CN104230805A - 一种桥联型吖啶二聚体及其制备方法与应用 - Google Patents

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霍丽妮
梁天坚
陈睿
李培源
苏炜
王翔
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
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Abstract

本发明公开了一种桥联型吖啶二聚体及其制备方法与应用，其分子式为C29H24N4，结构式为

Description

一种桥联型吖啶二聚体及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及抗肿瘤药物领域，具体是一种桥联型吖啶二聚体及其制备方法与应用。
背景技术
目前，癌症已经成为威胁人类健康的慢性疾病之一，存在发病率高、病死率高、复发率高及治疗困难等问题。吖啶是一类受到广泛关注的含氮有机杂环化合物，因其结构为大环共轭体系，具刚性平面结构，可作为DNA等大分子的嵌入体，在抗肿瘤、抗病毒、抗疟疾、抗菌、生物荧光探针和治疗艾滋病等方面均表现出很强的生理活性，而9-氨基吖啶衍生物由于合成简单且抗肿瘤活性较强显示了广泛的应用和发展前景。
发明内容
本发明的目的在于通过吖啶环的9-位上通过合适的连接臂将两个吖啶环连起来，提供一种双重抗肿瘤活性的桥联型吖啶二聚体及其制备方法与应用。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为：
一种桥联型吖啶二聚体，其分子式为C29H24N4，结构式如下所示：
一种桥联型吖啶二聚体的制备方法，包括以下步骤：
(1)9-溴丙基胺吖啶的制备，依次将摩尔比为1∶1的9-氨基吖啶与1，3-二溴丙烷添加到有机溶剂的溶液中，搅拌回流24h，冷却后析出的固体用丙酮重结晶得到9-溴丙基胺吖啶，其反应方程式如下，
(2)桥联型吖啶二聚体的制备，将摩尔比为1∶1的9-溴丙基胺吖啶与9-氨基吖啶添加到有机溶剂的溶液中，搅拌回流2h，发生亲核取代反应后，所得固体用DMF-H2O重结晶得到桥联型吖啶二聚体，其反应方程式如下，
优选的是，所述有机溶剂包括丙酮、无水乙醇、氯仿、甲醇和乙腈中的一种。
一种桥联型吖啶二聚体的应用，所述桥联型吖啶二聚体在制备抗肿瘤药物中，包括制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂和乳剂中的任一种。
本发明的有益效果：
(1)本发明的桥联型吖啶二聚体的制备方法操作简单，反应得率相对较高；
(2)体外肿瘤活性实验表明桥联型吖啶二聚体有较强的抗肿瘤活性，例如对结肠癌Colo205细胞有明显的抑制作用；
(3)本发明的桥联型吖啶二聚体可以用于制备抗肿瘤的药物；
(4)本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
实施例1：桥联型吖啶二聚体的制备
(1)9-溴丙基胺吖啶的制备：
往100mL圆底烧瓶中加入0.85g(4.4mmoL)9-氨基吖啶，30mL丙酮，搅拌至溶解，再加入1mL(8.8mmoL)1，3-二溴丙烷，在油浴中加热搅拌回流，反应过程中逐渐有黄色固体生成，反应24h后停止。反应混合液冷至室温后抽滤，用丙酮重结晶后得黄色针状晶体即为9-溴丙基胺吖啶，m.p.121-124℃，产率达70％以上。
其反应方程式如下：
(2)桥联型吖啶二聚体的制备：
往50mL圆底烧瓶中依次加入0.35g(1mmoL)9-溴丙基胺吖啶，20mL无水乙醇，搅拌至溶解，于油浴中加热搅拌回流10min，30min内缓慢滴加0.2g(1mmoL)9-氨基吖啶与10mL无水乙醇的混合液，2h后亲核取代反应停止，将反应后的混合物减压除去溶剂无水乙醇，用DMF-H2O重结晶得到黄色片状晶体即为桥联型吖啶二聚体，m.p.189-191℃，产率达80％以上。
其反应方程式如下：
桥联型吖啶二聚体，其分子式为C29H24N4，结构式如下所示：
桥联型吖啶二聚体通过氢谱与质谱得到的具体结构表征数据如下：
ESI-MS(m/z)：429[M+H]+；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ：8.39(s，1H，ArH)，8.31(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.84(t，J＝7.0Hz，1H，ArH)，7.50-7.63(m，3H，ArH)，7.37(d，J＝7.9Hz，2H，ArH)，6.68(s，1H，ArH)，4.08(s，1H，-NH)，3.81-4.35(m，2H，-CH2)，2.85-3.01(m，2H，-CH2)。
采用本发明的方法制备的一种桥联型吖啶二聚体，目前尚未见有文献报道，所述桥联型吖啶二聚体可以用于抗肿瘤药物的制备，包括制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
实施例2：体外肿瘤活性实验
采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。将实施例1得到的桥联型吖啶二聚体与结肠癌Colo205细胞株作用时间24小时，结果如表1所示。
表1桥联型吖啶二聚体与结肠癌Colo205细胞的半数有效浓度(IC50)
从实施例2的结果可以看出，本发明的桥联型吖啶二聚体经体外抗肿瘤实验表明，该化合物具有较强的抗肿瘤活性。本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。

Claims (4)

1.一种桥联型吖啶二聚体，其特征在于，其分子式为C29H24N4，结构式如下所示：
2.一种如权利要求1所述的桥联型吖啶二聚体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)9-溴丙基胺吖啶的制备，依次将摩尔比为1∶1的9-氨基吖啶与1，3-二溴丙烷添加到有机溶剂的溶液中，搅拌回流24h，冷却后析出的固体用丙酮重结晶得到9-溴丙基胺吖啶，其反应方程式如下，
(2)桥联型吖啶二聚体的制备，将摩尔比为1∶1的9-溴丙基胺吖啶与9-氨基吖啶添加到有机溶剂的溶液中，搅拌回流2h，发生亲核取代反应后，所得固体用DMF-H2O重结晶得到桥联型吖啶二聚体，其反应方程式如下，
3.如权利要求2所述的桥联型吖啶二聚体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括丙酮、无水乙醇、氯仿、甲醇和乙腈中的一种。
4.一种如权利要求1所述的桥联型吖啶二聚体的应用，其特征在于，所述桥联型吖啶二聚体在制备抗肿瘤药物中，包括制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂和乳剂中的一种。
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