CN103408525B

CN103408525B - 一种黄酮类化合物的合成方法及其应用

Info

Publication number: CN103408525B
Application number: CN201310350712.1A
Authority: CN
Inventors: 王学军; 王新军; 张晓文
Original assignee: Shangluo University
Current assignee: Shangluo University
Priority date: 2013-08-13
Filing date: 2013-08-13
Publication date: 2015-10-28
Anticipated expiration: 2033-08-13
Also published as: CN103408525A

Abstract

本发明公开一种黄酮类化合物的合成方法，该方法以丙酮为溶剂，在碳酸钾和吡啶的共同催化下，2-羟基苯乙酮衍生物与芳甲酰氯加热反应，得到黄酮类化合物，所述的2-羟基苯乙酮衍生物的结构式为：；所述芳甲酰氯的结构式为：；所述黄酮类化合物的结构式为：

Description

一种黄酮类化合物的合成方法及其应用

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种黄酮类化合物的合成方法及其应用。

背景技术

黄酮类化合物广泛分布于自然界，为植物一类的次生代谢产物，具有广谱的生理活性。但是，由于黄酮类化合物的溶解性能差，生物利用度低，再加上其生理活性极其广泛，作用靶点多，缺乏对病症治疗的选择性，诸如此类现象是限制黄酮类化合物直接开发成新药的瓶颈问题，因此，利用化学合成的方法对黄酮类化合物进一步结构修饰和衍生化，以解决上述问题给黄酮类新药开发带来的困难具有很大的现实意义。

黄酮类化合物的合成方法主要有两种，即查耳酮路线和β-丙二酮路线（Baker-Venkataraman法）。经典的Baker-Venkataraman重排反应分三步进行，分别是酯化、重排和关环，最终得到黄酮类化合物，合成路线如下：

该方法反应步骤多，操作繁琐，收率不高，难以纯化。因此人们对Baker-Venkataraman重排法进行了改进。

Riva等人在吡啶中利用DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯)催化，将3-丙酰基水杨酸酯与芳酰氯或相应的酸酐反应，一步合成了3,8-二取代的黄酮

类化合物。合成路线如下：

该法合成路线短，产率为35%～80%。但DBU价格昂贵，不容易得到，不利于工业化生产。

Bois等改进Baker-Venkataraman反应，采用一锅法合成得到5-羟基黄酮，其将2,6-二羟基苯乙酮在过量无水碳酸钾的丙酮溶液中搅拌大约1分钟，然后加入过量的芳酰氯，将混合物加热回流24 h，结果发现，所得产物不是β-丙二酮，而是5-羟基黄酮，合成路线如下：

，但该方法的产率很低，而且他们还发现，当2-羟基苯乙酮的6-位无羟基或羟基被保护时，一锅法只能得到以β-丙二酮为主的产物，得不到5-羟基黄酮。在Bois方法的启发下，申请人对碳酸钾催化下的Baker-Venkataraman 反应进行了系统研究，结果发现只有当2-羟基苯乙酮的6-位有羟基时，例如2,6-二羟基苯乙酮及2,4,6-三羟基苯乙酮，它们与苯甲酰氯及其衍生物在碳酸钾的丙酮溶液中才能直接得到黄酮，但是产率极低，如5-羟基黄酮收率11.6%，4′-氟-5-羟基黄酮收率9.0%，4′-氯-5-羟基黄酮收率9.7%，且分离纯化麻烦。而其它类型的苯乙酮与苯甲酰氯在碳酸钾催化下发生Baker-Venkataraman反应时都需要重排和关环两步才能完成。

发明内容

本发明为了提高黄酮类化合物合成时的产率，对现有合成方法进行改进。

本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：

一种黄酮类化合物的合成方法，以丙酮为溶剂，在碳酸钾和吡啶的共同催化下，2-羟基苯乙酮衍生物与芳甲酰氯加热反应，得到黄酮类化合物。

所述的2-羟基苯乙酮衍生物的结构式为：

；

所述芳甲酰氯的结构式为：

；

所述黄酮类化合物的结构式为：

。

上述化合物中的取代基R₁和R₂可以相同，也可以不同，R₁可以为氢、羟基或甲基，R₂可以为氢、卤素、甲基或甲氧基。

所述2-羟基苯乙酮衍生物具体例子有：2,4-二羟基苯乙酮、2,5-二羟基苯乙酮、2,6-二羟基苯乙酮。

所述芳甲酰氯具体例子有：苯甲酰氯、4-氟苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯，4-甲基苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯。

具体地合成路线为：

。

进一步，所述碳酸钾的用量为2-羟基苯乙酮衍生物摩尔用量的3～20倍。

进一步，所述吡啶的用量为2-羟基苯乙酮衍生物摩尔用量的1～2倍。

更进一步，所述碳酸钾与吡啶的摩尔比为（3～12）：1。

进一步，所述2-羟基苯乙酮衍生物与芳甲酰氯的摩尔用量比为1：（1～5）。

进一步，加热反应的温度为30～100℃，优选50～100℃，最优选的反应温度为50～70℃。

上述黄酮类化合物的合成方法在制备抗宫颈癌化合物中的应用，所述抗宫颈癌化合物的结构式为：

，其特征在于：

（1）间苯二酚与冰乙酸在氯化锌的催化下，于140～150℃下反应得到2,4-二羟基苯乙酮；

（2）在碳酸钾和吡啶的催化下，2,4-二羟基苯乙酮与苯甲酰氯反应得到7-羟基黄酮；

（3）在碳酸钾的催化下，7-羟基黄酮与1-氯-3-溴丙烷反应得到7-(3-氯丙氧基)-黄酮；

（4）在碳酸钾和氯化钾的催化下，7-(3-氯丙氧基)-黄酮与诺氟沙星反应得到所述抗宫颈癌化合物。

具体的反应如下：

。

进一步，步骤（1）所述间苯二酚与冰乙酸的摩尔用量比为1：（1～4），优选的为1：（2～3）。

进一步，步骤（1）所述氯化锌的用量为间苯二酚摩尔用量的1～2倍。

进一步，步骤（2）所述2,4-二羟基苯乙酮与苯甲酰氯的摩尔用量比为1：（1～5），优选的为1：（1～3）。

进一步，步骤（2）所述碳酸钾的用量为2,4-二羟基苯乙酮摩尔用量的3～20倍，所述吡啶的用量为2,4-二羟基苯乙酮摩尔用量的1～2倍。

进一步，步骤（2）的反应温度为55～70℃。

进一步，步骤（3）所述7-羟基黄酮与1-氯-3-溴丙烷的摩尔用量比为1：（1～3），优选的为1：（1～2）。

进一步，步骤（3）所述碳酸钾的用量为7-羟基黄酮摩尔用量的1～5倍。

进一步，步骤（3）的反应温度为55～70℃。

进一步，步骤（4）所述7-(3-氯丙氧基)-黄酮与诺氟沙星的摩尔用量比为1：（1～2），优选的为1：（1～1.5）。

进一步，步骤（4）所述碳酸钾的用量为7-(3-氯丙氧基)-黄酮摩尔用量的3～10倍，所述氯化钾的用量为7-(3-氯丙氧基)-黄酮摩尔用量的0.01～0.1倍。

进一步，步骤（4）的反应温度为55～70℃。

本发明将碳酸钾和吡啶做为2-羟基苯乙酮与芳甲酰氯一锅法一步合成得到相应的黄酮类化合物的催化剂，无需像Baker-Venkataraman重排反应经酯化、重排和关环才能得黄酮类化合物，与Riva等采用DBU作为催化剂相比，碳酸钾原料更便宜易得；与Bois等只以碳酸钾催化相比，本发明的方法对于2-羟基苯乙酮的6-位是否有羟基并不影响到黄酮类产物的生成，适应范围更广，采用本发明的方法，黄酮类化合物的产率可达到90%以上，适合于工业化生产。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步详细说明。

实施例1

取11.0 g(0.1 mol)间苯二酚，15.4 mL冰乙酸，16.3 g(0.12 mol)干燥的氯化锌混合后，油浴加热至140.0～150.0℃，搅拌回流反应2.0 h。TLC监测反应完毕，冷却至室温，将反应液倒入冰水中冷却，抽滤。滤饼用稀盐酸洗涤几次以除去锌盐，得橙黄色固体。将固体用稀盐酸加热溶解，用活性炭脱色后，再用稀盐酸反复重结晶，最终得到橙黄色晶体2,4-二羟基苯乙酮（化合物2，10.0 g，0.0657mol）。

在反应瓶中加入2,4 -二羟基苯乙酮（2.46g，16.2 mmol），无水K₂CO₃（22.69g，162.0 mmol），及干燥丙酮（60 mL），于60℃油浴中回流10 min，在滴液漏斗中加入无水吡啶（1.28g，16.2 mmol）及苯甲酰氯（6.83g，48.6 mmol），摇匀，搅拌下慢慢滴加到反应瓶中，滴毕，反应24 h，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，过滤，用少量丙酮洗涤滤饼，然后加入到100 mL 10%乙酸中，充分搅拌，待停止冒气泡后，过滤，滤饼用水洗涤至中性，真空干燥后用丙酮重结晶得7-羟基黄酮（化合物4，3.78 g，15.9mmol），收率为98.0%[¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.08 – 8.00 (m, 3H,2′, 6′,5 -H), 7.64 – 7.54 (m, 3H,3′, 4′,5′ -H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H,8-H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H,6-H), 6.84 (s, 1H,3-H); OH峰未见; ESI-MS(positive): calcd for C₁₅H₁₀O₃ ([M+ Na]⁺) 261.23; found 261.00(M+Na)⁺.]。

在圆底烧瓶中加入7-羟基黄酮(0.103 g，0.43 mmol) ，无水K₂CO₃（0.108g，0.78 mmol) 及丙酮（20 mL），再加1-氯-3-溴丙烷（0.074 g，0.47 mmol)，于60℃油浴回流反应12 h，TLC 跟踪检测，原料反应完全后，过滤。滤饼用少量丙酮淋洗，合并滤液，减压回收溶剂后，再用无水乙醇重结晶得白色结晶7-(3-氯丙氧基)-黄酮（化合物5，0.11 g，熔点121～124 ℃，文献值118～121 ℃），收率81.4%。

将诺氟沙星（0.1 mmol），7-(3-氯丙氧基)-黄酮（0.08 mmol），K₂CO₃（0.5 mmol），KCl（0.0008 mmol）和丙酮溶剂（20 mL）加入反应瓶中，于60℃油浴回流反应36 h。TLC 跟踪检测，有新的天蓝色荧光斑点生成。反应停止，回收溶剂，用稀盐酸酸化使溶液pH值为3，过滤。滤饼用水洗至中性，真空干燥后用丙酮重结晶得到灰白色固体，即目标化合物6（0.064mmol，38.3mg），收率80.0%。[¹H NMR (400 MHz, Acetone) δ 15.07 (s, 1H,-COOH), 8.85 (s, 1H,Ar-H), 8.10 (ddd, J = 27.5, 11.9, 7.6 Hz, 4H,Ar-H), 7.68 – 7.62 (m, 3H,Ar-H), 7.44 (s, 1H,Ar-H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H,Ar-H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H,Ar-H), 6.84 (s, 1H,Ar-H), 4.74 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 1.64 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 1.44 – 1.19 (m, 8H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H);HRMS (ESI,positive ):calcd for C₃₄H₃₂O₆N₃F([M+H]⁺)598.2348; found 598.2338.]。

化合物6的结构式：

。

化合物6的药效作用：

在“系列黄酮类化合物的合成以及生物活性研究”（王学军，西北大学，2012年，第75页）中对化合物6的药效作用做了充分的实验，体外抗肿瘤实验结果显示，化合物6对人宫颈癌细胞(Hela)具有较强的抑制活性，其IC50值为 19.4μM。

实施例2～13

其它黄酮类化合物的合成

其它黄酮类化合物的合成步骤按照实施例1中7-羟基黄酮的合成步骤进行。

其中，所用反应物及目标产物如下：

。

各实施例中各原料的用量及回流条件如下：

。

实施例2～13所得各产物的性状

4′-氟-7-羟基黄酮: 黄色针状结晶，收率约为95.7%，熔点：250～254 ℃；¹H NMR (400 MHz, Acetone) δ 9.74 (s, 1H,-OH), 8.29 – 8.12 (m, 2H,2′, 6′-H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H, 5 -H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H,3′, 4′- H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H,8-H), 7.05 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H,6-H), 6.79 (s, 1H,3-H); ESI-MS (positive): calcd for C₁₅H₉ O₃F([M+ Na]⁺) 257.24; found 257.00(M+H)⁺.

4′-氯-7-羟基黄酮: 白色针状结晶，收率约为92.7%，熔点：284.9～286℃；¹H NMR (400 MHz, Acetone) δ 9.80 (s, 1H,-OH), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H,2′, 6′-H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H, 5 -H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H,3′, 4′-H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H,8-H), 7.05 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H,6-H), 6.83 (s, 1H, 3-H).

4′-甲基-7-羟基黄酮: 淡黄色针状结晶，收率约为92.6%，熔点：282～284 ℃；¹H NMR (400 MHz, Acetone) δ 9.67 (s, 1H，-OH), 8.01 (dd, J = 9.9, 8.6 Hz, 3H,2′, 6′,5 -H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H,3′, 4′-H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H,8-H), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H,6-H), 6.76 (s, 1H,3-H), 2.48 (s, 3H, - CH₃). ESI-MS(positive): calcd for C₁₆H₁₂O₃([M+ Na]⁺) 275.26; found 275.00 (M+ Na)⁺.

4′-甲氧基-7-羟基黄酮: 淡黄色针状结晶，收率约为95.1%，熔点：265～267 ℃；¹H NMR (400 MHz, Acetone) δ 8.07 – 8.03 (m, 2H,2′, 6′-H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H,5 -H), 7.18 – 7.12 (m, 2H,3′, 4′-H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H,8-H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H,6-H), 6.69 (s, 1H,3-H), 3.94 (s, 3H,- OCH₃); OH峰未见; ESI-MS(positive): calcd for C₁₆H₁₂O₄([M+ Na]⁺) 291.26; found 291.00(M+Na)⁺.

6-羟基黄酮: 白色针状结晶，收率约为93.6%，熔点：235～237 ℃(文献值：231～233 ℃);¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.12 – 7.99 (m, 2H,2′, 6′ -H), 7.63 (m,4H,3′,4′, 5′,7-H), 7.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H,8-H), 7.33 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H,6 -H), 6.90 (s, 1H,3-H), OH峰未见; ESI-MS(positive): calcd for C₁₅H₁₀O₃([M+ Na]⁺) 261.23; found 261.00(M+Na)⁺.

4′-氟-6-羟基黄酮: 白色针状结晶，收率约为94.0%，熔点：266～268 ℃,¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.03 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 2H,2′, 6′ -H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H,5-H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H,7-H), 7.29 – 7.18 (m, 3H,3′,4′, 8-H), 6.77 (s, 1H,3 -H); OH峰未见; ESI-MS(positive): calcd for C₁₅H₉ O₃F([M+ Na]⁺) 279.22; found 279.00.

4′-氯-6-羟基黄酮:白色针状结晶，收率约为95.5%，熔点：283～286 ℃，¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H,2′, 6′ -H), 7.65 (dd, J = 15.3, 8.5 Hz, 3H,3′,4′, 5′-H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H,7-H), 7.39 – 7.29 (m, 1H,8-H), 6.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H,3 -H) ; OH峰未见;ESI-MS (positive): calcd for C₁₅H₉O₃Cl([M+ Na]⁺) 295.67; found 295.00.

4′-甲基-6-羟基黄酮: 淡黄色结晶，收率约为94.6%，熔点：282～285 ℃，¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H,2′, 6′ -H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H,7-H), 7.44 (dd, J = 16.5, 5.5 Hz, 3H,3′, 4′, 5′-H), 7.32 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H,8-H), 6.87 (s, 1H,3 -H) ; OH峰未见;ESI-MS (positive): calcd for C₁₆H₁₂O₃([M+ Na]⁺) 275.26; found 275.00.

4′-甲氧基-6-羟基黄酮: 淡黄色结晶，收率约为97.0%，熔点：254～257℃，¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂CO) δ 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H,2′, 6′ -H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H,7-H), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H,8-H), 7.27 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H,5′-H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H,3′,4′-H), 6.78 (s, 1H,3-H), 3.89 (s, 3H, - OCH₃); OH峰未见; ESI-MS(positive): calcd for C₁₆H₁₂O₄([M+ Na]⁺) 291.26; found 291.00.

5-羟基黄酮:黄色针状结晶，收率为96.4%.熔点：160～162 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H, 2′,6′ -H), 7.63 – 7.47 (m, 4H,3′,4′,5′, 7-H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H,8-H), 6.83 (d, J = 8.2Hz, 1H, 6-H), 6.75 (s, 1H, 3-H)。

4′-氟-5-羟基黄酮:淡黄色结晶，收率96.0%，熔点：162～163 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.54 (s, 1H,OH), 7.93 (dd, J = 8.0, 5.4 Hz, 2H, 2′, 6′ -H), 7.55 (q, J = 8.5 Hz, 1H,7-H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 3′,4′ -H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H,8-H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H,6-H), 6.69 (s, 1H, 3-H)。

4′-氯-5-羟基黄酮:淡黄色针状结晶，收率95.7%，熔点：192～194 ℃;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.51 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2′, 6′ -H), 7.62 – 7.47 (m, 3H,3′, 5′, 7-H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H,8-H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H,6-H), 6.72 (s, 1H, 3-H).。

Claims

1.一种黄酮类化合物的合成方法，其特征在于：以丙酮为溶剂，在碳酸钾和吡啶的共同催化下，2-羟基苯乙酮衍生物与芳甲酰氯加热反应，得到黄酮类化合物，

所述的2-羟基苯乙酮衍生物的结构式为：

；

所述芳甲酰氯的结构式为：

；

所述黄酮类化合物的结构式为：

；

所述R₁为氢、羟基或甲基，R₂为氢、卤素、甲基或甲氧基；

所述碳酸钾的用量为2-羟基苯乙酮衍生物摩尔用量的3～20倍；

所述吡啶的用量为2-羟基苯乙酮衍生物摩尔用量的1～2倍。

2.根据权利要求1所述黄酮类化合物的合成方法，其特征在于：所述2-羟基苯乙酮衍生物与芳甲酰氯的摩尔用量比为1：（1～5）。

3.权利要求1所述黄酮类化合物的合成方法的应用，所述合成方法在制备抗宫颈癌化合物中的应用，所述抗宫颈癌化合物的结构式为：

，其特征在于：

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：步骤（1）所述间苯二酚与冰乙酸的摩尔用量比为1：（1～4）。

5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：步骤（2）所述2,4-二羟基苯乙酮与苯甲酰氯的摩尔用量比为1：（1～5）。

6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：步骤（3）所述7-羟基黄酮与1-氯-3-溴丙烷的摩尔用量比为1：（1～3）。

7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：步骤（4）所述7-(3-氯丙氧基)-黄酮与诺氟沙星的摩尔用量比为1：（1～2）。