CN104326979B - 2-甲基-9-吖啶（对甲氧基苯甲酰胺基）硫脲及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种吖啶衍生物，具体涉及2-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酚胺基)硫脲及其制备方法和用途，结构式:

Description

2-甲基-9-吖啶（对甲氧基苯甲酰胺基）硫脲及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，具体涉及2-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲及其制备方法与用途。
背景技术
癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治愈的手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。因为疾病的难治性，临床需求的迫切性，抗肿瘤药物一直都是创新药研发的热点，而在近几年更是成为了热点中的“热点”。据报道，吖啶及其衍生物对癌细胞具有良好的抑制作用，可作为抗癌先导化合物等应用于新药研究中。且酰氨基硫脲类化合物同时具有很多重要的生物活性，如抗病毒、抗菌、抗结核、抗癌、除草、杀虫以及促进植物生长等。但目前为止，上述二者结合的双重抗肿瘤活性的衍生物并未有文献报道。
发明内容
本发明通过在吖啶环的9-位上连接酰胺基硫脲结构，提供一种具有双重抗肿瘤活性的吖啶酰胺基硫脲类衍生物2-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲，其结构式如式I所示：
本发明还提供所述2-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的制备方法，包括如下步骤：
1)以邻溴苯甲酸和对甲基苯胺为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，加入异戊醇作为溶剂，经乌尔曼反应得到式II所示化合物N-(对甲基苯基)邻氨基苯甲酸；
2)将式II所示化合物以三氯氧磷关环，制得式III所示化合物2-甲基-9-氯吖啶；
3)将式III所示化合物在相转移催化剂四丁基溴化铵的作用下，与NaSCN发生亲核取代反应，制得式IV所示化合物2-甲基-9-吖啶异硫氰酸酯；
4)将式IV所示化合物溶于无水乙醇后加入对甲氧基苯甲酰肼，析出大量橙黄色粉末固体，回流30min后停止反应，冷却抽滤制得式I所示的目标产物2-甲基-9-吖啶硫脲。
其中，步骤4)中所述反应的反应温度为室温～100℃，所述溶剂为无水乙醇或乙腈。
本发明制备的2-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲经过1HNMR核磁共振谱、FT-IR红外光谱、熔点等测试后，解析确证其化学结构为式I所示的化合物。
本发明还提供所述2-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲在制备抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物可以制成药学上的常见剂型，包括注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
本发明制备的2-甲基-9-吖啶硫脲经过多种肿瘤细胞株测试(包括胃癌细胞MGC-803、肝癌细胞BEL-7404、大细胞肺癌细胞NCI-H460和膀胱癌细胞T24)，证明式I所示的化合物具有较强的抗肿瘤活性。本发明提供的2-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲制备方法简单，原料易得，抗癌效果良好，在抗肿瘤药物设计研发领域具有广泛的临床应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，但本发明并不局限于此。
实施例12-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的制备
1)在250mL三颈瓶中，加入邻溴苯甲酸5.20g(26mmoL)、对甲基苯胺3.64g(34mmoL)、碳酸钾7.5g(36.2mmoL)和铜粉0.3g(4.7mmoL)，再加入30mL异戊醇作为溶剂，140℃回流搅拌2h。反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加600mL水，80℃下反应20min，趁热过滤，洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至pH＝2，析出大量淡黄色沉淀，抽滤，所得固体用氯仿重结晶，得到化合物N-(对甲基苯基)邻氨基苯甲酸(式II)，产率77％；
2)在100mL圆底烧瓶中，加入式II所示化合物(18moL)及14.37mL三氯氧磷，于15min内油浴上将反应物加热至85～90℃。当发生剧烈反应时，立即撤去热浴。若反应过于猛烈，可用冷水冷却烧瓶，待沸腾趋缓，油浴温度升高至135～140℃，反应2h。反应结束后，减压蒸除过量三氯氧磷，剩余物在冷却后倾入充分搅拌的浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中，用氯仿和氨水混合物洗涤烧瓶，30min后不再有未溶解的固体物，分离出氯仿层，水层继续用氯仿萃取，合并氯仿提取液，无水氯化钙干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，得到化合物2-甲基-9-氯吖啶(式III)，产率98％；
3)在100mL圆底烧瓶中，加入式III所示化合物(5mmoL)及50mL丙酮，回流溶解后加入0.81gNaSCN(10mmoL)和0.15g四丁基溴化铵(0.5mmoL)，反应1h后，有黄色针状晶体析出，抽滤，水洗涤后得到化合物2-甲基-9-吖啶异硫氰酸酯(式IV)，产率77％；
4)在100mL圆底烧瓶中，加入式IV所示化合物(2mmoL)及60mL无水乙醇，后加入对甲氧基苯甲酰肼(2mmoL)，反应过程中有大量固体析出，80℃回流30min后停止反应，冷却抽滤得橙黄色固体即为2-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲(式I)，产率60％。
实施例2本发明所述化合物的鉴定及分析
按上述方法制得的2-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲经过1HNMR核磁共振谱、FT-IR红外光谱、熔点等测试后，解析确证其化学结构。
理化性质如下：
1)外观：橙黄色粉末
2)熔点：200～206℃
3)分子量：416.50
4)分子式：C23H20N4O2S，结构式如下式所示：
5)1HNMR核磁共振谱：样品溶于氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)中，在400MHz下进行测定，所得谱图数据为：δ：11.26(br，s，1H，-NH)，10.41(br，s，1H，-NH)，10.22(br，s，1H，-NH)，8.80(s，2H，ArH)，8.05～8.15(m，3H，ArH)，7.93(s，2H，ArH)，7.77(t，1H，ArH)，7.63(t，1H，ArH)，8.15(d，1H，J＝8.40Hz，ArH)，8.04(s，1H，ArH)，7.83(t，1H，ArH)，7.53(d，1H，J＝9.20Hz，ArH)，7.45(s，1H，ArH)，4.02(s，3H，-OCH3)。
6)红外吸收光谱：KBr压片，所得谱图数据为：v：3108，2948(N-H，芳杂环-C-H伸缩振动)，1695(-C＝O)，1403～1632(芳杂环的伸缩振动)，1291(C＝S)。
实施例3体外抗肿瘤活性实验
采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。实验中采用以下四种细胞株：胃癌细胞MGC-803、肝癌细胞BEL-7404、大细胞肺癌细胞NCI-H460和膀胱癌细胞T24。采用5-FU和顺铂作为对照品。数据分析使用Origin软件进行数据处理。
实验方法：
1)所选细胞株均置于37℃、5％CO2充分湿化条件下的培养箱中，接种于含10％灭活新生牛血清的PPMI1640培养液中培养。用倒置显微镜观察细胞生长情况，每周更换2～3次培养基，6～7天传代一次，接种时以0.25％胰蛋白酶消化传代，通常取传代3～4次，处于对数生长期细胞用于实验。
2)准确称取被测样品，加到灭菌的1.5mL离心管中，加入DMSO配成2mM化合物储备液，-20℃冷冻保存。临用前融化后用适量D-hanks稀释成相应浓度应用。实验测定选用的化合物浓度分别为20μM。
3)取处于对数生长期的细胞，每孔180μL(约4500～5000个细胞)含细胞的培养基接种于96孔培养板，于37℃、5％CO2充分湿化条件下培养24h。待细胞贴壁后，按每孔20μL的量加入样品，每个样品设6个复孔，同时设定相应的空白对照。继续培养48h后，每孔加入10μLMTT试剂(浓度为2mg/nL)，继续孵育4h后，吸弃上清液，每孔再加入150μLDMSO，轻微震荡反应5～8min，使结晶颗粒充分溶解。空白对照组调零，用酶标仪以490nm波长测定去除本底光吸收值后的吸光度值(值)，用5个浓度梯度做相应细胞株的IC50值，所有实验均重复3次后取平均值。
经过计算，得到本发明所制备的2-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲对肿瘤细胞株的半数有效浓度(IC50)，其结果如下表所示：
以上结果表明，本发明所述2-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲对多种肿瘤细胞的生长具有抑制作用，其具有较强的抗肿瘤活性，本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明内容、精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.2-甲基-9-吖啶硫脲，其特征在于，所述2-甲基-9-吖啶硫脲具有式I所示的结构式：
。
2.如权利要求1所述的2-甲基-9-吖啶硫脲的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1)以邻溴苯甲酸和对甲基苯胺为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，加入异戊醇作为溶剂，经乌尔曼反应得到式II所示化合物N-(对甲基苯基)邻氨基苯甲酸；
2)将式II所示化合物以三氯氧磷关环，制得式III所示化合物2-甲基-9-氯吖啶；
3)将式III所示化合物在相转移催化剂四丁基溴化铵的作用下，与NaSCN发生亲核取代反应，制得式IV所示化合物2-甲基-9-吖啶异硫氰酸酯；
4)将式IV所示化合物溶于溶剂后加入对甲氧基苯甲酰肼，析出大量橙黄色粉末固体，回流30min后停止反应，冷却抽滤制得式I所示的目标产物2-甲基-9-吖啶硫脲
。
3.如权利要求2所述的2-甲基-9-吖啶硫脲的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述反应的反应温度为室温～100℃，所述溶剂为无水乙醇或乙腈。
4.如权利要求1所述的2-甲基-9-吖啶硫脲作为制备抗肿瘤药物的用途，其特征在于，所述抗肿瘤药物可用来治疗胃癌、肝癌、肺大细胞癌或膀胱癌。
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