CN104130200B - 一种2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104130200B CN104130200B CN201410312594.XA CN201410312594A CN104130200B CN 104130200 B CN104130200 B CN 104130200B CN 201410312594 A CN201410312594 A CN 201410312594A CN 104130200 B CN104130200 B CN 104130200B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted
- phenyl
- quinazoline derivant
- aryl amine
- nhco
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- -1 amine compound Chemical class 0.000 claims description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 abstract description 8
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 abstract description 4
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100372758 Danio rerio vegfaa gene Proteins 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 101150030763 Vegfa gene Proteins 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- FBSMERQALIEGJT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 FBSMERQALIEGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKSJQAVKWUBMBO-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CCOc(cc2)ccc2Nc2nc(-c(cccc3)c3[N+]([O-])=O)nc3c2cccc3)CC1 Chemical compound CN1CCN(CCOc(cc2)ccc2Nc2nc(-c(cccc3)c3[N+]([O-])=O)nc3c2cccc3)CC1 VKSJQAVKWUBMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 1
- VQPDJNIJCMAAGY-UHFFFAOYSA-N O=C(CCCl)Nc(cc1)ccc1Nc1nc(-c(cccc2)c2NC(CCCl)=O)nc2c1cccc2 Chemical compound O=C(CCCl)Nc(cc1)ccc1Nc1nc(-c(cccc2)c2NC(CCCl)=O)nc2c1cccc2 VQPDJNIJCMAAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGZVEVERPMXDT-UHFFFAOYSA-N O=C(CCN1CCCC1)Nc(cc1)ccc1Nc1nc(-c(cccc2)c2NC(CCN2CCCC2)=O)nc2c1cccc2 Chemical compound O=C(CCN1CCCC1)Nc(cc1)ccc1Nc1nc(-c(cccc2)c2NC(CCN2CCCC2)=O)nc2c1cccc2 VXGZVEVERPMXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPANGZZENHZNJ-UHFFFAOYSA-N PD-153035 Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Br)=C1 LSPANGZZENHZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 101150022630 prp5 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物，该衍生物的结构式如式(I)所示，其中R1为O(CH2)mR3或NHCO(CH2)mR3；R2为NHCO(CH2)mR4；R3表示N,N-二乙基胺基、甲基哌嗪基、吡咯基或吗啉基；R4表示卤基、N,N-二乙基胺基、甲基哌嗪基、吡咯基或吗啉基；m＝1、2、3、4或5；本发明同时公开了该喹唑啉衍生物的制备方法和应用。本发明所述喹唑啉衍生物对血管内皮生长因子蛋白的表达有很强的抑制作用，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，尤其是对乳腺癌细胞抑制作用较强，且对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地，涉及一种2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。据统计，全世界每年新增癌症患者达600万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点，寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。
以RNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的非翻译区UTRRNA及一些具有内部核糖体进入位点序列IRES的原癌基因中特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方向。与RNA特异性相互作用的小分子化合物研究很少，根据目前的报道，其结构具有以下特点：有平面的芳环结构；两条或几条可以与RNAG-四链体的Loop结合的侧链。它的抗癌作用机制主要是通过与RNAG-四链体结构相互作用，降低VEGFIRES-A区域RNAG-四链体结构的稳定性，从而阻碍下游VEGF-A蛋白的表达，抑制癌细胞的增殖和迁移。
喹唑啉类化合物是一类结构多样的杂环化合物，存在于许多药物中间体中，也是许多药物的主要结构单元。喹唑啉类化合物具有抗肿瘤、抗菌和抗病毒等多种药理作用。近年来对于喹唑啉衍生物用于靶向表皮生长因子受体(EGFR)，血管内皮生长因子受体(VEGFR),血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等的抗癌作用研究取得了较大进步，一些以喹唑啉为主要骨架的小分子化合物，如ZD-1839，CP-358774，PD-153035等，在作为抗肿瘤药物的开发研究已经进行得较为深入。由于RNA在转录及翻译过程中都发挥非常重要的作用，并且具有比DNA更加复杂的二级结构及高级结构，其中就包括G-四链体结构。因此以RNAG-四链体为靶点的抗肿瘤药物的开发研究有着深远的理论研究价值和现实意义，并且具有广泛的开发应用前景和潜在的巨大市场。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种新的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物；
本发明的另一个目的在于提供上述衍生物的制备方法，以及该类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的上述技术目的通过以下技术方案实现：
本发明提供了一种2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如式(I)所示，
其中R1为O(CH2)mR3或NHCO(CH2)mR3；R2为NHCO(CH2)mR4；R3表示N,N-二乙基胺基、甲基哌嗪基、吡咯基或吗啉基；R4表示卤基、N,N-二乙基胺基、甲基哌嗪基、吡咯基或吗啉基；m＝1、2、3、4或5。
本发明所述的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，当R1为O(CH2)mR3，R2为NHCO(CH2)mR4时，其合成方法包括以下步骤：
S1.将发生取代反应，得到
S2.将与BBr3发生脱甲基化反应，得到
S3.将与在碱性条件下发生取代反应，生成
S4.与取代胺化合物或碱性的芳香环反应，得到
S5.将经还原反应得到
S6.将与Cl(CH2)mCOCl进行烷基化反应得到
S7.将与取代胺化合物或碱性的芳香环反应，得到化合物
本发明所述的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，当R1为NHCO(CH2)mR3，R2为NHCO(CH2)mR4时，其合成方法包括以下步骤：
S1.将与发生取代反应得到
S2.将经还原反应得到
S3.将与Cl(CH2)mCOCl进行烷基化反应得到
S4将与取代胺化合物或碱性的芳香环反应，得到
本发明所述的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述目标产物经过柱层析或重结晶得到纯品。
本发明所述的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物的应用，其特征在于，应用于制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明所述的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物的应用，其特征在于，应用于制备抗乳腺癌药物。
本发明所述2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物的应用，其特征在于，所述的药物剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
本发明根据一些与血管内皮生长因子(VEGF)相互作用的小分子化合物的结构特征，以4-芳胺基-2-苯基喹唑啉为基本母核，在喹唑啉的2位苯基的邻位引入一条侧链，同时在喹唑啉4位的芳胺基的对位也引入一条氨基侧链，增强化合物与RNAG-四链体的loop的相互作用，从而设计出一系列与VEGFRNAG-四链体相互作用的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉类衍生物，降低VEGF蛋白的表达，达到抗肿瘤作用的目的。
本发明的所提供的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物与富含鸟嘌呤的RNA具有很强的相互作用，实验显示该类衍生物能抑制VEGF蛋白的表达，从而抑制癌细胞的增殖和迁移，因此可用于制备抗肿瘤药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.本发明所提供的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物与富含鸟嘌呤的VEGFRNA5’-UTRIRES-A区域具有很强的相互作用，降低VEGFIRES-A区域RNAG-四链体结构的稳定性，从而阻碍下游VEGF-A蛋白的表达，因此对多种癌细胞株具有显著的抑制作用。
2.本发明的所提供的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物的应用中安全性高。
3.本发明的所提供的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物可以可制成各种剂型的抗癌药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。
除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。
实施例1：化合物A-2-1的合成
将7mmol化合物A-1，8.5mmol对甲氧基苯胺，乙醇70ml，浓盐酸5滴，N2保护，加热回流反应，TLC跟踪反应直至反应完全，瓶内产生大量黄色固体，反应结束后，加入乙醇15ml，回流直至固体溶解完全，冷却，析出大量固体，抽滤，固体用乙醇洗涤两次，得到黄色固体A-2-1。
产率：78％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8Hz,1H),7.80(t,J＝8Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝8Hz,1H),7.57(t,J＝8Hz,1H),7.54-7.49(m,3H),7.44(s,1H),6.94(d,J＝8Hz,2H),3.83(s,3H)。
实施例2：化合物B-2-1的合成
将20mmol的A-1溶于40mlDMF中，加入2倍摩尔当量的对硝基苯胺和1倍摩尔当量的无水碳酸钾，130℃反应4h。反应结束后冷却至室温，将反应液倒入100ml水中，有大量黄色固体析出，抽滤，先用水洗，再用乙醇洗，干燥。得黄色固体B-2-1。
产率85％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.44(s,1H),8.67(d,J＝8.0Hz,1H),8.31–8.24(m,2H),8.13(t,J＝7.1Hz,3H),7.99(dt,J＝7.9,4.1Hz,2H),7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.76(t,J＝9.0Hz,2H).
实施例3：化合物A-3-1的合成
将5.4mmol化合物A-2-1溶解于120mlCH2Cl2中，将其降温至-78℃，分批加入BBr31.5ml，加完后移至室温反应过夜，TLC跟踪直至反应完全，反应完后将其缓慢倒入甲醇溶液中，搅拌淬灭BBr3，旋蒸除掉溶剂后，加水析出固体，抽滤，得到黄色固体A-3-1。
产率：88％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),9.35(s,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝8Hz,1H),7.93-7.87(m,2H),7.80-7.75(m,2H),7.72-7.65(m,2H),7.44(d,J＝8Hz,2H),6.78(d,J＝8.3Hz,2H).
实施例4：化合物A-4-1的合成
将2.8mmol的化合物A-3-1，5.5mmolCs2CO3，1,2-二溴乙烷1.5ml，丙酮30ml，置于100ml单颈瓶中，加热回流，TLC跟踪反应，待反应完全，冷却，旋蒸除掉溶剂，加水20ml，再用CH2Cl2(30ml×3)萃取三次，合并有机层，旋干溶剂，固体以二氯甲烷/石油醚(体积比1/1)作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得黄色固体A-4-1。
产率：54％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8Hz,1H),8.01(d,J＝8Hz,1H),7.93(d,J＝8Hz,1H),7.83(t,J＝8Hz,1H),7.82(d,J＝8Hz,1H),7.66(t,J＝8Hz,2H),7.60(d,J＝8Hz,1H),7.58–7.54(m,2H),7.53(s,1H),6.97(d,J＝8Hz,2H),4.33(t,J＝6Hz,2H),3.66(t,J＝6Hz,2H).
实施例5：化合物A-5-1的合成
在100ml单颈瓶中加入1.1mmol化合物A-4-1，1-甲基哌嗪0.7ml，K2CO34.3mmol，THF20ml，加热回流反应，TLC跟踪，反应36h后原料大部分反应完全，冷却，旋蒸除掉溶剂，加20ml水，产生黄色固体，过滤，固体以二氯甲烷/甲醇(体积比100/1)作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得黄色固体A-5-1。
产率：61％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8Hz,1H),7.91(d,J＝8Hz,1H),7.86(d,J＝8Hz,1H),7.77(t,J＝8Hz,2H),7.61(t,J＝8Hz,1H),7.58(s,1H),7.53–7.44(m,4H),6.89(d,J＝8Hz,2H),4.09(t,J＝8Hz,2H),2.81(t,J＝8Hz,2H),2.63(s,4H),2.49(s,4H),2.29(s,3H).
实施例6：化合物A-5-2的合成
方法同实施例5，所不同的是用四氢吡咯代替1-甲基哌嗪，得黄色固体A-5-2。
产率：62％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.84–7.76(m,2H),7.63(t,J＝5.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(dd,J＝15.1,6.5Hz,3H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),4.17(t,J＝5.8Hz,2H),2.97(t,J＝5.7Hz,2H),2.72(s,4H),1.85(s,4H).
实施例七：化合物A-5-3的合成
方法同实施例5，所不同的是用二乙胺代替1-甲基哌嗪，得黄色固体A-5-3。
产率：61％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.77–7.73(m,1H),7.69(t,J＝8.1Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.48–7.41(m,2H),6.82(d,J＝7.9Hz,2H),4.00(t,J＝6.1Hz,2H),2.85(t,J＝6.2Hz,2H),2.62(q,J＝7.0Hz,4H),1.06(t,J＝7.0Hz,6H).
实施例8：化合物A-6-1的合成
将11mmol干燥的A-5-1溶于异丙醇中，加入1.5倍摩尔量的水合肼(80％)和催化量的Pd/C(10％)，在80℃反应1.5小时。反应结束后滤出Pd/C，蒸出异丙醇，加足量水，析出固体。过滤，干燥，得黄色固体A-6-1。
产率：91％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8Hz,1H),8.01(d,J＝8Hz,1H),7.84(d,J＝8Hz,1H),7.74(t,J＝8Hz,2H),7.59(t,J＝8Hz,1H),7.56(s,1H),7.51–7.42(m,4H),6.85(d,J＝8Hz,2H),5.27(s,2H),4.11(t,J＝8Hz,2H),2.76(t,J＝8Hz,2H),2.54(s,4H),2.45(s,4H),2.26(s,3H).
实施例9：化合物A-6-2的合成
方法同实施例8，所不同的是用A-5-2代替A-5-1，得黄色固体A-6-2。
产率：92％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.86–7.72(m,2H),7.68(t,J＝5.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝6.5Hz,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),5.22(s,2H),4.11(t,J＝5.8Hz,2H),2.67(t,J＝5.7Hz,2H),2.70(s,4H),1.82(s,4H).
实施例10：化合物A-6-3的合成
方法同实施例8，所不同的是用A-5-3代替A-5-1，得黄色固体A-6-3。
产率：61％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.72–7.68(m,1H),7.61(t,J＝8.1Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.46–7.40(m,2H),6.82(d,J＝7.9Hz,2H),5.29(s,2H),4.05(t,J＝8.0Hz,2H),2.81(t,J＝6.8Hz,2H),2.59(q,J＝8.0Hz,4H),1.09(t,J＝8.0Hz,6H).
实施例11：化合物B-3-1的合成
方法同实施例8，所不同的是用B-2-1代替A-5-1，固体以二氯甲烷/甲醇(体积比25/1)作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得灰色固体B-3-1。
产率90％，1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.58(s,1H),8.46(d,J＝8.2Hz,1H),8.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.78(q,J＝7.9Hz,2H),7.50(t,J＝6.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(s,2H),7.10(t,J＝7.1Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(d,J＝8.5Hz,2H),6.54(t,J＝7.4Hz,1H),5.05(s,2H).
实施例12：化合物A-7-1的合成
在250ml单颈瓶中加入5mmol化合物A-6-1，二氯甲烷20ml，无水碳酸钾20mmol，冰浴下搅拌滴加氯丙酰氯的二氯甲烷溶液(8.3ml的氯丙酰氯溶解在40ml的二氯甲烷中)，滴加完毕后，室温反应过夜，TLC跟踪直至反应完全，旋蒸除掉二氯甲烷，加水，溶解碳酸钾，用乙酸乙酯萃取水层三次，合并有机层，干燥，旋干溶剂，固体以三氯甲烷/甲醇(体积比30/1)作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得白色固体A-7-1。
产率：81％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.51(s,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝8Hz,1H),7.88(d,J＝8Hz,1H),7.74(t,J＝8Hz,2H),7.64(t,J＝8Hz,1H),7.56(s,1H),7.51–7.45(m,4H),6.89(d,J＝8Hz,2H),4.15(t,J＝8Hz,2H),3.81(t,J＝5.6Hz,2H),2.83(t,J＝5.6Hz,2H),2.72(t,J＝8Hz,2H),2.53(s,4H),2.43(s,4H),2.25(s,3H).
实施例13：化合物A-7-2的合成
方法同实施例12，所不同的是用A-6-2代替A-6-1，得淡黄色固体A-7-2。
产率：78％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.49(s,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.86–7.72(m,2H),7.67(t,J＝5.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.38(m,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),4.15(t,J＝5.8Hz,2H),3.62(t,J＝5.0Hz,2H)2.86(t,J＝7.4Hz,2H),2.69(t,J＝5.7Hz,2H),2.58(s,4H),1.82(s,4H).
实施例14：化合物A-7-3的合成
方法同实施例12，所不同的是用A-6-3代替A-6-1，得白色固体A-7-3。
产率：82％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.51(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.72–7.65(m,1H),7.61(t,J＝8.1Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.42–7.35(m,2H),6.80(d,J＝7.9Hz,2H),4.05(t,J＝8.0Hz,2H),3.81(t,J＝6.0Hz,2H),2.95(t,J＝6.1Hz,2H),2.81(t,J＝6.8Hz,2H),2.59(q,J＝8.0Hz,4H),1.09(t,J＝8.0Hz,6H).
实施例15：化合物B-4-1的合成
方法同实施例12，所不同的是用B-3-1代替A-6-1，得白色固体B-4-1。
产率95％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.52(s,1H),10.15(s,1H),10.10(s,1H),8.62–8.54(m,2H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.99–7.87(m,2H),7.78–7.65(m,5H),7.46(dd,J＝11.2,4.3Hz,1H),7.19(t,J＝7.1Hz,1H),3.90(dt,J＝14.5,6.2Hz,4H),2.85(t,J＝6.2Hz,2H),2.77(t,J＝6.1Hz,2H).
实施例16：化合物A-8-1的合成
将5mmol化合物A-7-1，1-甲基哌嗪5ml，甲醇15ml，加热回流反应，TLC跟踪直至反应完全，旋蒸除掉溶剂，向体系中加水20ml，有固体析出，过滤，固体进行柱层析分离，固体以三氯甲烷/甲醇(体积比6/1)作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得白色固体A-8-1。
产率：58％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.51(s,1H),8.71(d,J＝8.3Hz,1H),8.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.94–7.80(m,3H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),4.17(t,J＝5.7Hz,2H),2.87(t,J＝5.6Hz,4H),2.70–2.59(m,6H),2.52(s,8H),2.41(s,4H),2.32(s,3H),2.25(s,3H).
实施例17：化合物A-8-2的合成
方法同实施例16，所不同的是用A-7-2代替A-7-1，得白色固体A-8-2。
产率：54％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.49(s,1H),8.69(d,J＝8.3Hz,1H),8.53(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.88–7.79(m,2H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.57-7.54(m,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝4.0Hz,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),4.18(t,J＝5.9Hz,2H),2.96(t,J＝5.9Hz,2H),2.86(t,J＝7.4Hz,2H),2.68(dd,J＝9.3,4.0Hz,4H),2.60(t,J＝8.0Hz,2H),2.55(s,4H),2.41(s,4H),2.24(s,3H),1.87–1.81(m,4H).
实施例18：化合物A-8-3的合成
方法同实施例16，所不同的是用A-7-3代替A-7-1，得白色固体A-8-3。
产率：59％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.51(s,1H),8.70(d,J＝8.3Hz,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.94–7.81(m,3H),7.67(d,J＝8.9Hz,2H),7.58(t,J＝7.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.15(t,J＝8Hz,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),4.16(t,J＝8.0Hz,2H),2.97(t,J＝6.1Hz,2H),2.89(t,J＝8.0Hz,2H),2.73(q,J＝8.1Hz,4H),2.63(t,J＝8.0Hz,2H),2.52(s,4H),2.45(s,4H),2.28(s,3H),1.14(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例19：化合物B-5-1的合成
方法同实施例16，所不同的是用B-4-1代替A-7-1，得浅黄色固体B-5-1。
产率75％，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.48(s,1H),11.05(s,1H),8.69(d,J＝8.3Hz,1H),8.55(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.88–7.79(m,2H),7.74(d,J＝8.9Hz,2H),7.61(d,J＝8.9Hz,2H),7.57–7.51(m,1H),7.45–7.40(m,1H),7.17–7.11(m,1H),2.86(t,J＝7.4Hz,2H),2.79–2.75(m,3H),2.64–2.49(m,14H),2.44–2.34(m,8H),2.23(s,4H).
实施例20：化合物B-5-2的合成
方法同实施例17，所不同的是用B-4-1代替A-7-2，得淡黄色固体B-5-2。
产率75％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.60(s,1H),11.30(s,1H),8.74–8.68(m,1H),8.54(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.12–8.03(m,2H),7.86–7.81(m,1H),7.79–7.70(m,3H),7.50(ddd,J＝9.8,8.2,5.0Hz,3H),7.43–7.38(m,1H),7.15–7.10(m,1H),2.94(dd,J＝9.4,5.7Hz,2H),2.90–2.84(m,2H),2.68(dd,J＝10.4,4.6Hz,6H),2.57(t,J＝5.9Hz,6H),1.91(s,4H),1.79–1.70(m,4H).
实施例21：化合物B-5-3的合成
方法同实施例18，所不同的是用B-4-1代替A-7-3，得淡黄色固体B-5-3。
产率65％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.60(s,1H),11.39(s,1H),8.70(d,J＝7.7Hz,1H),8.56(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.82–7.76(m,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,2H),7.59(d,J＝8.9Hz,2H),7.55–7.49(m,1H),7.45–7.38(m,1H),7.17–7.09(m,1H),3.04–2.94(m,2H),2.83–2.77(m,2H),2.70(q,J＝7.1Hz,4H),2.65–2.57(m,6H),2.56–2.51(m,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,6H),1.05(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例22：化合物B-5-4的合成
方法同实施例16，所不同的是用B-4-1代替A-7-1，用吗啉代替1-甲基哌嗪，得浅黄色固体B-5-4。
产率：67％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.22(s,1H),10.08(d,J＝13.5Hz,2H),8.58(d,J＝8.1Hz,1H),8.54(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),8.44(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.96–7.86(m,2H),7.76(d,J＝9.0Hz,2H),7.72–7.64(m,3H),7.48–7.41(m,1H),7.20–7.14(m,1H),3.63–3.57(m,4H),3.46–3.40(m,4H),2.68–2.59(m,4H),2.43(s,6H),2.36–2.30(m,4H).
实施例23：本发明所述2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物对分泌型VEGF-A蛋白表达的抑制作用
选择以下实施例中制备的化合物，采用ELISA法检测化合物对MCF-7细胞中分泌型VEGF-A蛋白表达的作用。从不同化合物浓度梯度处理过的人乳腺癌细胞株MCF-7的培养上清中提取分泌型总蛋白(内含VEGF-A蛋白)，将一定量的总蛋白提取液加入包被有VEGF-A蛋白特异性抗体的ELISA专用96孔板中，孵育后加入二抗和辣根过氧化物酶显色，终止反应后利用酶标仪检测450nm处的吸光度，结果如表1所示。结果表明，本发明所述的化合物在浓度为1.5μM时，在MCF-7细胞内对VEGF-A蛋白表达有明显的抑制作用。因此本发明的新型4-芳胺基喹唑啉衍生物可用于制备以VEGF调控区RNA5’-UTRIRES-A区域G-四链体结构为靶点的抗癌药物。
表1ELISA实验测定本发明所述衍生物在MCF-7细胞中对分泌型VEGF-A蛋白的相对表达量
实施例24:本发明所述2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物对肿瘤细胞生长的抑制作用
选择以下实施例中制备的化合物，以人乳腺癌细胞株MCF-7和MDA-MB-231(但本发明的应用不限于此)，采用MTT法进行体外细胞毒测定。对数生长期细胞加入新型4-芳胺基喹唑啉衍生物，作用48小时后，测定其吸光度。分别计算化合物在10μM浓度下对癌细胞生长的抑制率，用百分比值表示，结果如表2所示。结果表明本发明所述化合物在体外对人乳腺癌细胞株具有较强的抑制作用。因此本发明所述的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉类衍生物极具有开发前景，可用于制备抗癌的药物。
表2本发明所述衍生物终浓度为10μM时,对癌细胞生长的抑制率(％)
Claims (7)
1.一种2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如式(I)所示，
其中R1为O(CH2)mR3或NHCO(CH2)mR3；R2为NHCO(CH2)mR4；R3表示N,N-二乙基胺基、甲基哌嗪基、吡咯基或吗啉基；R4表示卤基、N,N-二乙基胺基、甲基哌嗪基、吡咯基或吗啉基；m＝1、2、3、4或5。
2.一种权利要求1所述的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，当R1为O(CH2)mR3，R2为NHCO(CH2)mR4时，其合成方法包括以下步骤：
S1.将与发生取代反应，得到
S2.将与BBr3发生脱甲基化反应，得到
S3.将与在碱性条件下发生取代反应，生成
S4.与取代胺化合物或碱性的芳香环反应，得到
S5.将经还原反应得到
S6.将与Cl(CH2)mCOCl进行烷基化反应得到
S7.将与取代胺化合物或碱性的芳香环反应，得到化合物
所述取代胺化合物或碱性的芳香环为吗啉、1-甲基哌嗪、二乙胺或四氢吡咯。
3.一种权利要求1所述的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，当R1为NHCO(CH2)mR3，R2为NHCO(CH2)mR4时，其合成方法包括以下步骤：
S1.将与发生取代反应得到
S2.将经还原反应得到
S3.将与Cl(CH2)mCOCl进行烷基化反应得到
S4将与取代胺化合物或碱性的芳香环反应，得到
所述取代胺化合物或碱性的芳香环为吗啉、1-甲基哌嗪、二乙胺或四氢吡咯。
4.根据权利要求2或3所述的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述目标产物经过柱层析或重结晶得到纯品。
5.一种权利要求1所述的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物的应用，其特征在于，应用于制备抗肿瘤药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物的应用，其特征在于，应用于制备抗乳腺癌药物。
7.根据权利要求5中所述2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物的应用，其特征在于，所述的药物剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410312594.XA CN104130200B (zh) | 2014-07-01 | 2014-07-01 | 一种2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410312594.XA CN104130200B (zh) | 2014-07-01 | 2014-07-01 | 一种2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104130200A CN104130200A (zh) | 2014-11-05 |
| CN104130200B true CN104130200B (zh) | 2016-04-20 |
Family
ID=51803096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410312594.XA Expired - Fee Related CN104130200B (zh) | 2014-07-01 | 2014-07-01 | 一种2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104130200B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112019022229A2 (pt) | 2017-04-27 | 2020-05-12 | Astrazeneca Ab | Compostos de anilinoquinazolina c5 e seu uso no tratamento do câncer |
| ES2887261T3 (es) * | 2017-04-27 | 2021-12-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos de fenoxiquinazolina y su uso para tratar el cáncer |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004030672A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-15 | Merck Patent Gmbh | Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents |
| WO2005003100A2 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Myriad Genetics, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
| WO2008157500A1 (en) * | 2007-06-17 | 2008-12-24 | Kalypsys, Inc. | Aminoquinazoline cannabinoid receptor modulators for treatment of disease |
| CN101967127A (zh) * | 2010-09-28 | 2011-02-09 | 中山大学 | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和制备抗癌药物中的应用 |
| WO2012027495A1 (en) * | 2010-08-27 | 2012-03-01 | University Of The Pacific | Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors |
-
2014
- 2014-07-01 CN CN201410312594.XA patent/CN104130200B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004030672A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-15 | Merck Patent Gmbh | Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents |
| WO2005003100A2 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Myriad Genetics, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
| WO2008157500A1 (en) * | 2007-06-17 | 2008-12-24 | Kalypsys, Inc. | Aminoquinazoline cannabinoid receptor modulators for treatment of disease |
| WO2012027495A1 (en) * | 2010-08-27 | 2012-03-01 | University Of The Pacific | Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors |
| CN101967127A (zh) * | 2010-09-28 | 2011-02-09 | 中山大学 | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和制备抗癌药物中的应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Discovery, synthesis, and investigation of the antitumor activity of novel piperazinylpyrimidine derivatives;Hassan M. Shallal;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20110303;第46卷;2043-2057 * |
| Mann-Jen Hour等.The synthesized novel fl * |
| uorinated compound (LJJ-10) induces death receptor- and mitochondria-dependent apoptotic cell death in the human osteogenic sarcoma U-2 OS cells.《European Journal of Medicinal Chemistry》.2011,第46卷2709-2721. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104130200A (zh) | 2014-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1807413B (zh) | 咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法 | |
| CN104230952B (zh) | 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途 | |
| CN104072493B (zh) | 一类含2-巯基苯并噻唑和三唑杂环的萘酰亚胺化合物，其制备方法及其应用 | |
| CN102260260B (zh) | 8-苯基黄嘌呤类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途 | |
| CN104130200B (zh) | 一种2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN106946868B (zh) | 一氧化氮供体型香豆素衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| CN106674242B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102285934B (zh) | 螺环二烯酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN102558058B (zh) | 1-芳基-3-取代-5-取代氨基-4-吡唑甲酰胺类化合物及其应用 | |
| CN103910643B (zh) | 一种抗癌活性甲酮衍生物、合成方法及其用途 | |
| CN101332198A (zh) | 6-芳基-3-取代羰基吡啶类化合物的药物用途 | |
| CN107445963B (zh) | 一种喹喔啉类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN105693609B (zh) | 多取代苯基烷氨基吖啶酮-4-酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN106986854B (zh) | 一种没药烷倍半萜结构类似物及其制备方法与应用 | |
| CN107011312A (zh) | 片叶苔素d含氮衍生物及其制备方法和在治疗肿瘤疾病中的用途 | |
| CN106946974B (zh) | 一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物及其合成与应用 | |
| CN106317030A (zh) | 一种4‑吲哚基香豆素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102382064B (zh) | 喹唑酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110028480B (zh) | 布雷菲德菌素a的4,7-位拼合美法仑类氮芥衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN103534252A (zh) | 苯并吗啉衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN108658957B (zh) | 一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用 | |
| CN102491972B (zh) | 一种咔唑衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途 | |
| CN105949117B (zh) | 含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103880700B (zh) | O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物及其在制备抗宫颈癌药物中的应用 | |
| CN103709135B (zh) | 呫吨酮衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160420 |