CN104327043A - 一种吖啶硫醚类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种吖啶硫醚类衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式为：本发明还提供了此种吖啶硫醚类衍生物的制备方法及其应用，制备方法简单，可操作性强，步骤中回流、反应的时间的精准设定，以及反应化合物浓度以及用量的选择大大的提高了吖啶硫醚类衍生物的转化率；此外，本发明结合生物等排体及活性叠加的原理，设计了含1，2，4-三唑硫醚的吖啶硫醚类衍生物，从而达到提高自身抗肿瘤活性的目的。

Description

一种吖啶硫醚类衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及吖啶硫醚类衍生物作为制备治疗肿瘤药物的应用领域，尤其涉及一种吖啶硫醚类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

研究表明，恶性肿瘤属于当今严重危害人类生命的顽固疾病之一，据报导癌症致死率约为世界疾病的1/4，排名第二位，仅位列心脏血管疾病之后。由于恶性肿瘤具有严重的危害性和较高的致死率，使得预防和治疗癌症成为了人们高度关注的焦点。

本发明结合生物等排体及活性叠加的原理，设计了含1，2，4-三唑硫醚的吖啶硫醚类衍生物，从而达到提高自身抗肿瘤活性的目的。

发明内容

为了解决背景技术中预防和治疗癌症的问题，本发明的目的一方面在于是提供一种具有抗肿瘤活性的吖啶硫醚类衍生物，另一方面在于提供此种吖啶硫醚类衍生物的制备方法及其应用。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

1、一种吖啶硫醚类衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式为：

1)该化合物的化学名称是4-(吖啶基)-3-对氟甲基-1，2，4-三唑-5-甲基硫醚；

2)分子式：C₂₂H₁₅FN₄S；

3)相对分子量：386.44；

4)通过质谱和氢谱得到的结构表征数据：FAB-MS m/z：387([M+H]⁺)；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，8.20(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，7.88(dd，J＝10.5，4.0Hz，1H，ArH)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.73-7.57(m，2H，ArH)，7.49(s，1H，ArH)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，6.91(d，J＝2.6Hz，1H，ArH)，2.51(s，3H，-CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃，100M Hz)δ：169.85，150.49，148.74，148.52，139.19，136.15，134.86，134.52，131.08，130.17，129.97，129.55，129.00，124.51，123.56，122.98，120.81，22.15；

5)颜色形状：淡黄色晶体。

2.一种如权利要求1所述的吖啶硫醚类衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)将9-吖啶异硫氰酸酯溶于无水乙醇后加入对氟苯甲酰肼，回流20-30min，反应过程中有大量橙黄色粉末固体析出，抽滤后即得中间产物一；

2)将中间产物一加入质量百分比浓度为5-20％的碳酸钠溶液中，室温反应2-4h，有固体析出，抽滤后滤液用浓盐酸将滤液调PH值调至2，有沉淀析出，抽滤后用乙醇洗涤得到淡黄色固体中间产物二；

3)将中间产物二加入二氯甲烷溶液中，再依次加入质量百分比浓度为5-20％NaOH、四丁基溴化铵以及碘甲烷，室温下搅拌24-36h，减压蒸除溶剂，水洗，所得固体重结晶后有淡黄色针状晶体析出，即为目标产物三。

3.一种如权利要求1所述的吖啶硫醚类衍生物作为制备治疗肿瘤药物的用途，经体外抗肿瘤实验表明，该化合物具有强的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物中应用，可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用。

本发明有益效果：

1)吖啶是一类受到广泛关注的含氮有机杂环化合物，因其结构为大环共轭体系，具刚性平面结构，可作为DNA等大分子的嵌入体，在抗肿瘤、抗病毒、抗疟疾、抗菌、生物荧光探针和治疗艾滋病等方面均表现出很强的生理活性。此外，三唑类化合物由于具有活性高、毒性低、不良反应少、多药耐药性小、药代动力学性质好、生物利用率高、药物靶向性强等特点常作为临床的候选药物。本发明结合生物等排体及活性叠加的原理，设计了含1，2，4-三唑硫醚的吖啶硫醚类衍生物，从而达到提高自身抗肿瘤活性的目的。

2)制备方法简单，可操作性强，步骤中回流、反应的时间的精准设定，以及反应化合物浓度以及用量的选择大大的提高了吖啶硫醚类衍生物的转化率。

附图说明

图1为制备本发明所述吖啶硫醚类衍生物的合成路线示意图。

图2为本发明所制备出来的吖啶硫醚类衍生物分别对人包皮成纤维细胞株和对肿瘤细胞株的半数有效浓度。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝对不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，这些都包括在本发明的范围内。

实施例

4-(吖啶基)-3-对氟甲基-1，2，4-三唑-5-甲基硫醚的制备，其具体步骤如下：

1)在100ml圆底烧瓶中，加入2mmol，9-吖啶异硫氰酸酯及50ml无水乙醇，回流溶解后加入对氟苯甲酰肼，反应过程中有大量固体析出，1h后停止反应，冷却抽滤得中间产物一，呈橙黄色粉末状，产率61％；

2)在50ml圆底烧瓶中，加入1mmol中间产物一及40ml 5％碳酸钠溶液，室温反应2h，有固体析出，抽滤后滤液用浓盐酸将其PH值调至2，有沉淀析出，抽滤后得到淡黄色固体即为中间产物二，产率43％；

3)将0.25mmol中间产物二加入20ml二氯甲烷中，依次加入0.1ml 20％氢氧化钠溶液和1.25*10^-3mmol四丁基溴化铵，搅拌10min后加入0.25mmol碘甲烷，室温反应24h，减压蒸除CH₂Cl₂，得到粘稠状液体，无水乙醇重结晶得淡黄色针状晶体，经核磁数据鉴定为目标产物三，产率59％。

制备出来的目标产物的化学式为

通过质谱和氢谱得到的结构表征数据：FAB-MS m/z：387([M+H]⁺)；¹HNMR(400MHz，DMSO)δ8.27(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，8.20(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，7.88(dd，J＝10.5，4.0Hz，1H，ArH)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.73-7.57(m，2H，ArH)，7.49(s，1H，ArH)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，6.91(d，J＝2.6Hz，1H，ArH)，2.51(s，3H，-CH₃)；¹³CNMR(CDCl₃，100M Hz)δ：169.85，150.49，148.74，148.52，139.19，136.15，134.86，134.52，131.08，130.17，129.97，129.55，129.00，124.51，123.56，122.98，120.81，22.15。

体外抗肿瘤活性实验

采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。将实施例中得到的4-(吖啶基)-3-对氟甲基-1，2，4-三唑-5-甲基硫醚分别与人包皮成纤维HFF细胞株、胃癌MGC-803细胞株、肝癌BEL-7404细胞株、人肺癌细胞NCI-H460细胞株和人膀胱癌T24细胞株作用时间72小时，结果如图2所示。

图2为4-(吖啶基)-3-对氟甲基-1，2，4-三唑-5-甲基硫醚(5j)对肿瘤细胞株的半数有效浓度(IC_50，μmol)。

其中HFF为人包皮成纤维细胞株，5j为本发明制备出来的吖啶硫醚类衍生物；5-Fu和顺铂为其它抗肿瘤化合物。

从实施例的结果可以看出，本发明的4-(吖啶基)-3-对氟甲基-1，2，4-三唑-5-甲基硫醚经体外抗肿瘤实验表明，该化合物对肿瘤细胞株具有很明显的抑制作用，具有很强的抗肿瘤活性。尤其在胃癌MGC-803细胞株和人膀胱癌T24细胞株上尤为明显，本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。

尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。

Claims (3)

1.一种吖啶硫醚类衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式为：

该化合物的化学名称：4-(吖啶基)-3-对氟甲基-1，2，4-三唑-5-甲基硫醚；

分子式：C₂₂H₁₅FN₄S；

相对分子量：386.44。

2.一种如权利要求1所述的吖啶硫醚类衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)将9-吖啶异硫氰酸酯溶于无水乙醇后加入对氟苯甲酰肼，回流20-30min，反应过程中有大量橙黄色粉末固体析出，抽滤后即得中间产物一；

2)将中间产物一加入质量百分比浓度为5-20％的碳酸钠溶液中，室温反应2-4h，有固体析出，抽滤后滤液用浓盐酸将滤液调PH值调至2，有沉淀析出，抽滤后用乙醇洗涤得到淡黄色固体中间产物二；

3)将中间产物二加入二氯甲烷溶液中，再依次加入质量百分比浓度为5-20％NaOH、四丁基溴化铵以及碘甲烷，室温下搅拌24-36h，减压蒸除溶剂，水洗，所得固体重结晶后有淡黄色针状晶体析出，即为目标产物三。

3.一种如权利要求1所述的吖啶硫醚类衍生物作为制备治疗肿瘤药物的用途。