CN110423254A - 一种具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
一种具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物,具有以下结构式:一种具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物的制备方法,具体包括:向反应容器中加入TBTU及香豆素衍生物,用氮气置换体系中的空气,加入干燥的DMF,室温条件下搅拌反应约10min,再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺,室温条件下搅拌反应约10min,最后向上述反应体系中加入四价铂化合物,再一次用N2置换烧瓶内的空气并将反应体系置于25‑120℃避光反应12‑72h,减压除去溶剂,柱层析得通式为(1)的不对称的单取代香豆素修饰四价铂化合物。
Description
技术领域
本发明属于有机化学和药物化学技术领域,具体涉及一种具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症(Cancer)又叫做恶性肿瘤,对人类的生命健康构成极大威胁。癌症展现出机体细胞的生长、分化和增殖无法被控制,并且具有转移性和浸润性的特点,随着人类社会的进步与发展,致癌因素也越来越多,但是直到今天,人类并未能完全地攻克癌症,因此,研发新型的抗癌药物以及创造新型医学手段成为众多医药科研工作者亟待解决的问题。
铂类药物作为人类史上最成功的金属抗癌药物,展现出广谱、高效的抗肿瘤活性,并且在临床医学的癌症治疗中发挥着极为重要的作用。因此,二价铂类抗癌药成为市面上金属抗癌药的主体。但是随着铂类药物广泛应用于临床治疗,毒副作用强、吸收率低、生物利用度低、靶向性差、耐药性严重等缺点逐渐显现出来,严重影响了铂类药物的临床应用及治疗效果。因此,研发新型的铂类药物,打破经典铂类药物的瓶颈,开发高效能、毒性小、耐药性低的铂类先导化合物的科研任务刻不容缓。四价铂化合物具有稳定性强、体内毒性低、克服二价铂类药物耐药性等优点,有望发展为新一代铂类药物,造福于临床。对新型四价铂类化合物的设计研发具有重要的理论研究意义及实际应用价值。
香豆素及其一些含有与γ-吡喃酮环稠合的苯环的羟基化衍生物是具有很多重要的化学反应性的天然存在的化合物,并且具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗氧化、抗过敏等多种生理活性。近年来,在药物开发的各个阶段发现了一些含有香豆素骨架的天然、半合成或合成的先导分子,更是有许多香豆素衍生物被发现具有抗肿瘤活性。基于对香豆素的调查与研究,考虑将其引入四价铂体系中,有望构建具有抗炎和抗肿瘤双功能效果的新型四价铂抗肿瘤药物。基于此,我们选择了以二价奥沙利铂为母核,设计合成了一系列新型香豆素修饰四价铂类化合物,合成的化合物具有较好的抗癌、抗肿瘤能力。这一系列原始创新性研究,有望获得对多种肿瘤有效的先导分子,为解决传统二价铂类药物存在的缺陷提供新候选药物分子,进而为四价铂类化合物的修饰开辟新的思路,为新型铂类药物的开发提供借鉴。
发明内容
基于上述技术背景,本发明提供一种具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明采取如下技术方案:
一种具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物,具有以下结构式(1):
其中,为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP或
R3为亚甲基、乙撑基、丙撑基、丁撑基、戊撑基、己撑基、庚撑基、辛撑基、壬撑基、癸撑基、十一烷撑基、十二烷撑基、十三烷撑基、十四烷撑基、十五烷撑基或十六烷撑基;
R4为Cl、Br或OH;
一种具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物的制备方法,包括:
通式为(1)的不对称单取代香豆素四价铂化合物的反应式如下:
通式为(1)的不对称单取代香豆素四价铂类化合物的制备方法为:
通式为3的二价铂类化合物在60-70℃条件下经双氧水氧化,反应1-8小时,制备通式为4a的双羟基四价铂类化合物;通式为3 的二价铂类化合物在10-40℃条件下经N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)/N- 氯代琥珀酰亚胺(NCS),反应6-18小时,制备通式为4b/4c的溴/ 氯羟基四价铂类化合物。
反应容器中加入TBTU及香豆素衍生物5(即化合物5),用氮气置换体系中的空气,加入干燥的DMF,室温条件下搅拌反应约10min,再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺,室温条件下搅拌反应约 10min,最后向上述反应体系中加入四价铂化合物(即化合物4),再一次用N2置换烧瓶内的空气并将反应体系置于25-120℃避光反应 12-72h,减压除去溶剂,柱层析得通式为(1)的不对称的单取代香豆素修饰四价铂化合物。
其中,化合物4和5、TBTU、三乙胺的投料摩尔比为1∶(1.0-1.3)∶ (1.0-1.3)∶(1.0-1.3),化合物4和DMF的关系为1g∶(30-80mL)。
本发明的不对称单取代香豆素四价铂类化合物可以制备成用于治疗癌症的药物制剂,该制剂含有治疗有效量的该化合物为活性成分,以及含有一种或多种药学上可接受的载体。用该化合物作为药效成分来制备用于治疗癌症的药物制剂,还可单独使用。所述药学上可接受的载体指药学领域常规的药物载体,例如药用辅剂、稀释剂、赋形剂等。
本发明的不对称单取代香豆素四价铂类化合物可以以单位剂量形式给药,给药途径可为肠道和非肠道,如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。
本发明的不对称单取代香豆素四价铂类化合物的给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。
本发明的不对称单取代香豆素四价铂类化合物的给药剂型可以是片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂等剂型药物,包括采用现已公认的药剂学常识常规制备而得的各种缓释、控释剂型或纳米制剂。
本发明的有益效果为:本发明将香豆素基团分子引入四价铂母核,设计合成了一系列新型香豆素基团修饰四价铂化合物,考察了其抗癌、抗肿瘤能力;这一系列原始创新性研究,有望获得多种对肿瘤有效的先导分子,为解决传统二价铂类药物存在的缺陷提供新候选药物分子,也为四价铂类化合物的修饰开辟新的途径;此类源头上创新药物研究,对国民经济和社会发展及人民健康等都将具有重要的理论价值和实际意义。
附图说明
图1为目标化合物1-1和奥沙利铂在SKOV-3细胞中和DNA中的积累量对比图;
图1-A为目标化合物1-1和奥沙利铂在SKOV-3细胞中的积累量;
图1-B为目标化合物1-1和奥沙利铂在DNA中的积累量;
图2为化合物1-1和奥沙利铂对CT26移植瘤的体内抗肿瘤活性;
图2-A为实验结束时肿瘤图片;
图2-B为肿瘤体积生长随时间的变化图;
图2-C为实验结束时各组的肿瘤重量图;
图2-D为肿瘤组织的HE染色图;
图2-E为心、肝、脾、肺、肾器官H&E染色图;
图3示出合成化合物1-1~1-3的原料、用量及产率;
图4示出目标化合物1的体外抗肿瘤活性。
具体实施方式
为了便于理解,下面结合附图,通过实施例,对本发明技术方案作进一步具体描述:
实施例1:一种具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物,具有以下结构式(1)
其中,为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP或
R3为亚甲基、乙撑基、丙撑基、丁撑基、戊撑基、己撑基、庚撑基、辛撑基、壬撑基、癸撑基、十一烷撑基、十二烷撑基、十三烷撑基、十四烷撑基、十五烷撑基或十六烷撑基;
R4为Cl、Br或OH;
一种具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物的制备方法:
通式为(1)的不对称单取代香豆素四价铂化合物的反应式如下:
1.羟基顺铂(IV)4a-1的合成
向250mL圆底烧瓶中加入顺铂1.0g,蒸馏水30mL,搅拌使之分散,向反应体系中缓慢滴加浓度为30%的双氧水50mL,升高温度至60℃搅拌反应4h。停止反应,放置-4℃析晶12小时,过滤分离得到黄色固体,加入适量蒸馏水,加热至80℃使之溶清,置4℃析晶12小时,过滤得化合物4a-1黄色晶体(0.82g,74%)。
2.羟基奥沙利铂(IV)4a-2的合成
向250mL圆底烧瓶中加入奥沙利铂1.0g,蒸馏水30mL,搅拌使之分散,向反应体系中缓慢滴加浓度为30%的双氧水50mL,升高温度至60℃搅拌反应4h。停止反应,放置-4℃析晶12小时,过滤分离得到黄色固体,加入适量蒸馏水,加热至80℃使之溶清,置 4℃析晶12小时,过滤得化合物4a-2白色晶体(0.85g,78%)。
3.羟基奥沙利铂(IV)4c-1的合成
将1.15g(2.67mmol)奥沙利铂置于反应瓶中,加入172.5mL 蒸馏水搅拌均匀。将0.392g(2.94mmol)N-氯代丁二酰亚胺(NCS) 溶于150mL蒸馏水中,并将其缓慢加入到奥沙利铂溶液中,体系避光搅拌过夜,滤除固体,溶液减压旋干,得到黄色固体。固体用乙醇和乙醚分别洗涤,干燥得最终淡黄色产品4c-1(1.07g,89%)。
4.产物1的制备
向50mL圆底烧瓶中加入TBTU及香豆素衍生物5(即化合物5),用氮气置换体系中的空气,加入干燥的DMF,室温条件下搅拌反应约 10min,再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺,室温条件下搅拌反应约10min,最后向上述反应体系中加入四价铂化合物4(即化合物4),再一次用N2置换烧瓶内的空气并将反应体系置于50℃避光反应48h,减压除去溶剂,柱层析得通式为(1)的不对称的单取代香豆素修饰四价铂化合物。
其中,化合物4和5、TBTU、三乙胺的投料摩尔比为1∶(1.0-1.3)∶ (1.0-1.3)∶(1.0-1.3),化合物4和DMF的关系为1g∶(30-80mL)。
结构式为1-1~1-3化合物的合成中,化合物4/5的物质的量及产物的产率如表1所示。
1-1:白色固体;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J=7.9 Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.40(dd,J=13.2,7.9Hz, 2H),5.83(s,1H),4.92(s,2H),2.57(s,2H),2.09-1.98(m, 2H),1.49(s,4H),1.10(dd,J=14.4,7.4Hz,2H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ164.72,163.87,163.49,161.93,153.23,133.32, 124.64,123.46,116.89,115.53,91.54,62.39,62.20,61.27, 31.34,30.99,24.06,23.96
1-2:白色固体;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J= 7.8Hz,1H),7.64(t,J=7.8Hz,1H),7.36(dd,J=11.3,8.0 Hz,2H),5.85(s,1H),4.20(t,J=6.1Hz,2H),2.51(d,J= 5.8Hz,2H),2.05-1.92(m,4H),1.47(s,5H),1.26-0.95 (m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ180.09,165.32,163.69, 162.05,153.19,133.20,124.68,123.31,116.88,115.66,90.96, 69.08,62.39,61.99,33.15,31.01,24.81,24.06。
1-3:白色固体;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(dd,J= 7.9,1.3Hz,1H),7.66(t,J=7.8Hz,1H),7.43-7.34(m, 2H),5.88(s,1H),4.19(t,J=6.2Hz,2H),2.65-2.55(m,1H),2.39(dd,J=7.4,5.6Hz,2H),2.06(dd,J=35.1,11.2 Hz,2H),1.86-1.41(m,8H),1.39-0.99(m,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ181.17,165.38,163.60,162.10,153.18,133.16, 124.65,123.32,116.86,115.68,90.91,69.59,61.94,36.47, 31.38,31.02,27.82,24.01,22.34。
本发明的不对称单取代香豆素四价铂类化合物预期可以单独或与已上市铂类、5-氟尿嘧啶类、紫杉醇类等联合使用,制备具有抗肿瘤活性的药物组合物。该类药物组合物可以采用片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、口服液、合剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、栓剂、擦剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、气雾剂、滴剂、贴剂等。
本实施例所述的药物组合物,包括以下成分:实施例1中制备得到的所述不对称单取代香豆素四价铂化合物1-10.07g、微晶纤维素 0.02g、淀粉0.05g、乳糖0.03g、聚维酮0.01g、羧甲基淀粉钠0.02g、微粉硅胶0.02g。
作为可替换的实现方式,本发明中所述的药学上可接受的辅料,包括但不限于液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂(可可脂和栓蜡)、溶剂或包装材料。药学上可接受的辅料可以是水性或非水性的。常规辅料包括胶质,例如明胶;淀粉,例如玉米淀粉、马铃薯淀粉;糖,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;纤维素材料及其混合物,例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素。可用作药学上可接受的辅料包括但不限于,西黄蓍胶粉、麦芽、滑石粉、油(花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油等)、醇类(如丙二醇、乙醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇等)、酯类(如油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂)、缓冲剂(氢氧化镁、氢氧化铝、硼酸和硼酸钠以及磷酸盐缓冲液)、褐藻酸、无热源的水、等渗盐水、林格氏液。
为了更好理解本发明的实质,下面附图说明中用化合物对五株癌细胞生长的抑制作用的药理实验结果,说明这些化合物在药学领域存在潜在的用途。药理实施例给出了部分化合物的部分活性数据。必须说明,本发明的药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明的保护范围。
(1)体外抗肿瘤活性测试
为了探究目标化合物作为抗肿瘤药物的潜力,通过MTT法测试它们抑制肿瘤细胞生长的能力来监测它们的抗增殖能力,测试细胞包括人卵巢癌(SKOV-3),人宫颈癌(HeLa),人肺癌(A549)等5种癌细胞系,顺铂耐药细胞(A549R)和小鼠结肠癌(CT26)。此外,还测试了一种正常人肾上皮细胞(293T)细胞系以评估其毒性,并以顺铂、奥沙利铂做参考药物。以四价奥沙利铂4c-1为母核的新型香豆素四价铂化合物的体外抗肿瘤活性结果如表2所示,数据以IC50表示,并根据IC50值计算顺铂耐药细胞对检测化合物的耐药因子 (RF)。
实验结果如表2所示:
体外抗肿瘤活性实验结果表明:所有目标化合物对所有测试细胞系都显示出适度有效的抗肿瘤活性。IC50结果显示,目标化合物要比四价铂母核4c-1更有效。具有不同碳连接长度的化合物表现出不同的抗肿瘤特性。对于具有一个碳连接子的复合物1-1比具有三个和四个碳连接子的化合物1-2和1-3更有效并且对所有测试的肿瘤细胞系显示出显著的活性。同时,香豆素铂(IV)类化合物,在克服顺铂耐药方面具有很大潜力。特别是化合物1-3耐药克服性能较好,A549R 的耐药因子(RF)降至0.4,低于顺铂和奥沙利铂。
抗肿瘤活性结论:
以香豆素基团为单轴向配体的四价铂类化合物活性明显优于中间体四价铂;且均具有较好的抗肿瘤活性,优于参考药物奥沙利铂,与顺铂相当具有较好的应用前景。
(2)细胞药物摄取和DNA铂化
试验方法:
用ICP-MS定量测定铂元素含量的方法,测定药物的细胞摄入量及DNA摄入量。取状态良好的处于对数生长期的SKOV-3细胞于六孔板中(106/孔),在37℃,5%的二氧化碳培养箱中培养3h至贴壁,加入化合物100μM,继续培养10小时,收集细胞,用PBS洗涤三次 (1mL×3),离心收集细胞。向细胞中加入浓度为70%的浓硝酸 (LC)硝化,制成样品,用ICP-MS测试。
DNA中药物含量的测定:细胞经上述处理收集后,用DNA提取试剂盒提取DNA,加入浓度为70%的浓硝酸(LC)硝化,制成样品,用 ICP-MS测试。
本部分工作测定了化合物1-1的细胞摄取和DNA铂化。将测试化合物配制成100μM并加入到SKOV-3细胞中37℃孵育10h,之后通过提取试剂盒分离细胞和DNA,使用ICP-MS测定结果(如图1)。
结果表明:化合物1-1与奥沙利铂相比,细胞摄取能力以及DNA 铂积累能力要高于奥沙利铂3.7倍。因此,可以说明香豆素片段的接入对整个肿瘤细胞和目标化合物DNA的细胞摄取均有显著的积极作用。因此,香豆素铂(IV)复合物中可能存在与传统铂类药物不同的细胞反应。
(3)体内活性实验
试验方法:
为了进一步确定以香豆素基团为单轴向配体的四价铂类化合物作为抗肿瘤药物的潜力,本专利对其生物活性进行了评价。本部分选择具有高活性的奥沙利铂骨架四价铂化合物1-1为典型化合物,以奥沙利铂为阳性参考药物进行测试。文献工作证实免疫系统的存在对奥沙利铂以及奥沙利铂类似物的抗癌活性的发挥非常重要。因此本部分选择部分免疫缺陷的Balb/c小鼠,构建CT26荷瘤小鼠模型。
Balb/c小鼠(18-20g)购自山东大学(中国山东)的动物中心。所有动物均按照美国国立卫生研究院关于实验动物护理和使用指南进行饲喂。
将鼠源5×105个CT26细胞经皮下注射到雄性Balb/c小鼠的右侧腋下,当肿瘤结节可触及时(第6天)开始治疗。将小鼠随机分为三组,NaCl组、奥沙利铂组(5mg Pt/kg)、化合物1-1组(5mg Pt/kg)。药物于第6、9、12、15和18天经腹腔注射,共计给药5次,末次给药24小时后(第19天)处死小鼠。通过测量肿瘤的直径来评估肿瘤生长速度。P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,ns:与对照组相比无显着差异,P代表显著性差异。
体内实验结果讨论:
体内抗肿瘤结果显示(图2),与NaCl对照组相比,化合物1-1 可以有效地抑制肿瘤的体积生长,抑制能力强于奥沙利铂(Oxa),但没有统计学差异(图2B)。实验结束后对肿瘤组织进行称重,发现化合物1-1给药组肿瘤体积显著小于NaCl组,略小于奥沙利铂给药组(图2C)。这证实化合物1-1具有显著的体内抗肿瘤能力,甚至强于二价铂临床药物奥沙利铂。肿瘤组织切片的HE染色结果显示 (图2D),经化合物1-1治疗的荷瘤小鼠的肿瘤组织坏死区域较NaCl 组严重,这与阳性参考药物奥沙利铂相当。这也再次证实了化合物 1-1的体内抑瘤活性。心、肝、脾、肺、肾等器官进行H&E染色显示 (图2E),化合物1-1对小鼠几乎没有毒副作用。
总之,化合物的体内实验结果表明,化合物1-1能够有效抑制肿瘤的生长,具有显著体内抗肿瘤活性,活性略优于阳性参考药物奥沙利铂,且未产生显著的系统毒性或组织毒性。这说明以香豆素基团为单轴向配体的四价铂类化合物是一类具有发展潜力的抗肿瘤先导化合物。
Claims (10)
1.一种具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物,其特征在于:具有以下结构式:
其中,为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP或
R3为亚甲基、乙撑基、丙撑基、丁撑基、戊撑基、己撑基、庚撑基、辛撑基、壬撑基、癸撑基、十一烷撑基、十二烷撑基、十三烷撑基、十四烷撑基、十五烷撑基或十六烷撑基;
R4为Cl、Br或OH。
2.根据权利要求1所述的具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物的制备方法,其特征在于:向反应容器中加入TBTU及香豆素衍生物5(即化合物5),用氮气置换体系中的空气,加入干燥的DMF,室温条件下搅拌反应约10min,再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺,室温条件下搅拌反应约10min,最后向上述反应体系中加入四价铂化合物(即化合物4),再一次用N2置换烧瓶内的空气并将反应体系置于25-120℃避光反应12-72h,减压除去溶剂,柱层析得通式为(1)的不对称的单取代香豆素修饰四价铂化合物。
3.根据权利要求2所述的具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物的制备方法,其特征在于:通式为(1)的不对称单取代香豆素四价铂化合物的反应式如下:
4.根据权利要求3所述的具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物的制备方法,其特征在于:所述化合物4中的R4为OH、Br或Cl,其通式分别为:
5.根据权利要求4所述的具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物的制备方法,其特征在于:化合物4a的反应式如下:
通式为4a的双羟基四价铂类化合物的制备方法为:通式为3的二价铂类化合物在60-70℃条件下经双氧水氧化,反应1-8小时。
6.根据权利要求4所述的具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物的制备方法,其特征在于:化合物4b的反应式如下:
通式为4b的四价铂类化合物的制备方法为:通式为3的二价铂类化合物在10-40℃条件下经N-溴代琥珀酰亚胺(NBS),反应6-18小时。
7.根据权利要求4所述的具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物的制备方法,其特征在于:化合物4c的反应式如下:
通式为4c的四价铂类化合物制备方法为:通式为3的二价铂类化合物在10-40℃条件下经N-氯代琥珀酰亚胺(NCS),反应6-18小时。
8.根据权利要求1所述的具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,其特征在于:含有权利要求1所述的具有不对称单取代香豆素四价铂结构的化合物可以制备成用于治疗癌症的药物制剂。
9.根据权利要求1所述的具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物在制备抗人卵巢癌、抗人宫颈癌、抗人肺腺癌、抗顺铂耐药人肺腺癌/抗顺铂耐药宫颈癌药物、抗小鼠结肠癌中的应用。
10.根据权利要求1所述的具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物,其特征在于:包括有效治疗量的所述结构式(1)的化合物,以及药学上接受的辅料。
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