CN110669088B - N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑(2‑乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物及其制备方法和在抑制肿瘤细胞增殖方面的应用，通过对虫草素进行化学改性，制备出的N‑(2‑乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物。相对于虫草素，N‑(2‑乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物对MDA‑MB‑231、A549和HeLa细胞的增值抑制表现出更好活性。

Description

N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物及其制备方法和在抑制肿瘤细胞增殖方面的应用。
背景技术
虫草素(cordycepin)又称虫草菌素、蛹虫草菌素、3’-脱氧腺苷，是第一个从真菌分离出来的核苷类抗菌素。自1951年Cunningham等从蛹虫草的培养菌液中分离得到虫草素以来，其多种生物活性逐渐被人们所认识，近年来成为研究热点之一。
虫草素的分子式为C10H13N5O3，是腺苷的类似物，显碱性，为针状或片状结晶，其结构式如下：
Figure BDA0001718452610000011
现代药理学表明，虫草素及衍生物具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、免疫调节、清除自由基等作用，因此，通过对虫草素化合物结构进行改造，寻找活性更强的虫草素衍生物的研究工作具有重大意义。
发明内容
为了制得活性更强的虫草素衍生物，本发明提供了一种N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物及其制备方法和在抑制肿瘤细胞增殖方面的应用。
本发明提供了一种N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物，结构式如下：
Figure BDA0001718452610000012
其中，R2为H时，R1为H、CH3、Br、NO2或OCH3；或R1及R2与其所连接的碳原子一起形成2-吡络烷酮。
本发明提供了一种制备上述N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物的方法，步骤如下：
Figure BDA0001718452610000021
(1)制备式Ⅱ所示化合物：取式Ⅰ所示化合物、磺酰基供体和四氢呋喃配成溶液A；25±2℃搅拌下，将90wt％的NaHCO3水溶液加到溶液A中，加毕，升温至55～60℃，反应6h，分离纯化得式Ⅱ所示化合物；
(2)制备式Ⅲ所示化合物：将虫草素溶于DMF中，干燥条件下加入NaH，反应30min，得溶液B；将式Ⅱ所示化合物加入溶液B中，反应完全后，浓缩，柱层析，得式Ⅲ所示化合物。
其中，步骤(1)中，所述磺酰基供体为苯磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯或2-氧代吲哚啉-5-磺酰氯。
其中，步骤(1)中，所述分离纯化为萃取、合并有机层、干燥、旋干和柱层析。其中，所述萃取是利用20ml丙烯酸乙酯萃取3次；和/或，所述干燥是利用5g 200～300目硅胶干燥；所述柱层析的洗脱剂为PE:EA＝3:2。
其中，步骤(1)中，所述磺酰基供体与化合物Ⅰ的摩尔比为1:1；和/或，所述NaHCO3水溶液与化合物Ⅰ的质量比为0.95:1。
其中，步骤(2)中，所述虫草素与化合物Ⅰ的摩尔比为1:2；和/或，所述DMF与化合物Ⅰ的体积质量比为1:82ml/mg；和/或，所述NaH与化合物Ⅰ的质量比为1:8.2；和/或，所述化合物Ⅱ与化合物Ⅰ的摩尔比为1:2。
步骤(2)中，所述柱层析的洗脱剂为PE:EA＝3:2和CH2Cl2:MeOH＝5:1。
本发明提供了上述N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物在制备治疗肿瘤药物方面的应用。
其中，所述肿瘤为乳腺癌、肺腺癌或子宫颈癌。
本发明的有益效果在于：通过对虫草素化合物结构进行改性，制得了一种全新的N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物，本发明制得的N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物，相较于虫草素，对MDA-MB-231、A549、HeLa细胞的增值抑制表现出很好的活性。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1制备嘌呤-6-(4-甲基-N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基)-9-N-(3'-脱氧)呋喃核糖苷(a)
称取4mmol(0.82g)2-溴乙胺氢溴酸盐和4mmol 4-甲基苯磺酰氯加入到15mL四氢呋喃中，并将0.70g NaHCO3配制成90％的NaHCO3水溶液。室温搅拌下，将配置好的NaHCO3水溶液滴加到以上混合反应液中，此时混合液中的固体会逐渐溶解，直至滴加完毕，反应混合液中固体均溶解。加毕，升温至55-60℃，回流反应约6h并用TLC监测反应。反应结束后，用3*20mlEA萃取，合并有机层，用无水NaSO4干燥后，旋干，用PE/EA(3:2)过硅胶柱，得到化合物溴乙基4-甲基苯磺酰胺，用于下一步反应。
取2.00mmol虫草素，加入10mL的N-N二甲基甲酰胺(DMF)中，室温搅拌溶解后，在干燥的环境中向其中加入0.10g NaH，继续搅拌30min，然后再加入2.00mmol溴乙基4-甲基苯磺酰胺进行反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入约5g 200～300目硅胶，旋干，先用PE/EA(3:2)冲洗硅胶柱，再用CH2Cl2/MeOH(5:1)进行洗脱，即得浅黄色粉末嘌呤-6-(4-甲基-N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基)-9-N-(3'-脱氧)呋喃核糖苷[1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.40-8.03(m,1H),7.69(s,2H),7.63(s,1H),7.61-7.52(m,1H),7.41(s,2H),7.39(s,1H),7.36-7.25(m,1H),5.97(d,J＝3.3Hz,1H),5.55-5.14(m,1H),4.49-3.51(m,4H),3.24(d,J＝12.4Hz,2H),3.18(d,J＝13.7Hz,2H),2.90(s,1H),2.38(s,3H),2.36(s,1H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ156.62,153.00,149.35,144.11,143.27,137.67,130.39,130.14,127.31,127.01,86.49,81.92,69.32,68.80,48.55,42.84,36.27,21.43.HRMS(ESI)cald for C19H24N6O5S[M+Na]+471.4858,found 471.4865]，熔点：144-146℃，收率：55.0％。
实施例2制备嘌呤-6-((4H)-N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基)-9-N-(3'-脱氧)呋喃核糖苷(b)
称取4mmol(0.82g)2-溴乙胺氢溴酸盐和4mmol苯磺酰氯加入到15mL四氢呋喃(THF)中，并将0.70g NaHCO3配制成90％的NaHCO3水溶液。室温搅拌下，将配置好的NaHCO3水溶液滴加到以上混合反应液中，此时混合液中的固体会逐渐溶解，直至滴加完毕，反应混合液中固体均溶解。加毕，升温至55-60℃，回流反应约6h并用TLC监测反应。反应结束后，用3*20mlEA萃取，合并有机层，用无水NaSO4干燥后，旋干，用PE/EA(3:2)过硅胶柱，得到化合物溴乙基苯磺酰胺，用于下一步反应。
取2.00mmol的虫草素，加入10mL的N-N二甲基甲酰胺(DMF)中，室温搅拌溶解后，在干燥的环境中向其中加入0.10g NaH，继续搅拌30min，然后再加入2.00mmol溴乙基苯磺酰胺进行反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入约5g 200～300目硅胶，旋干，先用PE/EA(3:2)冲洗硅胶柱，再用CH2Cl2/MeOH(5:1)进行洗脱，即得黄色固体嘌呤-6-((4H)-N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基)-9-N-(3'-脱氧)呋喃核糖苷[1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.24(s,1H),7.79(dd,J＝8.1,1.5Hz,5H),7.65-7.58(m,4H),7.54(d,J＝7.3Hz,3H),4.06(s,1H),3.15(s,4H),2.91(s,3H),1.92(d,J＝13.4Hz,1H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ170.56,160.28,143.53,133.05,132.19,129.98,129.80,129.67,129.42,127.28,126.94,126.87,126.35,62.57,42.09,41.36,35.51,20.98.HRMS(ESI)cald for C18H22N6O5S[M+Na]+457.4593,found 457.4598]，熔点：99-101℃，收率：48.7％。
实施例3制备嘌呤-6-(4-溴-N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基)-9-N-(3'-脱氧)呋喃核糖苷(c)
称取4mmol(0.82g)2-溴乙胺氢溴酸盐和4mmol 4-溴苯磺酰氯加入到15mL四氢呋喃(THF)中，并将0.70g NaHCO3配制成90％的NaHCO3水溶液。室温搅拌下，将配置好的NaHCO3水溶液滴加到以上混合反应液中，此时混合液中的固体会逐渐溶解，直至滴加完毕，反应混合液中固体均溶解。加毕，升温至55-60℃，回流反应约6h并用TLC监测反应。反应结束后，用3*20ml EA萃取，合并有机层，用无水NaSO4干燥后，旋干，用PE/EA(3:2)过硅胶柱，得到化合物溴乙基4-溴苯磺酰胺，用于下一步反应。
取2.00mmol的虫草素1，加入10mL的N-N二甲基甲酰胺(DMF)中，室温搅拌溶解后，在干燥的环境中向其中加入0.10g NaH，继续搅拌30min，然后再加入2.00mmol溴乙基4-溴苯磺酰胺进行反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入约5g 200～300目硅胶，旋干，先用PE/EA(3:2)冲洗硅胶柱，再用CH2Cl2/MeOH(5:1)进行洗脱，即得浅黄色固体嘌呤-6-(4-溴-N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基)-9-N-(3'-脱氧)呋喃核糖苷[1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.85(s,2H),7.83(s,1H),7.82-7.77(m,3H),7.74(s,2H),7.71(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,3H),4.86(s,1H),3.47(s,1H),3.44(d,J＝5.7Hz,1H),3.16(d,J＝4.0Hz,1H),3.15(s,1H),1.34(s,2H),1.23(s,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ162.41,158.20,140.44,133.09,132.98,132.86,132.72,129.42,129.38,129.33,129.05,65.09,43.36,42.55,37.83,35.59,25.07,14.44.HRMS(ESI)cald forC18H21BrN6O5S[M+Na]+536.3553,found 536.3563]，熔点：238-240℃，收率：57.4％。
实施例4制备嘌呤-6-(4-硝基-N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基)-9-N-(3'-脱氧)呋喃核糖苷(d)
称取4mmol(0.82g)2-溴乙胺氢溴酸盐和4mmol 4-硝基苯磺酰氯加入到15mL四氢呋喃(THF)中，并将0.70g NaHCO3配制成90％的NaHCO3水溶液。室温搅拌下，将配置好的NaHCO3水溶液滴加到以上混合反应液中，此时混合液中的固体会逐渐溶解，直至滴加完毕，反应混合液中固体均溶解。加毕，升温至55-60℃，回流反应约6h并用TLC监测反应。反应结束后，用3*20ml EA萃取，合并有机层，用无水NaSO4干燥后，旋干，用PE/EA(3:2)过硅胶柱，得到化合物溴乙基-4-硝基苯磺酰胺，用于下一步反应。
取2.00mmol的虫草素，加入10mL的N-N二甲基甲酰胺(DMF)中，室温搅拌溶解后，在干燥的环境中向其中加入0.10g NaH，继续搅拌30min，然后再加入2.00mmol溴乙基-4-硝基苯磺酰胺进行反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入约5g 200～300目硅胶，旋干，先用PE/EA(3:2)冲洗硅胶柱，再用CH2Cl2/MeOH(5:1)进行洗脱，即得黄色固体嘌呤-6-(4-硝基-N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基)-9-N-(3'-脱氧)呋喃核糖苷[1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.40(s,1H),8.31-8.20(m,2H),8.19(s,1H),8.14-8.07(m,1H),8.04(s,2H),7.71-7.54(m,1H),7.43(s,1H),7.33-7.24(m,1H),6.36-5.30(m,3H),5.20(s,1H),4.14(s,1H),3.77(s,1H),2.93(s,1H),1.42-1.30(m,1H),1.23(s,1H),0.96-0.82(m,1H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ163.72,156.71,152.99,149.56,141.46,140.67,129.14,126.24,126.20,125.23,125.10,116.43,88.28,78.13,72.35,61.77,30.25,22.87.HRMS(ESI)cald for C18H21N7O7S[M+Na]+502.4568,found 502.4577]，熔点：146-148℃，收率：42.0％。
实施例5制备嘌呤-6-(4-甲氧基-N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基)-9-N-(3'-脱氧)呋喃核糖苷(e)
称取4mmol(0.82g)2-溴乙胺氢溴酸盐和4mmol 4-甲氧基苯磺酰氯加入到15mL四氢呋喃(THF)中，并将0.70g NaHCO3配制成90％的NaHCO3水溶液。室温搅拌下，将配置好的NaHCO3水溶液滴加到以上混合反应液中，此时混合液中的固体会逐渐溶解，直至滴加完毕，反应混合液中固体均溶解。加毕，升温至55-60℃，回流反应约6h并用TLC监测反应。反应结束后，用3*20ml EA萃取，合并有机层，用无水NaSO4干燥后，旋干，用PE/EA(3:2)过硅胶柱，得到化合物溴乙基-4-甲氧基苯磺酰胺，用于下一步反应。
取2.00mmol的虫草素，加入10mL的N-N二甲基甲酰胺(DMF)中，室温搅拌溶解后，在干燥的环境中向其中加入0.10g NaH，继续搅拌30min，然后再加入2.00mmol溴乙基-4-甲氧基苯磺酰胺进行反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入约5g 200～300目硅胶，旋干，先用PE/EA(3:2)冲洗硅胶柱，再用CH2Cl2/MeOH(5:1)进行洗脱，获得目标产物3j。即得白色晶体嘌呤-6-(4-甲氧基-N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基)-9-N-(3'-脱氧)呋喃核糖苷[1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.78(s,2H),7.76(s,2H),7.47(m,4H),7.13(d,J＝8.9Hz,4H),4.35-4.27(m,2H),3.50-3.44(m,2H),3.41(t,J＝6.3Hz,4H),2.80(s,1H),2.79(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ163.36,162.70,162.53,160.13,132.61,130.08,129.38,129.13,128.83,128.79,114.99,114.71,114.36,64.64,60.35,56.10,56.02,45.52,45.34.HRMS(ESI)caldfor C19H24N6O6S[M+H]+465.5034,found 465.5042]，熔点：196-198℃，收率：51.0％。
实施例6制备嘌呤-6-N-(乙基-2-(2,3-(2H)-吲哚-2-氧代-5-磺酰)胺基-9-N-(3'-脱氧)呋喃核糖苷(f)
称取10mmol 2-吲哚酮在干燥的反应瓶中，并用恒压滴液漏斗将氯磺酸(ClHSO3)20mmol匀速缓慢的滴加入其中，滴加过程中需要不断搅拌，且在此过程中温度应维持在30℃以下。滴加完毕，反应混合物在室温下搅拌反应约1.5h，然后在60～70℃搅拌反应约1h，冷却，倒入冷水中，此时会有大量橙红色物质析出，抽干，用H2O洗涤3～4次，真空干燥箱中干燥得到浅红色固体5-吲哚磺酰氯-2-酮，直接用于下一步反应。
称取4mmol(0.82g)2-溴乙胺氢溴酸盐和4mmol 5-吲哚磺酰氯-2-酮加入到15mL四氢呋喃(THF)中，并将0.70g NaHCO3配制成90％的NaHCO3水溶液。在搅拌下，将配置好的NaHCO3水溶液滴加到以上混合反应液中，直至滴加完毕，此时，反应混合液中固体均溶解。加毕，升温至55-60℃，回流反应约6h。反应完成后，用3*20ml EA萃取，合并有机层，用无水NaSO4干燥后，旋干，用PE/EA(1:3)过硅胶柱，得到化合物溴乙基2-吲哚酮-5-磺酰胺。
取2.00mmol虫草素，加入到10mL的N-N二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌溶解。溶解后，向其中加入0.10g NaH，室温搅拌30min，再加入2.00mmol溴乙基2-吲哚酮-5-磺酰胺加热至100-120℃进行反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入约5g 200～300目硅胶，旋干，用EA/MeOH(10:1)过硅胶柱，即得红色粉末嘌呤-6-N-(乙基-2-(2,3-(2H)-吲哚-2-氧代-5-磺酰)胺基-9-N-(3'-脱氧)呋喃核糖苷[1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.79(s,1H),8.16(s,1H),7.76-7.67(m,2H),7.61(s,2H),6.96(d,J＝8.2Hz,2H),6.81-6.74(m,1H),4.07(s,2H),3.59(s,2H),3.04-2.94(m,2H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.21(s,1H),1.96(s,1H),1.37-1.25(m,2H),1,21(d,J＝13.1Hz,1H),0.92-0.79(m,1H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ176.97,162.79,162.40,147.93,137.50,133.15,127.65,127.21,123.21,109.41,62.55,62.52,44.92,41.77,36.26,36.08,31.24,29.35,21.31,21.08.HRMS(ESI)cald for C20H23N7O6S[M+H]+490.5123,found490.5128]，熔点：223-225℃，收率：38.1％。
以下通过实验例的方式来证明本发明的有益效果：
实验例
在补充有115单位/mL青霉素G，115μg/mL链霉素和10％胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中按常规标准与过程培养人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)，人非小细胞肺癌细胞(A549)和人宫颈癌细胞(HeLa)。
将MDA-MB-231、A549、HeLa细胞分别接种在含有50μL生长液的96孔板(5*103个细胞/孔)中，24h后，除去培养基，并向每个孔中分别加入100μL含不同浓度的系列新型目标化合物的新鲜培养基，另外，使用相同体积的DMSO作为载体对照，将细胞在37℃下孵育5天。
孵育5天后，用Coulter仪器(Beckman-Coulter)统计细胞数，并计算经各个目标化合物处理的肿瘤细胞数与载体处理的细胞数的比率，即为存活率。
以虫草素先导物做平行对照，100μL不同浓度的目标化合物对MDA-MB-231、A549以及HeLa细胞增殖抑制结果如表1、表2和表3所示。
表1虫草素及目标化合物对MDA-MB-231增殖抑制活性
Figure BDA0001718452610000071
表2虫草素及目标化合物对A549增殖抑制活性
Figure BDA0001718452610000072
表3虫草素及目标化合物对HeLa增殖抑制活性
Figure BDA0001718452610000073
/>
Figure BDA0001718452610000081
实验结果表明，虫草素先导物和目标化合物的浓度从3.00E-05减小到3.00E-06后，MDA-MB-231、A549、HeLa细胞存活率均有所增高。在对MDA-MB-231细胞的增殖抑制测试中，在3.00E-05和3.00E-06浓度下，化合物c对MDA-MB-231细胞的增值抑制均表现出很好的活性；对A549细胞来说，在3.00E-05浓度下c和f对A549细胞的增殖抑制表现出显著的药理活性，在3.00E-06浓度下，a和c对A549细胞的增殖抑制表现出活性；在3.00E-05和3.00E-06浓度下，对HeLa细胞增殖抑制活性更好的则是c、e和f。对于不同的肿瘤细胞系，不同的化合物的活性有所不同，部分化合物针对性地表现出较其他化合物更好的活性。
综上，本发明通过对虫草素进行改性，制得了对MDA-MB-231、A549和HeLa细胞的增值抑制表现出更好活性的N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物。

Claims (7)

1.一种N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物，其特征在于：结构式如下：
Figure FDA0003983710560000011
其中R2为H时，R1为CH3、Br、NO2或OCH3；或R1及R2与其所连接的碳原子一起形成2-吡咯烷酮。
2.一种权利要求1所述的N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物的制备方法，其特征在于：步骤如下：
Figure FDA0003983710560000012
(1)制备式II所示化合物：取式I所示化合物、磺酰基供体和四氢呋喃配成溶液A；25±2℃搅拌下，将90wt％的NaHCO3水溶液加到溶液A中，加毕，升温至55～60℃，反应6h，分离纯化得式II所示化合物；所述磺酰基供体为4-甲基苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯或2-氧代吲哚啉-5-磺酰氯；所述磺酰基供体与化合物I的摩尔比为1:1；所述NaHCO3水溶液与化合物I的质量比为0.95:1；
(2)制备式III所示化合物：将虫草素溶于DMF中，干燥条件下加入NaH，反应30min，得溶液B；将式II所示化合物加入溶液B中，反应完全后，浓缩，柱层析，得式III所示化合物；所述虫草素与化合物I的摩尔比为1:2；所述DMF与化合物I的体积质量比为1:82ml/mg；所述NaH与化合物I的质量比为1:8.2；所述化合物II与化合物I的摩尔比为1:2。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述分离纯化为萃取、合并有机层、干燥、旋干和柱层析。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述萃取是利用20ml丙烯酸乙酯萃取3次；和/或，所述干燥是利用5g 200～300目硅胶干燥；和/或，所述柱层析的洗脱剂为PE:EA＝3:2。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述柱层析的洗脱剂为PE:EA＝3:2和CH2Cl2:MeOH＝5:1。
6.权利要求1所述的N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物在制备治疗肿瘤药物方面的应用。
7.权利要求6所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为乳腺癌、肺腺癌或子宫颈癌。
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