CN108358973A - 萘酰亚胺四价铂类化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

萘酰亚胺四价铂类化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明将萘酰亚胺分子引入四价铂母核，设计合成了一系列新型萘酰亚胺修饰四价铂类化合物，考察了其抗癌、抗肿瘤能力；这一系列原始创新性研究，有望获得多种对肿瘤有效的先导分子，为解决传统二价铂类药物存在的缺陷提供新候选药物分子，也为四价铂类化合物的修饰开辟新的途径；此类源头上创新药物研究，对国民经济和社会发展及人民健康等都将具有重要的理论价值和实际意义。

Description

萘酰亚胺四价铂类化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物 中的应用
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及新型萘酰亚胺修饰的四价铂化合物、制备方法及其在抗癌、抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
铂类药物作为最成功的金属药物被广泛应用于各种恶性肿瘤的临床治疗，包括睾丸、卵巢、膀胱、头颈癌。铂类药物占抗癌药物总量的50％，在化疗中发挥着不可或缺的作用。经证实，铂类化合物通过与DNA相互作用损伤DNA的双螺旋结构，致使DNA正常功能失调，从而来发挥抗癌活性。然而，DNA自我修复机制及肿瘤细胞对DNA损伤的耐受性的增强降低了铂类药物的抗癌作用，引起了严重的获得耐药性，极大地影响了铂类药物的临床疗效。另外，现有的抗癌药物毒性较大，会对机体产生较大伤害。因此，开发新型铂类药物，尤其是具有独特结构、能够克服临床Pt(II)药物的缺陷的化合物，成为研究者亟待解决的任务。
发明内容
鉴于此，本发明将萘酰亚胺分子引入四价铂母核，设计合成了一系列新型萘酰亚胺修饰四价铂类化合物，合成的化合物具有较好的抗癌、抗肿瘤能力。这一系列原始创新性研究，有望获得对多种肿瘤有效的先导分子，为解决传统二价铂类药物存在的缺陷提供新候选药物分子，也为四价铂类化合物的修饰开辟新的途径。此类源头上创新药物研究，对国民经济和社会发展及人民健康等都将具有重要的理论价值和实际意义。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
具有抗癌活性的萘酰亚胺四价铂类化合物，具有以下结构式(I)
其中：基团L1为A，L2为A或B；
A具有下式(II)的结构，
B具有下式(III)的结构，
式中为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP、
R3可以在萘酰亚胺结构的2位、3位、4位，可以为氨基、硝基、氢、溴、二甲氨基、甲氧基、乙酰氨基；
R4为亚甲基、乙撑基、丙撑基、丁撑基、戊撑基、己撑基、庚撑基、辛撑基、壬撑基、癸撑基、十一烷撑基、十二烷撑基、十三烷撑基、十四烷撑基、十五烷撑基、十六烷撑基；
R5为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、芳基。
优选的，上述具有抗癌活性的萘酰亚胺化四价铂类化合物包含以下2种不同结构的萘酰亚胺化四价铂类化合物：
进一步的，所述的具抗癌活性的萘酰亚胺四价铂类化合物的制备方法包括：
(1)通式为1的萘酰亚胺四价铂化合物的反应式如下：
其制备方法为：通式为3的二价铂类化合物在60～70℃条件下经双氧水氧化，反应1～8小时，制备通式为4的四价铂类化合物；反应容器中加入TBTU及萘酰亚胺衍生物5，用氮气置换体系中的空气，加入干燥的DMF，室温条件下搅拌反应约10min，再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺，室温条件下搅拌反应约10min，最后向上述反应体系中加入四价铂化合物4，再一次用N2置换烧瓶内的空气并将反应体系置于25～120℃避光反应12～72h，即可制备通式为1的对称的萘酰亚胺修饰四价铂化合物，其中化合物4和5、TBTU、三乙胺的投料摩尔比为1:(2.2～2.6):(2.2～2.6):(2.2～2.6)，化合物4和DMF的关系为1g：(30～80mL)；
(2)通式2的不对称萘酰亚胺修饰四价铂类化合物的反应式如下：
其制备方法为：二羟基四价铂类化合物4与酸酐在二甲基亚砜溶剂中室温反应1～7天，待反应完全后停止反应，减压蒸除溶剂，向反应体系加入丙酮析晶，过滤，制得通式为6的单侧修饰四价铂类化合物，向反应容器中加入TBTU及萘酰亚胺衍生物5，用氮气置换体系中的空气，加入干燥的DMF，室温条件下搅拌反应约10min，再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺，室温条件下搅拌反应约10min，最后向上述反应体系中加入单侧修饰四价铂化合物6，再一次用N2置换烧瓶内的空气并将反应体系置于25～120℃避光反应12～72h，停反应，其中化合物4与酸酐的投料摩尔比为1:(1.0～1.1)，其中化合物6和5、TBTU、三乙胺的投料摩尔比为1:(1.0～1.5)：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)，化合物6和DMF的关系为1g：(30～80mL)。
优选的，制备通式为4的四价铂类化合物具体为：向反应容器中加入通式为3的化合物，每1.0g通式为3的化合物，加入蒸馏水30mL，搅拌使之分散，向反应体系中缓慢滴加浓度为30％的双氧水50mL，升高温度至60℃搅拌反应4h，停止反应，放置-4℃析晶12小时，过滤分离得到黄色固体，加入适量蒸馏水，加热至80℃使之溶清，置4℃析晶12小时，过滤得通式为4的化合物。
一种结构式(I)的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供一种结构式(I)的化合物在制备抗肺腺癌，抗宫颈癌，抗卵巢癌，抗顺铂耐药肺腺癌和/或抗顺铂耐药宫颈癌药物中的应用。
另外，本发明还提供一种药物组合物，其包括有效治疗量的所述结构式(I)的化合物，以及药学上接受的辅料。
进一步的，所述药物组合物给药剂型为片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂。
本发明还提供一种肿瘤治疗剂，其含有效治疗量的所述结构式(I)的化合物，以及药学上接受的辅料。
进一步的，所述肿瘤治疗剂为片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂。
相对于现有技术，本发明所述的具有抗癌活性的萘酰亚胺四价铂类化合物具有以下优势：
本发明将萘酰亚胺基团引入四价铂母核，设计合成了一系列新型萘酰亚胺修饰四价铂类化合物，化合物的细胞摄入量明显高于二价铂药物顺铂和奥沙利铂，进入癌细胞及作用于DNA的能力强于临床二价铂药物，具有抗癌、抗肿瘤作用；解决了传统二价铂类药物存在的缺陷，具有毒性小，能够解决肿瘤细胞耐药性问题，为四价铂类化合物的修饰开辟新的途径；此类源头上创新药物研究，对国民经济和社会发展及人民健康等都将具有重要的理论价值和实际意义。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明实施例细胞凋亡实验试验结果图；
图2为发明实施例化合物1-2和1-5的细胞中铂元素摄入量结果图；
图3为发明实施例化合物1-2和1-5的DNA中铂元素摄入量结果图。
具体实施方式
除非另外说明，本文中所用的术语均具有本领域技术人员常规理解的含义，为了便于理解本发明，将本文中使用的一些术语进行了下述定义。
在说明书和权利要求书中使用的，单数型“一个”和“这个”包括复数参考，除非上下文另有清楚的表述。例如，术语“(一个)细胞”包括复数的细胞，包括其混合物。
所有的数字标识，例如pH、温度、时间、浓度，包括范围，都是近似值。要了解，虽然不总是明确的叙述所有的数字标识之前都加上术语“约”。同时也要了解，虽然不总是明确的叙述，本文中描述的试剂仅仅是示例，其等价物是本领域已知的。
具有抗癌活性的萘酰亚胺四价铂类化合物，具有以下结构
式中为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP、
R3可以在萘酰亚胺结构的2位、3位、4位，可以为氨基、硝基、氢、溴、二甲氨基、甲氧基、乙酰氨基；
R4为亚甲基、乙撑基、丙撑基、丁撑基、戊撑基、己撑基、庚撑基、辛撑基、壬撑基、癸撑基、十一烷撑基、十二烷撑基、十三烷撑基、十四烷撑基、十五烷撑基、十六烷撑基；
R5为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、芳基。
优选的，上述具有抗癌活性的萘酰亚胺化四价铂类化合物包含以下2种不同结构的萘酰亚胺化四价铂化合物：
本发明的目的还在于提供萘酰亚胺-Pt(IV)化合物用于制备抗癌药物的用途。
本发明还提出了萘酰亚胺-Pt(IV)化合物的合成方法。即以顺铂、奥沙利铂、1,8-萘酸酐为起始原料经氧化、缩合等合成一些列新型萘酰亚胺-Pt(IV)化合物。
本发明具体合成路线和方法如下：
(1)通式为1的萘酰亚胺四价铂化合物的反应式如下：
其制备方法为：通式为3的二价铂类化合物在60～70℃条件下经双氧水氧化，反应1～8小时，可制备通式为4的四价铂类化合物；50mL圆底烧瓶中加入TBTU及萘酰亚胺衍生物5，用氮气置换体系中的空气，加入干燥的DMF，室温条件下搅拌反应约10min，再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺，室温条件下搅拌反应约10min，最后向上述反应体系中加入四价铂化合物4，再一次用N2置换烧瓶内的空气并将反应体系置于25～120℃避光反应12～72h，即可制备通式为1的对称的萘酰亚胺修饰四价铂化合物，其中化合物4和5、TBTU、三乙胺的投料摩尔比为1:(2.2～2.6):(2.2～2.6):(2.2～2.6)，化合物4和DMF的关系为1g：(30～80mL)；
(2)通式2的不对称萘酰亚胺修饰四价铂类化合物的反应式如下：
其制备方法为：二羟基四价铂类化合物4与酸酐在二甲基亚砜溶剂中室温反应1～7天，待反应完全后停止反应，减压蒸除溶剂，向反应体系加入丙酮析晶，过滤，制得通式为6的单侧修饰四价铂类化合物，向反应容器中加入TBTU及萘酰亚胺衍生物5，用氮气置换体系中的空气，加入干燥的DMF，室温条件下搅拌反应约10min，再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺，室温条件下搅拌反应约10min，最后向上述反应体系中加入单侧修饰四价铂化合物6，再一次用N2置换烧瓶内的空气并将反应体系置于25～120℃避光反应12～72h，停反应，其中化合物4与酸酐的投料摩尔比为1:(1.0～1.1)，其中化合物6和5、TBTU、三乙胺的投料摩尔比为1:(1.0～1.5)：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)，化合物6和DMF的关系为1g：(30～80mL)。
本发明采用上述合成路线和方法，得到本发明的目标化合物，合成方法简便。
本发明的萘酰亚胺修饰四价铂类化合物可以制备成用于治疗癌症的药物制剂，该制剂含有治疗有效量的该化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。用该化合物作为药效成分来制备用于治疗癌症的药物制剂，还可单独使用。所述药学上可接受的载体指药学领域常规的药物载体，例如药用辅剂、稀释剂、赋形剂等。
本发明的萘酰亚胺修饰四价铂类化合物可以以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道和非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。
本发明的萘酰亚胺修饰四价铂类化合物的给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。
本发明的萘酰亚胺修饰四价铂类化合物的给药剂型可以是片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂等剂型药物，包括采用现已公认的药剂学常识常规制备而得的各种缓释、控释剂型或纳米制剂。
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的代表性实施例进行详细的描述，而不局限于此。
实施例1：通式1所示的萘酰亚胺修饰四价铂化合物的制备
1.羟基顺铂(IV)4-1的合成
向250mL圆底烧瓶中加入顺铂1.0g，蒸馏水30mL，搅拌使之分散，向反应体系中缓慢滴加浓度为30％的双氧水50mL，升高温度至60℃搅拌反应4h。停止反应，放置-4℃析晶12小时，过滤分离得到黄色固体，加入适量蒸馏水，加热至80℃使之溶清，置4℃析晶12小时，过滤得化合物4-1黄色晶体(0.82g,74％)。
2.羟基奥沙利铂(IV)4-2的合成
向250mL圆底烧瓶中加入奥沙利铂1.0g，蒸馏水30mL，搅拌使之分散，向反应体系中缓慢滴加浓度为30％的双氧水50mL，升高温度至60℃搅拌反应4h。停止反应，放置-4℃析晶12小时，过滤分离得到黄色固体，加入适量蒸馏水，加热至80℃使之溶清，置4℃析晶12小时，过滤得化合物4-2白色晶体(0.85g,78％)。
3.产物1的制备
向50mL圆底烧瓶中加入TBTU及萘酰亚胺衍生物5，用氮气置换体系中的空气，加入干燥的DMF，室温条件下搅拌反应约10min，再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺，室温条件下搅拌反应约10min，最后向上述反应体系中加入四价铂化合物4，再一次用N2置换烧瓶内的空气并将反应体系置于50℃避光反应48h，停反应，减压除去溶剂，柱层析得化合物1。
结构式为1-1～1-10化合物的合成中，化合物4/5的物质的量及产物的产率如表1所示。
表1
1-1：白色固体；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.58–8.45(m,4H),8.37(d,J＝8.2Hz,4H),7.80(t,J＝7.8Hz,4H),6.52(br,6H),4.26(m,4H),2.66–2.54(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)183.42,177.63,168.61,168.37,139.37,139.17,136.41,136.36,136.11,135.95,135.65,132.65,132.04,131.94,127.18,127.14,41.89,40.92,39.09,37.45.
1-2：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.64–8.47(m,4H),8.39(d,J＝7.5Hz,4H),7.83(t,J＝7.8Hz,4H),6.56(br,6H),4.15(t,J＝7.0Hz,4H),2.38(t,J＝7.6Hz,4H),1.93(dd,J＝13.9,7.2Hz,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)180.30,174.46,163.99,163.93,134.80,134.67,131.73,131.72,131.26,131.13,127.88,127.82,127.64,127.60,122.56,122.42,33.55,31.79,24.46.HRMS:C32H30Cl2N4O8Pt(M+H)+:864.1167,found:864.1145.
1-3：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.47(d,J＝7.2Hz,4H),8.32(d,J＝8.2Hz,4H),7.77(t,J＝7.8Hz,4H),6.48(br,6H),4.03(t,J＝7.0Hz,4H),2.31(t,J＝7.2Hz,4H),1.67–1.61(m,J＝6.8Hz,4H),1.59–1.49(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)181.00,174.73,163.81,134.85,134.58,131.70,131.29,131.01,127.74,127.55,122.43,35.70,33.78,27.70,27.55.
1-4：黄色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.47(s,1H),8.95(s,1H),8.77(d,J＝8.8Hz,1H),8.68(d,J＝6.4Hz,1H),8.48(dd,J＝15.8,7.6Hz,4H),8.05(t,J＝7.9Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),6.49(br,6H),4.08(d,J＝6.3Hz,4H),2.33(d,J＝6.9Hz,4H),1.86(d,J＝7.2Hz,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)180.32,163.86,163.23,162.72,146.16,131.66,131.20,129.90,127.62,124.33,122.90,122.34,33.57,31.73,24.48.
1-5：黄色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.60–8.48(m,2H),8.26–7.77(m,6H),7.60–7.48(m,2H),6.51(br,6H),5.98–5.90(m,2H),4.20–3.96(m,4H),2.38–2.20(m,4H),1.83(d,J＝6.9Hz,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)180.39,171.84,164.26,164.06,148.27,133.93,131.93,127.36,125.94,122.89,122.18,122.07,120.99,112.25,34.56,33.68,24.57.HRMS:Calcd.for C32H32Cl2N6O8Pt(M+H)+:894.1385,found:894.1310.
1-6：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝6.6Hz,6H),8.36(t,J＝16.6Hz,6H),7.83(t,J＝7.8Hz,4H),4.32(dd,J＝12.8,7.2Hz,4H),2.73(dd,J＝20.2,12.6Hz,6H),2.21(d,J＝11.1Hz,2H),1.41(dd,J＝118.0,27.0Hz,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ178.94,164.06,163.70,134.52,131.66,131.05,127.91,127.22,122.41,61.33,54.60,36.69,34.51,31.42,23.98.
1-7：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(t,J＝11.1Hz,8H),8.37(t,J＝6.8Hz,4H),7.87–7.80(m,4H),4.24–4.07(m,4H),2.90(s,2H),2.36(dt,J＝22.2,10.9Hz,6H),1.96(dd,J＝12.2,6.1Hz,4H),1.59(s,4H),1.30(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ181.19,163.92,163.75,134.51,131.65,131.16,127.94,127.24,122.41,61.51,33.27,31.58,31.00,24.12,23.91.Calcd.for C40H38N4O12Pt(M+H)+:962.2207,found:962.2203.
1-8：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(t,J＝8.8Hz,6H),8.30(d,J＝29.1Hz,2H),7.87(t,J＝7.6Hz,4H),4.02(d,J＝6.5Hz,4H),2.32(t,J＝6.9Hz,4H),2.07(d,J＝12.5Hz,2H),1.70–1.07(m,16H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ181.16,163.85,163.77,134.74,131.74,131.16,127.80,127.65,122.50,61.59,38.07,35.87,33.23,27.56,23.92,23.29.
1-9：黄色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42–8.17(m,2H)8.27(d,J＝83.8Hz,2H),7.81(d,J＝7.8Hz,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,2H),7.41–7.36(m,4H),7.21(s,2H),5.87(s,2H),4.22(t,J＝5.8Hz,4H),2.12–1.95(m,8H),1.52–1.42(s,8H),1.13–1.04(d,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ180.24,165.40,165.34,163.99,162.12,162.09,153.18,153.17,133.22,124.70,123.31,116.87,115.64,90.92,69.05,32.37,24.77,24.17,24.01.
1-10：黄色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36–7.83(m,8H),7.63–7.26(m,2H),5.94(d,J＝26.3Hz,3H),4.10(d,J＝47.7Hz,4H),2.65(d,J＝57.1Hz,2H),2.21–2.30(m,8H),1.84(s,4H),1.59–1.05(m,8H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ181.80,180.70,164.34,164.10,148.29,133.96,131.95,127.37,125.89,122.96,122.16,121.02,112.20,65.34,61.43,60.54,34.55,33.55,24.32.
实施例2：通式2所示的不对称萘酰亚胺修饰四价铂类的制备
1.四价铂化合物6-1的合成
向100mL圆底烧瓶中加入化合物4-2(0.8g,1.8mmol)，棕榈酸酐(0.94g,1.9mmol)，氮气保护条件下加入40mL无水DMSO，于30℃条件下搅拌反应7天，减压蒸除DMSO，加入丙酮，析出白色固体粉末，抽滤，用丙酮洗涤3遍，得到化合物6-1(1.1g,92％)。
2.化合物2-1的合成
向50mL圆底烧瓶中加入TBTU(116mg,0.36mmol)及萘酰亚胺衍生物54-(1,3-dioxo-1H-benzo[de]isoquinolin-2(3H)-yl)butanoic acid(101mg,0.36mmol)，用氮气置换体系中的空气，加入干燥的DMF 10mL，室温条件下搅拌反应约10min，再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺(0.36mmol)，室温条件下搅拌反应约10min，最后向上述反应体系中加入四价铂化合物6-1(200mg,0.30mmol)，再一次用N2置换烧瓶内的空气并将反应体系置于50℃避光反应48h，停反应，减压除去溶剂，柱层析得化合物2-1(164mg,58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝6.6Hz,2H),8.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.87(t,J＝7.7Hz,2H),6.52–6.56(m,4H),4.11–4.08(m,2H),3.08(d,J＝6.5Hz,6H),2.34(t,J＝7.9Hz,2H),2.21(t,J＝7.5Hz,2H),1.95–1.82(m,2H),1.45(s,2H),1.25–1.16(m,30H),0.86(t,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ180.25,175.92,174.36,163.90,134.73,134.61,131.73,131.22,131.09,127.86,127.52,127.49,122.55,122.42,49.07,46.17,31.76,29.54,29.48,29.18,25.90,22.57,14.38,9.14.
本发明的萘酰亚胺四价铂类化合物预期可以单独或与已上市铂类、5-氟尿嘧啶类、紫杉醇类等联合使用，制备具有抗肿瘤活性的药物组合物。该类药物组合物可以采用片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、口服液、合剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、栓剂、擦剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、气雾剂、滴剂、贴剂等。
本实施例所述的药物组合物，包括以下成分：实施例1中制备得到的所述萘酰亚胺四价铂化合物1-1 0.07g、微晶纤维素0.02g、淀粉0.05g、乳糖0.03g、聚维酮0.01g、羧甲基淀粉钠0.02g、微粉硅胶0.02g。
作为可替换的实现方式，本发明中所述的药学上可接受的辅料，包括但不限于液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂(如可可脂和栓蜡)、溶剂或包装材料。药学上可接受的辅料可以是水性或非水性的。常规辅料包括胶质，例如明胶；淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉；糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；纤维素材料及其混合物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素。可用作药学上可接受的辅料包括但不限于，西黄蓍胶粉、麦芽、滑石粉、油(如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油等)、醇类(如丙二醇、乙醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇等)、酯类(如油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂)、缓冲剂(如氢氧化镁、氢氧化铝、硼酸和硼酸钠以及磷酸盐缓冲液)、褐藻酸、无热源的水、等渗盐水、林格氏液。
为了更好理解本发明的实质，下面用化合物对五株癌细胞生长的抑制作用的药理实验结果，说明这些化合物在药学领域存在潜在的用途。药理实施例给出了部分化合物的部分活性数据。必须说明，本发明的药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明的保护范围。
(一)抗肿瘤活性实验
试验方法：
本实验采用MTT法测定细胞存活率，根据各测试样品对细胞生长的半抑制浓度(IC50)值，衡量配合物的抗癌活性。
向96孔板接种处于对数生长期的上述细胞100uL，接种细胞密度为3000-5000/孔，最后一列留作调零孔。放置37℃细胞培养箱培养24h，然后向96孔板中加入梯度浓度的化合物培养基溶液100uL，继续放置37℃细胞培养箱培养48h。向96孔板每孔中加入5mg/mL的MTT溶液20uL，37℃细胞培养箱培养4h后取出，吸除培养基，加入DMSO 150uL于37℃摇床避光震摇20min。在470nm下用酶联免疫酶标仪测定每个孔吸光度OD值，计算其IC50值。每组实验至少重复三遍。
本实验选用癌细胞株包括：肺腺癌细胞A549、顺铂耐药肺腺癌细胞A549R、宫颈癌细胞Hela、卵巢癌癌细胞SKOV3、顺铂耐药宫颈癌细胞HelaDCP。
试验结果如下表2所示：
表2化合物1的抗肿瘤活性数据
抗肿瘤活性讨论：
由表2可以发现：所测试化合物1-1～1-10部分化合物表现出一定的抗肿瘤活性，优于其母体分子4-1和4-2。其中，部分化合物的活性与参考药物顺铂、奥沙利铂相当。
萘酰亚胺的四价铂类化合物1-1～1-10中，化合物1-2对所测的五株癌细胞表现出优于奥沙利铂的活性，与参考药物顺铂相似。化合物1-5对所有测试细胞株的IC50值均低于6.53μM，尤其对A549(IC50＝3.99μM)，A549R(IC50＝6.53μM)和HelaCDDP(IC50＝3.98μM)的IC50值是顺铂(IC50＝9.49μM，32.72μM,12.19μM)及奥沙利铂(IC50＝11.73μM，17.46μM，15.94μM)的2倍；除了肺腺癌细胞株A549外，化合物1-7对其它4种细胞株生长抑制的能力优于参考药物奥沙利铂；其中对HelaCDDP(IC50＝9.88μM)表现出优秀的抗肿瘤活性，与参考药物奥沙利铂和顺铂相比。
抗肿瘤活性结论：
萘酰亚胺修饰四价铂活性明显优于中间体羟基修饰四价铂；且均具有较好的抗肿瘤活性，具有较好的应用前景。
(二)细胞凋亡实验
试验方法：
本实验采用Annexin V/Propidium Iodide(PI)双染色的方法测定细胞凋亡。取状态良好的对数生长期SKOV-3细胞，置于6孔板中(106/孔)，在37℃，5％的二氧化碳培养箱中培养约12小时，对其进行加药处理。分成加药组、阳性对照组、阴性对照组、单染组。(加药组：加入测试化合物浓度为20μM；阳性对照组：加入顺铂、奥沙利铂浓度分别为20μM；阴性对照组：不加化合物；单染组：加入顺铂浓度为20μM，两份，分别用两种染色剂染色)。继续培养24小时。消化收集细胞，用PBS洗涤细胞两次(2000rpm×5min)，收集细胞。加入500uLBinding buffer悬浮细胞，加染色剂染色，流式细胞仪对样品进行测试，试验结果如图1及表3所示。
表3Annexin V/PI双染色法测定化合物1-5的对SKOV-3的凋亡性质
凋亡实验结果分析：
化合物1-5能够明显诱导SKOV-3的凋亡。20μM浓度下，化合物1-5诱导49.17％的细胞发生凋亡，诱导细胞凋亡能力强于参考药物奥沙利铂(32.6％)，与顺铂(61.48％)相当。
另外，对化合物1-7进行试验，也能够明显诱导SKOV-3的凋亡，20μM浓度下，化合物1-7诱导50％以上的细胞发生凋亡。
(三)细胞摄入量及DNA摄入量实验
用ICP-MS定量测定铂元素含量的方法，测定药物的细胞摄入量及DNA摄入量。取状态良好的处于对数生长期的SKOV-3细胞于六孔板中(106/孔)，在37℃，5％的二氧化碳培养箱中培养3h至贴壁，加入化合物100μM，继续培养10小时，收集细胞，用PBS洗涤三次(1mL×3)，离心收集细胞。向细胞中加入浓度为70％的浓硝酸(LC)硝化，制成样品，用ICP-MS测试。
DNA中药物含量的测定：细胞经上述处理收集后，用DNA提取试剂盒提取DNA，加入浓度为70％的浓硝酸(LC)硝化，制成样品，用ICP-MS测试。
细胞摄入量(如图2所示)及DNA摄入量(如图3所示)实验结果分析：
结果表明，化合物1-2和1-5的细胞摄入量及DNA摄入量明显高于二价铂药物顺铂和奥沙利铂。证明，萘酰亚胺四价铂类化合物的进入癌细胞及作用于DNA的能力强于临床二价铂药物。
另外，对化合物1-7和1-10进行测试，也发现萘酰亚胺四价铂类化合物的进入癌细胞及作用于DNA的能力强于临床二价铂药物。
(四)体内毒性实验
实验对象为昆明鼠(20-25g)，购买自山东大学实验动物中心。化合物的毒副作用以最大耐受量MTD和半数致死剂量LD50进行评价。实验时间为14天，给药方式为尾部注射。治疗指数TI也通过计算获得。
表4化合物体内毒性实验结果
a：平均IC50为化合物对所测癌细胞的体外IC50的平均值；
b：治疗指数：TI＝LD50/Avg IC50.
凋亡实验结果分析：
体内毒性实验结果显示，化合物1-2和1-5的毒性显著低于二价铂药物奥沙利铂。化合物1-2和1-5的MTD和LD50值均为奥沙利铂的两倍以上。1-2和1-5的治疗指数TI分别为16.50和26.82，较奥沙利铂提高了2.4倍以上。这说明萘酰亚胺四价铂药物的毒性较二价铂降低，治疗窗口增大。
另外，对化合物1-7进行测试，发现毒性也显著低于二价铂药物奥沙利铂。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有结构式(I)的化合物，
其中：基团L1为A，L2为A或B；
A具有下式(II)的结构，
B具有下式(III)的结构，
并且其中，为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP或
R3在萘酰亚胺结构的2位、3位或4位，为氨基、硝基、氢、溴、二甲氨基、甲氧基或乙酰氨基；
R4为亚甲基、乙撑基、丙撑基、丁撑基、戊撑基、己撑基、庚撑基、辛撑基、壬撑基、癸撑基、十一烷撑基、十二烷撑基、十三烷撑基、十四烷撑基、十五烷撑基或十六烷撑基；
R5为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基或芳基。
2.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：
(1)通式为1的萘酰亚胺四价铂化合物的反应式如下：
化合物4和5的投料摩尔比为1:(2.2～2.6)；
(2)通式2的不对称萘酰亚胺修饰四价铂类化合物的反应式如下：
其中化合物4与酸酐的投料摩尔比为1:(1.0～1.1)，其中化合物6和5的投料摩尔比为1:(1.0～1.5)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
通式为1的对称的萘酰亚胺修饰四价铂化合物的制备方法为：通式为3的二价铂类化合物在60～70℃条件下经双氧水氧化，反应1～8小时，制备通式为4的四价铂类化合物；反应容器中加入TBTU及萘酰亚胺衍生物5，用氮气置换体系中的空气，加入干燥的DMF，室温条件下搅拌反应约10min，再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺，室温条件下搅拌反应约10min，最后向上述反应体系中加入四价铂化合物4，再一次用N2置换烧瓶内的空气并将反应体系置于25～120℃避光反应12～72h，减压除去溶剂，柱层析得通式为1的对称的萘酰亚胺修饰四价铂化合物，其中化合物4和5、TBTU、三乙胺的投料摩尔比为1:(2.2～2.6):(2.2～2.6):(2.2～2.6)，化合物4和DMF的关系为1g：(30～80mL)；
通式为2的不对称萘酰亚胺修饰四价铂类化合物制备方法为：二羟基四价铂类化合物4与酸酐在二甲基亚砜溶剂中室温反应2～7天，待反应完全后停止反应，减压蒸除溶剂，向反应体系加入丙酮析晶，过滤，制得通式为6的单侧修饰四价铂类化合物，向反应容器中加入TBTU及萘酰亚胺衍生物5，用氮气置换体系中的空气，加入干燥的DMF，室温条件下搅拌反应约10min，再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺，室温条件下搅拌反应约10min，最后向上述反应体系中加入单侧修饰四价铂化合物6，再一次用N2置换烧瓶内的空气并将反应体系置于25～120℃避光反应12～72h，停反应，减压除去溶剂，柱层析得通式为2的不对称萘酰亚胺修饰四价铂类化合物，其中化合物6和5、TBTU、三乙胺的投料摩尔比为1:(1.0～1.5)：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)，化合物6和DMF的关系为1g：(30～80mL)。
4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于：制备通式为4的四价铂类化合物具体为：向反应容器中加入通式为3的化合物，每1.0g通式为3的化合物，加入蒸馏水30mL，搅拌使之分散，向反应体系中缓慢滴加浓度为30％的双氧水50mL，升高温度至60℃搅拌反应4h，停止反应，放置-4℃析晶12小时，过滤分离得到黄色固体，加入适量蒸馏水，加热至80℃使之溶清，置4℃析晶12小时，过滤得通式为4的化合物。
5.权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求1所述化合物在制备抗肺腺癌，抗宫颈癌，抗卵巢癌，抗顺铂耐药肺腺癌和/或抗顺铂耐药宫颈癌药物中的应用。
7.一种药物组合物，其特征在于：其含有效治疗量的权利要求1所述结构式(I)的化合物，以及药学上接受的辅料。
8.权利要求7所述药物组合物为片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂。
9.一种肿瘤治疗剂，其特征在于：其含有效治疗量的权利要求1所述结构式(I)的化合物，以及药学上接受的辅料。
10.权利要求8所述肿瘤治疗剂为片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂。
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