CN104277028A - 吖啶-1,2,4-三唑-5-硫酮化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吖啶-1,2,4-三唑-5-硫酮化合物及其制备方法和应用。上述化合物的制备方法包括:1)以邻溴苯甲酸和对甲氧基苯胺为原料,碳酸钾和铜粉为催化剂,以异戊醇或正戊醇为溶剂,反应得到化合物1;2)化合物1以三氯氧磷关环制得化合物2;3)化合物2用有机溶剂溶解后在四丁基溴化铵存在的条件下,与硫氰化钠反应制得化合物3;4)取化合物3用有机溶剂溶解与对硝基苯甲酰肼反应制得化合物4;5)取化合物4与碳酸钠反应,反应物抽滤,收集滤液调其pH值低于4,有沉淀析出,抽滤,即得。体外抗肿瘤试验结果表明其对MGC80-3、NCI-H460和T24三种受测具有显著的体外抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种吖啶-1,2,4-三唑-5-硫酮化合物及其制备方法和应用。
背景技术
研究表明,恶性肿瘤属于当今严重危害人类生命的顽固疾病之一,据报导癌症致死率约为世界疾病的1/4,排名第二位,仅位列心脏血管疾病之后。由于恶性肿瘤具有严重的危害性和较高的致死率,使得预防和治疗癌症成为了人们高度关注的焦点。
DNA在抗肿瘤药物的开发过程中是一种较为理想的生物靶标,而DNA嵌入剂能够较好的嵌入双螺旋的DNA碱基对中间,这就为设计DNA靶向抗肿瘤药物提供了基础。而具有平面刚性结构的发色团分子常作为DNA靶向分子在抗肿瘤药物的设计和体外筛选方面发挥重要作用。吖啶的结构式如下式(Ⅱ)所示,它是一类受到广泛关注的含氮有机杂环化合物,因其结构为大环共轭体系,具刚性平面结构,可作为DNA等大分子的嵌入体,在抗肿瘤、抗病毒、抗疟疾、抗菌、生物荧光探针和治疗艾滋病等方面均表现出很强的生理活性。
但目前尚未见有在吖啶中引入芳杂环结构得到1,2,4-三唑硫酮的吖啶衍生物及其抗肿瘤活性的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的吖啶-1,2,4-三唑-5-硫酮化合物及其制备方法和应用。
本发明所述的吖啶-1,2,4-三唑-5-硫酮或其药学上可接受的盐,具有下述式(I)所示结构:
上述吖啶-1,2,4-三唑-5-硫酮的化学名称为:4-(2-甲氧基吖啶基)-3-对硝基苯基-1,2,4-三唑-5-硫酮,分子式为:C22H15N5O3S,相对分子量为:429.45。
本发明通过以下合成路线制备吖啶-1,2,4-三唑-5-硫酮:
具体的制备方法,包括以下步骤:
1)以邻溴苯甲酸和对甲氧基苯胺为原料,碳酸钾和铜粉为催化剂,以异戊醇或正戊醇为溶剂,经乌尔曼反应得到化合物1;
2)化合物1以三氯氧磷关环,制得化合物2;
3)取化合物2用有机溶剂溶解,在相转移催化剂四丁基溴化铵存在的条件下,与硫氰化钠发生亲核取代反应制得化合物3;
4)取化合物3用有机溶剂溶解,加入对硝基苯甲酰肼回流反应,反应物抽滤,得到化合物4;
5)取化合物4与碳酸钠反应,反应物抽滤,收集滤液调其pH值低于4,有沉淀析出,抽滤,滤饼洗涤,得到吖啶-1,2,4-三唑-5-硫酮。
上述制备方法的步骤1)中,邻溴苯甲酸和对甲氧基苯胺的物质的量之比为化学计量比,其对甲氧基苯胺可以稍有过量,通常情况下邻溴苯甲酸和对甲氧基苯胺的物质的量之比为1:1~2;碳酸钾的用量通常为邻溴苯甲酸物质的量的1~2倍,优选为1~1.5倍;铜粉的用量通常为邻溴苯甲酸物质的量的0.1~0.5倍,优选为0.1~0.2倍;溶剂的量以能够溶解参加反应的原料为宜。该步骤中,反应通常是在140℃以上条件下进行回流,优选是在140~160℃条件下进行,反应完全(TLC跟踪检测)后减压蒸除溶剂,所得残留物即为含有化合物1的粗产物,可将上述粗产物进行进一步提纯,具体是将上述残留物加水溶解,过滤,水洗涤滤饼,合并水层,水层再酸化至pH值低于4,析出大量淡绿色沉淀,抽滤,所得固体用氯仿重结晶,即得到化合物1的纯品。在上述提纯操作中,优选是用热水溶解残留物,更优选是向残留物中加入50~90℃的热水搅拌溶解10~20min,使化合物1更完全的溶解于水相中;具体可以用盐酸、硫酸或磷酸等其它无机酸调节水层的pH值,优选是将水层酸化至pH=1~4。
上述制备方法的步骤2)中,进行关环反应时,优选三氯氧磷的用量相对于化合物1过量;关环反应在130℃以上条件下进行,优选是在130~140℃条件下进行,反应完全(TLC跟踪检测)后减压蒸除过量的三氯氧磷,所得剩余物即为含有化合物2的粗产物。可将该粗产物进行进一步纯化,具体是将所得剩余物倒入冰浴条件下的浓氨水和氯仿的混合物中,待剩余物全部溶解后,分离出氯仿层(水层可继续再用氯仿萃取,合并氯仿层),无水氯化钙干燥,过滤,蒸除溶剂,得到化合物2的纯品。纯化操作中用到的浓氨水和氯仿的混合物,其中的浓氨水主要用于与剩余物中三氯氧磷反应以除去三氯氧磷,因此浓氨水的用量通常是关环反应中加入的三氯氧磷的体积的1.5~3倍;而氯仿则相当于是萃取剂,将化合物2转移到氯仿层中,氯仿的用量根据需要确定,通常是相当于剩余物重量(g)的20~40倍体积(mL)。
上述制备方法的步骤3)和4)中,所述的有机溶剂可以是选自甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或两种以上的选择;当有机溶剂为上述两种以上的选择时,它们的配比可以为任意配比。所述的有机溶剂的用量以能够溶解化合物2或化合物3为宜。
上述制备方法的步骤3)中,四丁基溴化铵的用量通常为化合物2物质的量的0.1~0.5倍,优选为0.1~0.2倍;硫氰化钠的用量相对于化合物来说,通常是过量的,优选地,硫氰化钠的用量为化合物2物质的量的2~5倍。该步骤中,化合物2用有机溶剂溶解时通常选择在加热条件下进行,这样更有利于化合物2的溶解完全;化合物2在与硫氰化钠的亲核取代反应可以在常温或加热条件下进行,优选是在60~80℃条件下回流反应,反应是否完全通过TLC跟踪检测。反应完全后,反应物冷却,有亮黄色针状晶体析出,抽滤,水洗,即得到化合物3。
上述制备方法的步骤4)中,加入的对硝基苯甲酰肼与化合物3的物质的量相当,或者是稍过量于化合物3的量,通常情况下对硝基苯甲酰肼的加入量为化合物3物质的量的1~3倍。该步骤中,反应可以在常温或加热条件下进行,优选采用回流反应,回流的温度优选为60~80℃,反应过程中有大量橙黄色固体析出,通过TLC跟踪检测反应是否完全。反应完全后,将反应物冷却,抽滤,用反应溶剂洗涤,即得到化合物4。
上述制备方法的步骤5)中,碳酸钠的用量通常为化合物4质量的4倍以上,优选为化合物4质量的4.4~6倍;碳酸钠是以水溶液的形式加入到反应体系中,既作为反应原料也作为反应溶剂,通常是配成5~40w/v%碳酸钠水溶液加入。该步骤中,反应通常在常温下或加热条件下进行(20~100℃),反应过程中有固体析出,通过TLC跟踪检测反应是否完全。该步骤中,通常是将收集的滤液的pH值调节至低于4使目标产物以沉淀形式析出,优选是将滤液的pH值调至1~4,这样可以获得更高的产率。
本发明还包括上述吖啶-1,2,4-三唑-5-硫酮或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步包括以上述吖啶-1,2,4-三唑-5-硫酮或其药学上可接受的盐为有效成分制备的抗肿瘤药物。
与现有技术相比,本发明提供了一种新的1,2,4-三唑硫酮的吖啶衍生物即吖啶-1,2,4-三唑-5-硫酮化合物,以及它的制备方法和应用;申请人通过在吖啶中引入芳杂环结构以增大分子化合物共轭面积,从而更有利于分子嵌入到DNA分子的碱基对之间,提高DNA与目标分子的结合能力,进而达到提高自身抗肿瘤活性的目的。体外抗肿瘤试验结果表明上述吖啶-1,2,4-三唑-5-硫酮化合物具有显著的体外抗肿瘤活性,具有较好的潜在药用价值,有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1
4-(2-甲氧基吖啶基)-3-对硝基苯基-1,2,4-三唑-5-硫酮的制备方法,具体步骤如下:
1)在250ml三颈瓶中,加入邻溴苯甲酸5.20g(26mmol)、对甲氧基苯胺(34mmol)、碳酸钾7.5g(36.2mmol)和铜粉0.3g(4.7mmol),再加入30ml异戊醇作为溶剂,140℃回流搅拌2h;反应结束后,减压蒸除溶剂,所得残留物加600ml水,80℃下反应20min,趁热过滤,洗涤滤饼,合并水层,水层用浓盐酸酸化至PH2,析出大量淡绿色沉淀,抽滤,所得固体用氯仿重结晶,得到化合物1,产率79%;
2)在100ml圆底烧瓶中,加入化合物14.38g(18mmol)及14.37ml三氯氧磷,油浴上将反应物加热至135~140℃反应2h(升温过程可分阶段升温,如先升温至85~90℃,如发生剧烈反应时,立即撤去热浴,若反应过于猛烈,可用冷水冷却烧瓶,待沸腾趋缓后再继续升温);反应结束后,减压蒸除过量三氯氧磷,剩余物在冷却后倾入充分搅拌的浓氨水和氯仿的混合物(浓氨水和氯仿的混合物的总体积为24mL,其中浓氨水的体积为7mL,氯仿的体积为17mL,所述盛装浓氨水和氯仿混合物的容器置于冰浴上)中,用氯仿和氨水混合物(配比与前述相同)洗涤烧瓶,洗涤液与前述含有剩余物的浓氨水和氯仿的混合物混合,待剩余物全部溶解后(30min后固体物全部溶解),分离出氯仿层,水层继续用氯仿萃取,分离氯仿层,合并氯仿层,无水氯化钙干燥过夜,过滤,蒸除溶剂,得到淡黄色粉末,即为化合物2,产率98%;
3)在100ml圆底烧瓶中,加入化合物2(5mmol)及50ml丙酮,回流溶解后加入NaSCN 0.81g(10mmol)和四丁基溴化铵0.15g(0.5mmol),60℃回流反应1h后,反应物冷却至室温,有亮黄色针状晶体析出,抽滤,水洗后得到化合物3,产率88%;产物用核磁共振检测,其核磁共振数据为1H NMR(CDCl3,400M Hz),δ:8.25(dd,2H,J=4.00,ArH),8.15(d,1H,J=9.20,ArH),7.77~7.81(q,1H,ArH),7.66~7.68(t,1H,ArH),7.50和7.52(dd,1H,J=2.00,ArH),7.40(s,1H,ArH),4.08(s,3H,-OCH3);13C NMR(CDCl3,100M Hz)δ:158.66,130.48,127.54,127.04,123.48,122.62,122.28,99.99,98.50,55.90;
4)在100ml圆底烧瓶中,加入化合物30.53g(2mmol)及60ml无水乙醇,回流溶解后加入对硝基苯甲酰肼0.36g(2mmol),75℃回流反应1h,
反应过程中有大量固体析出,再反应30min后停止反应,冷却抽滤得橙黄色粉末即化合物4,产率58%,其核磁共振数据为1H NMR(DMSO-d6,400M Hz),δ:11.30(br,s,1H,-NH),10.44(br,s,1H,-NH),10.22(br,s,1H,-NH),8.02~8.09(m,4H,ArH),7.82(s,1H,ArH),7.51~7.61(m,3H,ArH),7.06(s,2H,ArH),3.82(s,3H,-OCH3),4.02(s,3H,-OCH3);
5)在50ml圆底烧瓶中,加入化合物40.45g(1mmol)及40ml 5w/v%碳酸钠溶液,室温反应2h,有固体析出,抽滤,收集滤液,用浓盐酸调滤液的pH=2,有淡黄色沉淀析出,抽滤后得到淡黄色固体,产率35%,m.p.253.4-255.6℃。其核磁共振数据为:1H NMR(DMSO-d6,400M Hz),δ:14.79(s,1H,-NH),8.24(t,J=9.3Hz,2H,ArH),8.02(d,J=8.9Hz,2H,ArH),7.93~7.75(m,1H,ArH),7.63(dd,J=9.5,2.7Hz,2H,ArH),7.58(s,1H,ArH),7.44(d,J=8.9Hz,2H,ArH),6.91(d,J=2.6Hz,1H,ArH),3.87(s,3H,-OCH3);13C NMR(CDCl3,100M Hz)δ:170.00,159.22,149.93,148.90,147.47,146.78,133.20,132.22,131.44,130.25,129.15,128.69,126.70,124.93,124.61,123.51,122.38,98.64,56.54。
因此,可以确定上述所得的淡黄色固体即为4-(2-甲氧基吖啶基)-3-对硝基苯基-1,2,4-三唑-5-硫酮,其结构式如下式所示:
实施例2
重复实施例1,不同的是:
在步骤1)中,将碳酸钾的用量改为5.39g(26mmol),铜粉0.17g(2.6mmol),用正戊醇替代异戊醇,将回流时的温度改为150℃,合并的水层用浓盐酸酸化至pH=1;
在步骤3)中,将硫氰化钠的用量改为1.62g(20mmoL),反应时的温度改为70℃,用甲醇代替其中的有机溶剂丙酮;
在步骤4)中,用甲醇代替其中的有机溶剂无水乙醇,回流时的温度改为70℃;
在步骤5)中,碳酸钠的用量改为3g,以20w/w%的碳酸钠水溶液形式加入到反应体系中。
对分离得到的淡黄色固体进行质谱和碳谱分析,确定为4-(2-甲氧基吖啶基)-3-对硝基苯基-1,2,4-三唑-5-硫酮。
实施例3
重复实施例1,不同的是:
在步骤1)中,将回流时的温度改为160℃,合并的水层用浓盐酸酸化至pH=3;
在步骤3)中,用乙腈代替其中的有机溶剂丙酮;
在步骤4)中,将对硝基苯甲酰肼的用量改为0.72g(4mmol),用甲醇和乙醇的组合物(甲醇和乙醇的体积比为5:1)代替其中的有机溶剂无水乙醇。
对分离得到的淡黄色固体进行质谱和碳谱分析,确定为4-(2-甲氧基吖啶基)-3-对硝基苯基-1,2,4-三唑-5-硫酮。
实验例:体外抗肿瘤活性实验
采用MTT方法,进行体外细胞毒性测定。
将实施例1制得的4-(2-甲氧基吖啶基)-3-对硝基苯基-1,2,4-三唑-5-硫酮分别与HFF、胃癌细胞MGC80-3、肝癌细胞BEL-7404、肺癌细胞NCI-H460、膀胱癌T24细胞株作用时间72小时,同时以5-FU和顺铂作对照,结果如表1所示。
表1:4-(2-甲氧基吖啶基)-3-对硝基苯基-1,2,4-三唑-5-硫酮对不同细胞株的IC50值(μM)
由上述结果可以看出,本发明所述的4-(2-甲氧基吖啶基)-3-对硝基苯基-1,2,4-三唑-5-硫酮,对胃癌细胞MGC80-3、肺癌细胞NCI-H460和膀胱癌T24三种受测肿瘤株均表现出显著的体外抗肿瘤活性,具有一定的潜在药用价值,有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Claims (10)
1.具有下述式(I)所示结构的吖啶-1,2,4-三唑-5-硫酮或其药学上可接受的盐:
2.权利要求1所述的吖啶-1,2,4-三唑-5-硫酮的制备方法,包括以下步骤:
1)以邻溴苯甲酸和对甲氧基苯胺为原料,碳酸钾和铜粉为催化剂,以异戊醇或正戊醇为溶剂,经乌尔曼反应得到化合物1;
2)化合物1以三氯氧磷关环,制得化合物2;
3)取化合物2用有机溶剂溶解,在相转移催化剂四丁基溴化铵存在的条件下,与硫氰化钠发生亲核取代反应制得化合物3;
4)取化合物3用有机溶剂溶解,加入对硝基苯甲酰肼回流反应,反应物抽滤,得到化合物4;
5)取化合物4与碳酸钠反应,反应物抽滤,收集滤液调其pH值低于4,有沉淀析出,抽滤,滤饼洗涤,得到吖啶-1,2,4-三唑-5-硫酮。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤1)中,碳酸钾的用量为邻溴苯甲酸物质的量的1~2倍。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤1)中,铜粉的用量为邻溴苯甲酸物质的量的0.1~0.5倍。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤3)中,四丁基溴化铵的用量为化合物2物质的量的0.1~0.5倍。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤3)中,硫氰化钠的用量为化合物2物质的量的2~5倍。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤4)中,对硝基苯甲酰肼的用量为化合物3物质的量的1~3倍。
8.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤5)中,碳酸钠的用量为化合物4质量的4倍以上;调节滤液的pH=1~4。
9.权利要求1所述的吖啶-1,2,4-三唑-5-硫酮或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.以权利要求1所述的吖啶-1,2,4-三唑-5-硫酮或其药学上可接受的盐为有效成分制备的抗肿瘤药物。
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