CN104262409B - 一种用于治疗肝癌的有机化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有结构式(III)的用于治疗肝癌的有机化合物及其制备方法和用途。其化学名称为一氯化一氯一噻吩‑2‑缩N4‑苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)。其对胃癌SGC7901细胞株和肝癌BEL‑7404细胞株均表现良好的抑制活性，可用于制备治疗癌症的药物，可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用。本发明所述用于治疗肝癌的有机化合物的制备方法简单，原料易得，具有成本低的优势。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，具体涉及一种用于治疗肝癌的芳基钌配合物及其制备方法和用途。
背景技术
自1967年Rosenberg发现顺铂具有抗肿瘤作用以来，顺铂已成为世界上用于治疗癌症最为广泛的3种药物之一。经过科研工作者几十年的研究，卡铂、奥沙利铂等几代铂配合物被合成出来并应用于临床。但是，目前运用于临床化疗或辅助的数十种抗肿瘤药物，仅对部分肿瘤的治疗具有较好的治愈效果。因此，制备新的金属配合物抗肿瘤药物，为肿瘤疾病的治疗可以提供更多更好的选择，已成为目前的研究热点。
发明内容
本发明的目的在于根据现有芳基钌配合物的研究，提供一种芳基钌配合物及其制备方法和用途。
本发明提供的技术方案为：
一种用于治疗肝癌的有机化合物，其具有化学式(I)：
其中，R1表示苯氨基；R2表示噻吩基。
优选的是，所述的用于治疗肝癌的有机化合物中，所述用于治疗肝癌的有机化合物是具有化学式(III)的化合物：
在其中一个实施例中，本发明所述化合物例如为芳基钌配合物，其化学名称为一氯化一氯一噻吩-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)；
其结构式为：
其理化性质为：暗红色晶体，易溶于水和有机溶剂，其核磁共振氢谱数据为1H NMR(CDCl3溶剂)：10.747(1H，s，NHCS)，9.009(1H，s，NHPh)，8.386(1H，s，CH＝N)，7.823(1H，d，J＝4.9Hz，thiophene-H)，7.598-7.572(3H，m，thiophene-H and phenyl-H)，7.459-7.408(2H，m，phenyl-H)，7.346-7.295(2H，m，thiophene-H and phenyl-H)，5.580(1H，d，J＝5.9Hz，p-cym phenyl-H)，5.272(1H，d，J＝5.0Hz，p-cymphenyl-H)，5.177(1H，d，J＝5.4Hz，p-cymphenyl-H)，5.139(1H，d，J＝6.0Hz，p-cym phenyl-H)，2.771-2.724(1H，m，p-cym CH(CH3)2)，2.178(3H，s，p-cym CCH3)，1.238(3H，d，J＝6.9Hz，p-cym CH(CH3)2)，1.189(3H，d，J＝6.7Hz，p-cym CH(CH3)2)ppm。
本发明的另一个目的是提供所述用于治疗肝癌的有机化合物的制备方法，所述用于治疗肝癌的有机化合物通过以下方法制备：
步骤一，将65-70重量份的水合三氯化钌和470-480重量份的γ-松油烯溶于1450-1500重量份的无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到具有式(IV)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)；
步骤二，称取27-35重量份的N4-苯基氨基硫脲和18-24重量份的噻吩-2-甲醛共同溶于870-910重量份的无水乙醇，加热到80℃，4小时后，静置析出得到具有式(V)的化合物，即噻吩-2-甲醛缩苯代氨基硫脲；
步骤三，将3-7重量份的噻吩-2-甲醛缩苯代氨基硫脲和5-9重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1230-1250重量份的二氯甲烷，室温22-25℃搅拌3小时，析出暗红色固体，即得。
优选的是，所述的用于治疗肝癌的有机化合物，所述步骤一中所述水合三氯化钌为钌重量含量为37％的水合三氯化钌；所述γ-松油烯的纯度为95％。
优选的是，所述的用于治疗肝癌的有机化合物，通过以下方法制备：
步骤一，将69重量份的水合三氯化钌和478重量份的γ-松油烯溶于1480重量份的无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到具有式(IV)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)；
步骤二，称取31重量份的N4-苯基氨基硫脲和21重量份的噻吩-2-甲醛共同溶于888重量份的无水乙醇，加热到80℃，4小时后，静置析出得到具有式(V)的化合物，即噻吩-2-甲醛缩苯代氨基硫脲；
步骤三，将5重量份的噻吩-2-甲醛缩苯代氨基硫脲和6重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1244重量份的二氯甲烷，室温22-25℃搅拌3小时，析出暗红色固体，即得。
本发明的另一个目的是提供一种所述用于治疗肝癌的有机化合物的用途，其用于制备治疗胃癌和肝癌的药物。
与现有技术比，本发明具有的有益效果是：
首先，本发明所述用于治疗肝癌的有机化合物里增加了苯氨基以及噻吩基，从而提高了其芳香性，而且其活性更高；由于苯氨基和噻吩基取代位点增多，活性增强，用途更灵活；
其次，本发明所述用于治疗肝癌的有机化合物对胃癌SGC7901细胞株和肝癌BEL-7404细胞株均表现出了良好的抑制活性，可用于制备治疗癌症的药物，可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用。
最后，本发明所述用于治疗肝癌的有机化合物的制备方法简单，原料易得，具有成本低的优势。
附图说明
图1为本发明其中一个实施例所述用于治疗肝癌的有机化合物的核磁共振谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
实施例1：
本发明的化合物为芳基钌配合物，其化学名称为一氯化一氯一噻吩-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)；
其结构式为：
其理化性质为：为暗红色晶体，易溶于水和有机溶剂。
本发明所述一氯化一氯一噻吩-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)的制备方法，其具体步骤如下：
步骤一，将65重量份的钌重量含量37％的水合三氯化钌和470重量份的纯度95％的γ-松油烯溶于1450重量份的无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到具有式(IV)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)；
步骤二，称取27重量份的N4-苯基氨基硫脲和18重量份的噻吩-2-甲醛共同溶于870重量份的无水乙醇，加热到80℃，4小时后，静置析出得到静置析出得到具有式(V)的化合物，即噻吩-2-甲醛缩苯代氨基硫脲；
步骤三，将3重量份的噻吩-2-甲醛缩苯代氨基硫脲和5重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1230-1250重量份的二氯甲烷，室温22-25℃搅拌3小时，析出暗红色固体，即得。
实施例2：
本发明的化合物为芳基钌配合物，其化学名称为一氯化一氯一噻吩-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)；
其结构式为：
其理化性质为：为暗红色晶体，易溶于水和有机溶剂。
本发明所述一氯化一氯一噻吩-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)的制备方法，其具体步骤如下：
步骤一，将70重量份的钌重量含量37％的水合三氯化钌和480重量份的纯度95％的γ-松油烯溶于1500重量份的无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到具有式(IV)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)；
步骤二，称取35重量份的N4-苯基氨基硫脲和24重量份的噻吩-2-甲醛共同溶于910重量份的无水乙醇，加热到80℃，4小时后，静置析出得到具有式(V)的化合物，即噻吩-2-甲醛缩苯代氨基硫脲；
步骤三，将7重量份的噻吩-2-甲醛缩苯代氨基硫脲和9重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1250重量份的二氯甲烷，室温22-25℃搅拌3小时，析出暗红色固体，即得。
实施例3：
本发明的化合物为芳基钌配合物，其化学名称为一氯化一氯一噻吩-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)；
其结构式为：
其理化性质为：为暗红色晶体，易溶于水和有机溶剂。
本发明所述一氯化一氯一噻吩-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)的制备方法，其具体步骤如下：
步骤一，将69重量份的钌重量含量37％的水合三氯化钌和478重量份的纯度95％的γ-松油烯溶于1480重量份的无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到具有式(IV)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)；
步骤二，称取31重量份的N4-苯基氨基硫脲和21重量份的噻吩-2-甲醛共同溶于888重量份的无水乙醇，加热到80℃，4小时后，静置析出得到具有式(V)的化合物，即噻吩-2-甲醛缩苯代氨基硫脲；
步骤三，将5重量份的噻吩-2-甲醛缩苯代氨基硫脲和6重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1244重量份的二氯甲烷，室温22-25℃搅拌3小时，析出暗红色固体，即得。
如图1所示，其核磁共振氢谱数据为1H NMR(CDCl3溶剂)：10.747(1H，s，NHCS)，9.009(1H，s，NHPh)，8.386(1H，s，CH＝N)，7.823(1H，d，J＝4.9Hz，thiophene-H)，7.598-7.572(3H，m，thiophene-H and phenyl-H)，7.459-7.408(2H，m，phenyl-H)，7.346-7.295(2H，m，thiophene-H and phenyl-H)，5.580(1H，d，J＝5.9Hz，p-cym phenyl-H)，5.272(1H，d，J＝5.0Hz，p-cym phenyl-H)，5.177(1H，d，J＝5.4Hz，p-cym phenyl-H)，5.139(1H，d，J＝6.0Hz，p-cym phenyl-H)，2.771-2.724(1H，m，p-cym CH(CH3)2)，2.178(3H，s，p-cym CCH3)，1.238(3H，d，J＝6.9Hz，p-cym CH(CH3)2)，1.189(3H，d，J＝6.7Hz，p-cym CH(CH3)2)ppm。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性及其应用。
实验一：体外抗肿瘤活性试验：
采用MIT方法，进行体外细胞毒性测定。将实施例3得到的芳基钌配合物与胃癌SGC7901细胞株和肝癌BEL-7404细胞株分别作用时间72小时，结果如下表所示。
| 细胞株 | SGC-7901 | BEL-7404 |
| IC50(umol/mL) | 16.5±5.8 | 36.2±5.9 |
由上表可示，本发明所述芳基钌配合物经体外抗肿瘤实验表明，作用72小时候，所述胃癌SGC7901细胞株的IC50(半抑制浓度)为16.5±5.8，远远低于常规芳基钌配合物的半抑制浓度，而肝癌BEL-7404细胞株的IC50(半抑制浓度)达36.2±5.9。说明本发明的钌配合物具有很强的抗肿瘤活性。由此本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。
Claims (5)
1.一种用于治疗肝癌的有机化合物，其特征在于，所述用于治疗肝癌的有机化合物是具有化学式(Ⅲ)的化合物：
2.一种根据权利要求1所述的用于治疗肝癌的有机化合物的制备方法，其特征在于，所述用于治疗肝癌的有机化合物通过以下方法制备：
步骤一，将65-70重量份的水合三氯化钌和470-480重量份的γ-松油烯溶于1450-1500重量份的无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到具有式(IV)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)；
步骤二，称取27-35重量份的N4-苯基氨基硫脲和18-24重量份的噻吩-2-甲醛共同溶于870-910重量份的无水乙醇，加热到80℃，4小时后，静置析出得到具有式(V)的化合物，即噻吩-2-甲醛缩苯代氨基硫脲；
步骤三，将3-7重量份的噻吩-2-甲醛缩苯代氨基硫脲和5-9重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1230-1250重量份的二氯甲烷，22-25℃搅拌3小时，析出暗红色固体，即得。
3.根据权利要求2所述的用于治疗肝癌的有机化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤一中所述水合三氯化钌为钌重量含量为37％的水合三氯化钌；所述γ-松油烯的纯度为95％。
4.根据权利要求3所述的用于治疗肝癌的有机化合物的制备方法，其特征在于，所述用于治疗肝癌的有机化合物通过以下方法制备：
步骤一，将69重量份的水合三氯化钌和478重量份的γ-松油烯溶于1480重量份的无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到具有式(IV)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)；
步骤二，称取31重量份的N4-苯基氨基硫脲和21重量份的噻吩-2-甲醛共同溶于888重量份的无水乙醇，加热到80℃，4小时后，静置析出得到具有式(V)的化合物，即噻吩-2-甲醛缩苯代氨基硫脲；
步骤三，将5重量份的噻吩-2-甲醛缩苯代氨基硫脲和6重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1244重量份的二氯甲烷，22-25℃搅拌3小时，析出暗红色固体，即得。
5.一种如权利要求1所述的用于治疗肝癌的有机化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗胃癌和肝癌的药物。
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