CN104311539B - 一种吖啶酰腙类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吖啶酰腙类衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式为：本发明还提供了此种吖啶酰腙类衍生物的制备方法及其应用，制备方法简单，可操作性强，啶啶酰腙类衍生物同时含有吖啶和酰腙的两类活性结构，因此具有更强的潜在生物活性，体外抗肿瘤试验表明该化合物对测试肿瘤细胞均有较强的抑制作用，可作为抗肿瘤药物或先导化合物进一步开发。
Description
技术领域
本发明涉及吖啶酰腙类衍生物作为制备治疗肿瘤药物的应用领域，尤其涉及一种吖啶酰腙类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
恶性肿瘤(癌症)是当今社会严重危害人类健康的疾病之一。近几年的统计数据表明：全球新发癌症患者约1200万，因癌症死亡760万人，每天约有2万人死于癌症。此外，癌症的发病率还在持续上升，预计2020年全球新发癌症患者将达1500万。
吖啶化合物是一类重要的有机合成中间体，其衍生物表现出重要的生物活性，对癌细胞具有良好的抑制作用，可作为DNA嵌入剂和抗癌先导化合物等应用于新药研究中。人们已从天然产物中提取或采用化学合成的方法获得了大量的吖啶类化合物，研究了它们的药理活性和作用机理。腙类化合物是指分子结构中含有腙基(-CONHN＝CH-)官能团的一类化合物，是酰肼与醛或酮发生亲核反应脱水的产物，因其本身具有特殊的生物活性如抗癌、杀菌等，在医药、农药等领域一直是人们广泛关注的对象，因此，研究和开发新型的酰腙类化合物，具有非常广阔的前景和实际意义。
本发明以吖啶为母核，合成了目标产物4-吡啶基-9-吖啶酰腙，该结构既具有吖啶的母体结构，又含酰腙基活性结构，能够增强其母核本身的抗肿瘤活性，目前该化合物未见相关报导。
发明内容
为了解决背景技术中预防和治疗癌症的问题，本发明的目的一方面在于是提供一种具有抗肿瘤活性的吖啶酰腙类衍生物，另一方面在于提供此种吖啶酰腙类衍生物的制备方法及其应用。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
1、一种吖啶酰腙类衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式为：
1)该化合物的化学名称是4-吡啶基-9-吖啶酰腙；
2)分子式：C20H14N4O；
3)相对分子量：326.35；
4)通过质谱和氢谱得到的结构表征数据：FAB-MSm/z：327([M+H]+)，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)，δ：9.43(s，1H，＝CH)，8.63(br，s，1H，-NH)，8.27～8.33(m，2H，ArH)，7.81(d，2H，J＝8.40Hz，ArH)，7.66(s，1H，ArH)，7.42(s，1H，ArH)，7.31(d，2H，J＝8.40Hz，ArH)，6.44(m，1H，ArH)，6.37(d，1H，J＝8.40Hz，ArH)，6.28(d，1H，J＝8.40Hz，ArH)；
5)颜色形状：黄色晶体。
2.一种如权利要求1所述的吖啶酰腙类衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1)以9-吖啶甲酸为原料加入SOCl2中，加热回流5-6min经酰基化反应后，减压蒸发溶剂，所得白色粘稠状固体不经分离即为中间产物一，9-吖啶甲酰氯；
2)将中间产物一加入氯仿中，滴加水合肼，加热回流2-3h，冷却到室温后蒸除溶剂，得到淡黄色固体，将淡黄色固体与无水乙醇重结晶，得到白色固体，即为中间产物二，9-吖啶甲酰肼；
3)将中间产物二溶于无水乙醇后，加入4-吡啶甲醛，加热回流1-2h，反应过程中有橙黄色粉末析出，抽滤后取有橙黄色粉末与乙腈重结晶，即得目标产物三，4-吡啶基-9-吖啶酰腙。
3.一种如权利要求1所述的吖啶酰腙类衍生物作为制备治疗肿瘤药物的用途经体外抗肿瘤实验表明，该化合物具有强的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物中应用，可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用。
本发明有益效果：
1)吖啶是一类受到广泛关注的含氮有机杂环化合物，因其结构为大环共轭体系，具刚性平面结构，可作为DNA等大分子的嵌入体，在抗肿瘤、抗病毒、抗疟疾、抗菌、生物荧光探针和治疗艾滋病等方面均表现出很强的生理活性。此外，腙类化合物是指分子结构中含有腙基(-CONHN＝CH-)官能团的一类化合物，是酰肼与醛或酮发生亲核反应脱水的产物，其本身具有特殊的生物活性如抗癌、杀菌等作用。本发明以吖啶为母核，利用功能基团叠加，合成了目标产物吖啶酰腙类衍生物，4-吡啶基-9-吖啶酰腙，该结构既具有吖啶的母体结构，又含酰腙基活性结构，能够增强其母核本身的抗肿瘤活性，从而达到提高自身抗肿瘤活性，预防和治疗癌症的目的。
2)制备方法简单，可操作性强，步骤中回流、反应的时间的精准设定，以及反应化合物浓度以及用量的选择大大的提高了吖啶酰腙类衍生物的转化率，产率高，副产品少，应用价值高。
附图说明
图1为制备本发明所述吖啶酰腙类衍生物的合成路线示意图。
图2为本发明所制备出来的吖啶酰腙类衍生物分别对人包皮成纤维细胞株和对肿瘤细胞株的半数有效浓度。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝对不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，这些都包括在本发明的范围内。
实施例
4-吡啶基-9-吖啶酰腙的制备，其具体步骤如下：
1)将(2.23g，10mmol)9-吖啶苯甲酸加入30ml二氯亚砜中，经酰基化反应后，减压蒸发溶剂，所得白色粘稠状固体不经分离即为中间产物1，9-吖啶甲酰氯，产率100％；
2)将(2.24g，10mmol)中间产物1溶于30ml无水处理过的氯仿中，滴加水合肼，加热回流2h，冷却到室温后蒸除溶剂，得到淡黄色固体，将淡黄色固体与无水乙醇重结晶，得到白色固体，即为中间产物2，9-吖啶甲酰肼产率80％；
3)将中间产物2(0.24g，1mmol)溶于15ml无水乙醇后加入4-吡啶甲醛(0.11g，1mmol)，加热回流1h，反应过程中有橙黄色粉末固体析出，抽滤后取有橙黄色粉末与乙腈重结晶，即得目标产物3，4-吡啶基-9-吖啶酰腙，产率71％。
制备出来的目标产物的化学式为
通过质谱和氢谱得到的结构表征数据：FAB-MSm/z：327([M+H]+)，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)，δ：9.43(s，1H，＝CH)，8.63(br，s，1H，-NH)，8.27～8.33(m，2H，ArH)，7.81(d，2H，J＝8.40Hz，ArH)，7.66(s，1H，ArH)，7.42(s，1H，ArH)，7.31(d，2H，J＝8.40Hz，ArH)，6.44(m，1H，ArH)，6.37(d，1H，J＝8.40Hz，ArH)，6.28(d，1H，J＝8.40Hz，ArH)；
体外抗肿瘤活性实验
采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。将实施例中得到的4-吡啶基-9-吖啶酰腙分别与人包皮成纤维HFF细胞株、胃癌MGC-803细胞株、肝癌BEL-7404细胞株、人肺癌细胞NCI-H460细胞株和人膀胱癌T24细胞株作用时间72小时，结果如图2所示。
图2为4-吡啶基-9-吖啶酰腙对肿瘤细胞株的半数有效浓度(IC50，μmol)
其中HFF为人包皮成纤维细胞株，4-吡啶基-9-吖啶酰腙为本发明制备出来的吖啶酰腙类衍生物；5-Fu和顺铂为其它抗肿瘤化合物。
从实施例的结果可以看出，本发明的4-吡啶基-9-吖啶酰腙经体外抗肿瘤实验表明，该化合物对肿瘤细胞株具有很明显的抑制作用，具有很强的抗肿瘤活性。尤其在胃癌MGC-803细胞株和人膀胱癌T24细胞株上尤为明显。本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。
Claims (3)
1.一种吖啶酰腙类衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式为：
该化合物的化学名称：4-吡啶基-9-吖啶酰腙；
分子式：C20H14N4O；
相对分子量：326.35。
2.一种如权利要求1所述的吖啶酰腙类衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1)以9-吖啶甲酸为原料加入SOCl2中，加热回流5-6min经酰基化反应后，减压蒸发溶剂，所得白色粘稠状固体不经分离即为中间产物一，9-吖啶甲酰氯；
2)将中间产物一加入氯仿中，滴加水合肼，加热回流2-3h，冷却到室温后蒸除溶剂，得到淡黄色固体，将淡黄色固体与无水乙醇重结晶，得到白色固体，即为中间产物二，9-吖啶甲酰肼；
3)将中间产物二溶于无水乙醇后，加入4-吡啶甲醛，加热回流1-2h，反应过程中有橙黄色粉末析出，抽滤后取橙黄色粉末与乙腈重结晶，即得目标产物三，4-吡啶基-9-吖啶酰腙。
3.一种如权利要求1所述的吖啶酰腙类衍生物制备治疗肿瘤药物的用途。
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