝癌药物,可以基于制药领域的技术人员的常识而加入不影响药物药效的辅助成分,如载体,赋型剂等。由于该药物通过口服、注射、皮下包埋等方式均可见效,因此,剂型可以是多样的。
本法明提供的抗肝癌药物还可以是混合有其它与CLCN配合使用对治疗肝癌有积极作用的药物成分。
本法明提供的CLCN制备抗肝癌药物的用途,所制备而得的抗肝癌药物,本领域技术人员可以加入稳定剂,只要不影响CLCN药效的发挥,所得的抗肝癌药物均在本法明要求保护的范围内在专利法允许的范围内,本法明还要求保护CLCN在抗肝癌治疗中的用途,在动物模型试验中达到抗肝癌治疗效果的剂量范围是0.5mg-500mg/kg。
本发明的积极效果在于:
通过甘草素和甘草素为原料定向合成新产物CLCN,相比于植物原料单体来讲对抗肝癌具有更明显的医疗效果,并且合成工艺比较简单,成本较低,有利于工业化成产。
附图说明
图1为本发明CLCN对肝癌细胞PLC/PRL/5和HepG2存活率的影响;竖坐标:细胞存活率;横坐标:不同剂量CLCN,从左到右梯度增加;
图2为本发明CLCN对小鼠肿瘤生长的抑制作用;
图3为本发明CLCN对肺癌细胞中凋亡相关蛋白的影响;A图:CLCN对肺癌细胞PLC/PRL/5中凋亡相关蛋白的影响;B图:CLCN对肺癌细胞HepG2中凋亡相关蛋白的影响。
具体实施方式
现结合实施例,对本发明做进一步具体说明,但本发明的范围不限于以下实施例。
实施例1
称取5mg甘草素溶于5mL二氯甲烷溶液中,加入2mL四溴化碳,然后在冰浴中缓慢滴加2mL三苯基磷的二氯甲烷溶液,反应完毕后将反应液过滤,滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚:氯仿-2:3)浓缩结晶得到反应物A,收率为87.8%。称取2mg反应物A与9mg KOH,将其置于干燥的圆底烧瓶中,加入10mL四氢呋喃,90℃条件下回流8h,反应完毕后冷却至室温,加入对20mL甲基苯磺酰氯反应6h,收集反应液,旋转蒸发除去反应溶剂四氢呋喃,加水溶解后过滤收集滤渣,干燥结晶,得到反应物B。收率为88.7%。称取10mg反应物B与18mg虫草素,将其置于干燥的圆底烧瓶中,加入1等当量的CuI为催化剂,加入20mL二甲基甲酰胺溶液,在30℃条件下回流10h,反应完毕后将全部反应液过滤,滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚:氯仿-2:3)浓缩结晶得到反应物C。收率为90.9%。将2mg反应物C与25mg KOH,10mLDMSO作为反应物,置于干燥的圆底烧瓶中,混合均匀后加入10mL四氢呋喃,30℃条件下加热回流4h,反应完毕后将全部反应液过滤,滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚:氯仿-2:3)浓缩结晶得到目标产物CLCN。收率为91.0%。分子式为:C26H25O5N5;相对分子量为:487.64。
实施例2
称取4mg甘草素溶于4mL二氯甲烷溶液中,加入1mL四溴化碳,然后在冰浴中缓慢滴加1mL三苯基磷的二氯甲烷溶液,反应完毕后将反应液过滤,滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚:氯仿-2:3)浓缩结晶得到反应物A,收率为86.8%。称取2mg反应物A与8mg KOH,将其置于干燥的圆底烧瓶中,加入5mL四氢呋喃,70℃条件下回流5h,反应完毕后冷却至室温,加入对20mL甲基苯磺酰氯反应6h,收集反应液,旋转蒸发除去反应溶剂四氢呋喃,加水溶解后过滤收集滤渣,干燥结晶,得到反应物B。收率为88.5%。称取10mg反应物B与18mg虫草素,将其置于干燥的圆底烧瓶中,加入1等当量的CuI为催化剂,加入20mL二甲基甲酰胺溶液,在45℃条件下回流10h,反应完毕后将全部反应液过滤,滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚:氯仿-2:3)浓缩结晶得到反应物C。收率为90.1%。将2mg反应物C与25mg KOH,10mL DMSO作为反应物,置于干燥的圆底烧瓶中,混合均匀后加入10mL四氢呋喃,30℃条件下加热回流8h,反应完毕后将全部反应液过滤,滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚:氯仿-2:3)浓缩结晶得到目标产物CLCN。收率为91.2%。分子式为:C26H25O5N5;相对分子量为:487.64。
实施例3
称取5mg甘草素溶于6mL二氯甲烷溶液中,加入2mL四溴化碳,然后在冰浴中缓慢滴加2mL三苯基磷的二氯甲烷溶液,反应完毕后将反应液过滤,滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚:氯仿-2:3)浓缩结晶得到反应物A,收率为88.1%。称取2mg反应物A与8mg KOH,将其置于干燥的圆底烧瓶中,加入8mL四氢呋喃,90℃条件下回流4h,反应完毕后冷却至室温,加入对20mL甲基苯磺酰氯反应6h,收集反应液,旋转蒸发除去反应溶剂四氢呋喃,加水溶解后过滤收集滤渣,干燥结晶,得到反应物B。收率为88.9%。称取10mg反应物B与18mg虫草素,将其置于干燥的圆底烧瓶中,加入1等当量的CuI为催化剂,加入20mL二甲基甲酰胺溶液,在45℃条件下回流12h,反应完毕后将全部反应液过滤,滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚:氯仿-2:3)浓缩结晶得到反应物C。收率为91.1%。将2mg反应物C与25mg KOH,10mL DMSO作为反应物,置于干燥的圆底烧瓶中,混合均匀后加入10mL四氢呋喃,30℃条件下加热回流6h,反应完毕后将全部反应液过滤,滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚:氯仿-2:3)浓缩结晶得到目标产物CLCN。收率为90.2%。分子式为:C26H25O5N5;相对分子量为:487.64。
以下试验表明本发明合成化合物CLCN的抗肝癌效果
试验例1
本发明合成化合物CLCN对肝癌细胞PLC/PRL/5和HepG2生长的抑制作用
①取处于对数生长期的PLC/PRL/5和HepG2细胞一瓶,用胰蛋白酶消化,制成1×104个/ml的细胞悬液。培养箱中培养24h。
②移去培养基,按照浓度梯度加入该化合物,每孔100μL,另设空白对照组。每组设4个复孔。药物作用24h后,加入MTT溶液,继续孵育4h,终止培养。
③弃去96孔板内上清液,每孔加入100μL的DMSO,震荡20min,于540nm波长处测定各孔光吸收值(OD值),计算细胞的存活率:存活率(%)=(用药组平均OD值÷空白对照组平均OD值)×100%。
试验结果
0、12.5、25、50、100、200μM CLCN处理PLC/PRL/5和HepG2细胞24小时及48小时后,细胞活性显著降低。结果见图1。
结论:CLCN对肝癌细胞PLC/PRL/5和HepG2均具有不同程度的增殖抑制作用,并呈剂量依赖性。
试验例2
本发明合成化合物CLCN在异位肿瘤小鼠模型中对肿瘤生长的抑制作用
①动物:BALB/c无胸腺裸鼠,雄性,4-5周龄,重量18g-25g,由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。动物分笼饲养,食水自由,保持在23±1℃下12h光暗周期条件下生长。
②皮下注射PLC/PRL/5细胞悬液(5×10个/ml)到无胸腺裸鼠中。4-6天后,当肿瘤的最大直径为2-3mm,将小鼠分为两组,实验组每隔2天随机腹腔注射20mg/kg CLCN,对照组每隔2天随机腹腔注射20mg/kg PBS 14天。
③每隔2天用游标卡尺测量肿瘤长径a和短径b,利用公式:V=a*b^2/2计算肿瘤大小。实验结束时用200mg/kg戊巴比妥处死动物并对肿瘤进行仔细解剖。
试验结果
用20mg/kgCLCN处理的小鼠肿瘤大小仅增长了38.3±6.6倍,和用PBS处理的小鼠89.6±6.3倍相比显著减小(P<0.05)。用20mg/kgCLCN处理的小鼠体重和用PBS处理的小鼠体重相比没有显著不同。结果见图2。
结论:CLCN对异位肿瘤小鼠模型的实体瘤的生长起抑制作用。
试验例3
本发明合成化合物CLCN对肝癌细胞PLC/PRL/5和HepG2中细胞凋亡相关蛋白的作用
①收集细胞裂解物用12%SDS-PAGE凝胶分离并转移电泳到硝酸纤维素膜。该转印膜上,然后用下面的印迹抗磷酸化(P)的第一抗体和总蛋白(T),4℃过夜,稀释度1:1000:p-ERKs,T-ERKs,p-mTOR,T-mTOR,p-JNK,T-JNK,p-P38,T-P38,GADPH.
②其次是与辣根过氧化物酶标记的二抗体孵化,用ECL化学发光检测试剂盒检测。该频段的强度量化通过扫描光密度测定用软件Quantity One-4.5.0定量。
试验结果
在PLC/PRF/5以及HepG2细胞中CLCN均在0.5h最早开始抑制ERKs的磷酸化,在PLC/PRF/5中1h时抑制效果达到顶峰,在HepG2细胞中12h抑制效果达到顶峰。在PLC/PRF/5以及HepG2细胞中CLCN抑制mTOR磷酸化活性。但对P38和JNK几乎没有任何影响。结果见图3。
结论:CLCN的抗肝癌效果通过抑制mTOR及ERKs活性实现。
Claims (4)
1.一种定向合成化合物CLCN,具有以下结构式:
其名称为:CLCN;分子式为:C26H25O5N5;相对分子量为:487.64。
2.如权利要求1所述的定向合成化合物CLCN的合成方法,其制备步骤如下:
①将2-6 mg甘草素溶于3-6mL 二氯甲烷溶液中,加入1-2 mL 四溴化碳,然后在冰浴中缓慢滴加1-2 mL三苯基磷的二氯甲烷溶液,反应完毕后将反应液过滤,滤液浓缩后通过石油醚:氯仿=2:3的硅胶柱层析浓缩结晶得到反应物A;
②以反应物A与KOH作为反应物,反应物比为1:1-1:2摩尔比,以5-10 mL 四氢呋喃作为溶剂,70-90℃回流温度下搅拌4-8h,反应完毕后冷却至室温,加入对甲基苯磺酰氯反应6h,收集反应液,旋转蒸发除去反应溶剂四氢呋喃,加水溶解后过滤收集滤渣,干燥结晶,得到反应物B;
③以反应物B和虫草素为原料,原料比为1:1-1:1.5摩尔比,以1等当量的CuI为催化剂,以20 mL 二甲基甲酰胺溶液或邻二氯苯溶液中任意一种或两种为溶剂,在30-45℃回流温度条件下搅拌6-12h,反应完毕后将全部反应液过滤,滤液浓缩后通过石油醚:氯仿=2:3的硅胶柱层析浓缩结晶得到反应物C;
④将反应物C与KOH原料,原料比为 1:1-1:1.5摩尔比,以10 mL DMSO作为反应物,10mL 四氢呋喃作为溶剂,加热回流4-8h,反应完毕后将全部反应液过滤,滤液浓缩后通过石油醚:氯仿=2:3的硅胶柱层析浓缩结晶得到目标产物CLCN。
3.如权利要求1所述的定向合成化合物CLCN在制备抗肝癌药物上的应用。
4.如权利要求1所述的定向合成化合物CLCN制成的药物制剂,其为医药学上的任何药物剂型。
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---|---|---|---|
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