CN103880700B - O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物及其在制备抗宫颈癌药物中的应用 - Google Patents
O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物及其在制备抗宫颈癌药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种如式（Ⅰ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物，并公开了所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中、特别是在制备抗宫颈癌药物中的应用。本发明的有益效果主要体现在：（1）提供了一种O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物的制备方法；（2）提供了一种新的、有明显抗肿瘤活性的抗宫颈癌药物，为新药筛选提供研究基础，具有重大应用前景；（3）制备流程简单，利于产业化生产。
Description
（一）技术领域
本发明涉及一种O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物及其在制备抗宫颈癌药物中的应用。
（二）背景技术
宫颈癌是人体最常见的癌瘤之一，不但在女性生殖器官癌瘤中占首位，而且是女性各种恶性肿瘤中最多见的癌瘤，它是由人类乳头瘤病毒（HumanPapillomavirus，简称HPV）引起的，HPV病毒可直接通过皮肤接触传播，有十几年的潜伏期，故其发病率有明显的地区差异。我国宫颈癌死亡率占总癌症死亡率的第四位，占女性癌的第二位，已经成为严重威胁我国人民健康和生命的一大杀手，其危险性不容小视。
中国专利CN102614199B《(4-取代苯甲酰)氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗宫颈癌药物中的应用》、CN102614197B《苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗宫颈癌药物中的应用》分别介绍了二氟尼柳为水杨酸母体所制备的O-苯甲酰、O-苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物及其在抗子宫颈癌药物中的应用。
肉桂酰基与苯甲酰相比较，具有更大的空间体积、适度的分子柔性，使其对部分细胞的特定空间结构具有更好的选择性；与苯乙酰基相比较，具有更为完整的大π键电子结构，将适度改变目标分子的药学性能。
因此，本专利通过采用肉桂酰基对氟苯水杨酸进行结构修饰，制备具有抗子宫颈癌活性的含氟新药，具有非常重大的意义。
（三）发明内容
本发明目的是提供一种O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物，及其在制备抗癌药物、尤其在制备抗子宫颈癌药物中的应用。
本发明采用的技术方案是：
一种如式（Ⅰ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物：
式（Ⅰ）中，R为苄基或结构如式（A）所示的取代苯基：
式（A）中，Q1～Q5各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基或乙氧基。
优选的，所述R为结构如式（A）所示的取代苯基，相应的所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物如式（Ⅱ）所示：
更进一步，本发明所述的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物优选为表1中化合物之一：
表1：
| 化合物 | R | Q1 | Q2 | Q3 | Q4 | Q5 |
| Ⅰ-1 | / | H | H | H | H | H |
| Ⅰ-2 | / | CH3 | H | H | H | H |
| Ⅰ-3 | / | H | CH3 | H | H | H |
| Ⅰ-4 | / | H | H | CH3 | H | H |
| Ⅰ-5 | / | H | H | F | H | H |
| Ⅰ-6 | / | Cl | H | H | H | H |
| Ⅰ-7 | / | H | Cl | H | H | H |
| Ⅰ-8 | / | H | H | Cl | H | H |
| Ⅰ-9 | / | H | NO2 | H | H | H |
| Ⅰ-10 | / | OCH3 | H | H | H | H |
| Ⅰ-11 | / | OC2H5 | H | H | H | H |
| Ⅰ-12 | / | F | H | F | H | H |
| Ⅰ-13 | CH2C6H5 | / | / | / | / | / |
本发明还提供所述如式（Ⅰ）所示O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物的制备方法：如式（Ⅲ）所示的二氟尼柳与式（Ⅳ）所示的肉桂酰氯反应，得到式（Ⅴ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酸；然后，式（Ⅴ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酸与SOCl2经酰氯化得到式（Ⅵ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰氯；最后，式（Ⅵ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰氯与式（Ⅶ）所示胺类化合物经过酰胺化反应，制得如（Ⅰ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物。所述反应的方程式如下式所示。
式（Ⅶ）中，R为苄基或结构如式（A）所示的取代苯基：
式（A）中，Q1～Q5各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基或乙氧基。
相关的合成方法，可参照中国专利CN102010366A、CN102614199B、CN102614197B及在Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2),516-519上公开的内容。具体的，所述方法推荐按照以下步骤进行：
（1）在甲苯溶剂中，在催化剂A存在下，加入肉桂酸和酰氯化试剂A，加热回流，进行酰氯化反应，通常反应3-8小时；反应结束后蒸除溶剂，得到式（Ⅳ）所示的肉桂酰氯，用有机溶剂A溶解，得到酰氯溶液A待用；
所述催化剂A为：DMF、吡啶或N,N-二甲基苯胺；
所述酰氯化试剂A为：氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷；
所述有机溶剂A为：四氢呋喃、丁酮或甲苯；
所述肉桂酸与酰氯化试剂A的物质的量之比为1:1～3，优选1:1.5～2。
（2）将如式（Ⅲ）所示的二氟苯水杨酸（二氟尼柳）用有机溶剂B溶解，加入有机胺A，混合均匀后加入步骤（1）制得的酰氯溶液A，室温下进行酯化反应，通常反应6-16小时，反应结束后所得反应液a分离处理，制得式（Ⅴ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酸；
所述有机胺A为：三乙胺或吡啶；
所述有机溶剂B为：四氢呋喃、丁酮或甲苯；
所述如式（Ⅲ）所示的二氟苯水杨酸、酰氯溶液A中的肉桂酰氯的物质的量之比为1:1～1.5。酰氯溶液A中的肉桂酰氯的物质的量以肉桂酸的物质的量来计量。
所述如式（Ⅲ）所示的二氟苯水杨酸、有机胺A的物质的量之比为1:1～1.2。
所述反应液a分离处理的方法为：反应结束后，反应液a过滤，向滤液中加入稀盐酸，搅拌、结晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得到式（Ⅴ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酸。
（3）在甲苯溶剂中，在催化剂B存在下，将步骤（2）制得的O-肉桂酰-氟苯水杨酸用酰氯化试剂B在60～100℃温度下（优选80℃）进行酰氯化反应，通常反应3～10小时；反应结束后蒸除溶剂，得到式（Ⅵ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰氯，用有机溶剂C溶解，得到酰氯溶液B待用；
所述催化剂B为：DMF、吡啶或N,N-二甲基苯胺；
所述酰氯化试剂B为：氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷；
所述有机溶剂C为：四氢呋喃、丙酮、丁酮或甲苯；
所述O-肉桂酰-氟苯水杨酸、酰氯化试剂B的物质的量之比为1:1～3，优选1:2。
（4）将式（Ⅶ）所示胺类化合物加入到有机溶剂D中，然后加入步骤（3）制得的酰氯溶液B，室温下进行缩合反应，通常反应6～20小时，反应结束后所得反应液b分离处理得到式（Ⅰ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物。
所述有机溶剂D为：四氢呋喃、丙酮、丁酮或甲苯；
所述酰氯溶液B中的式（Ⅵ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰氯与式（Ⅶ）所示胺类化合物的物质的量之比为1:2～2.2。所述酰氯溶液B中的式（Ⅵ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰氯的物质的量以O-肉桂酰-氟苯水杨酸的物质的量来计量。
所述反应液b分离处理的方法为：反应结束后，反应液b过滤，向滤液加水，搅拌、结晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤后用丁酮重结晶，得式（Ⅰ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物。
本发明还提供了所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是在制备抗宫颈癌药物中的应用。经测试，本发明O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物在一定浓度下可明显抑制宫颈癌细胞的生长，可作为抗肿瘤药物应用于宫颈癌的治疗。优选的，所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物应用于制备抗宫颈癌药物，所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物为化合物Ⅰ-1～I-13之一，更优选为化合物Ⅰ-7。
本发明的有益效果主要体现在：（1）提供了一种O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物及其制备方法；（2）提供了一种新的、具有明显抗肿瘤活性的抗子宫颈癌药物，为新药筛选提供研究基础，具有重大应用前景；（3）所述化合物的制备流程简单，利于产业化生产。
（四）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：制备O-肉桂酰-氟苯水杨酸（Ⅴ）的合成
将19.3g(0.13mol)肉桂酸、23.2g(0.195mol)SOCl2、60ml甲苯和8滴DMF投入反应瓶中，加热，回流反应6小时，冷却，减压蒸干，得红棕色油状液，用20mlTHF溶解，制得肉桂酰氯（IV）溶液，备用。
向另一反应瓶中加入25.0g(0.10mol)二氟尼柳、60mlTHF、9.6g(0.12mol)吡啶，常温搅拌30min，于冰浴下缓慢加入上一步所制得的肉桂酰氯溶液，常温搅拌过夜。
抽滤，向滤液中加入200ml(1mol/L)稀盐酸，搅拌，析出淡黄色固体；抽滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，即得O-肉桂酰-氟苯水杨酸粗品（V），收率：86.4%，熔点：192-195℃（未校正）。
1H核磁共振图谱分析如下：
1HNMR(500MHz,DMSO,δppm):6.95(d,1H,J=16.0Hz,α-H),7.25(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.42(d,1H,J=8.5Hz,3-H),7.43(t,1H,J=9.0Hz,5′-H),7.49(t,1H,J=8.5Hz,4″-H),7.49(t,2H,J=8.0Hz,3″,5″-H),7.70(q,1H,J=9.0Hz,6′-H),7.83(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.85(d,2H,J=8.0Hz,2″,6″-H),7.88(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.07(s,1H,6-H),13.25(s,1H,-COOH)。
实施例2：制备N-苯基-O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺（Ⅰ-1）
将7.6g(0.02mol)O-肉桂酰-氟苯水杨酸粗品（Ⅴ）、4.8g(0.04mol)二氯亚砜、40ml甲苯和4滴DMF投入反应瓶中，于80℃（未校正）下反应6小时，减压蒸干，得淡黄色固体，加入40ml丙酮溶解，制得O-肉桂酰-氟苯水杨酰氯（Ⅵ）溶液，备用。
冰浴下，将3.7g(0.04mol)苯胺/10ml丙酮的混合液加入到已制的O-肉桂酰-氟苯水杨酰氯（Ⅵ）溶液中，常温反应10h；过滤，向滤液加入100ml水，搅拌、结晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，再用丁酮重结晶，得白色N-苯基-O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺（Ⅰ-1），熔点：149-152℃（未校正），收率：51.6%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.70(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.95(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),6.99(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.13(t,1H,J=7.5Hz,4″′-H),7.13(t,2H,J=7.5Hz,3″′,5″′-H),7.34(d,1H,J=8.5Hz,3-H),7.45(t,1H,J=8.5Hz,4″-H),7.46(t,2H,J=7.5Hz,3″,5″-H),7.48(q,1H,J=9.0Hz,6′-H),7.59(dd,2H,J=8.0Hz,2″,6″-H),7.61(d,2H,J=7.5Hz,2″′,6″′-H),7.70(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.97(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.08(s,1H,6-H),8.26(s,1H,-NH-).
实施例3：制备N-(2-甲基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-2）
以0.04mol2-甲基苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(2-甲基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-2），熔点：139-143℃（未校正），收率：37.2%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm):2.32(s,3H,-CH3),6.69(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.96(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.0Hz,5′-H),7.10(t,1H,J=7.5Hz,4″′-H),7.20(d,1H,J=7.5Hz,6″′-H),7.24(t,1H,J=8.0Hz,5″′-H),7.33(d,1H,J=8.5Hz,3-H),7.44(t,1H,J=8.0Hz,4″-H),7.45(t,2H,J=7.5Hz,3″,5″-H),7.49(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.58(dd,2H,J=7.5Hz,2″,6″-H),7.71(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.95(d,1H,J=16.0Hz,β-H),7.97(d,1H,J=7.5Hz,3″′-H),8.01(s,1H,-NH-),8.10(s,1H,6-H)。
实施例4：制备N-(3-甲基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-3）
以0.04mol3-甲基苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(3-甲基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-3），熔点：164-168℃（未校正），收率：44.7%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm):2.30(s,3H,-CH3),6.71(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.94(d,1H,J=7.5Hz,4″′-H),6.97(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.0Hz,5′-H),7.21(t,1H,J=8.0Hz,5″′-H),7.35(d,1H,J=8.0Hz,3-H),7.39(d,1H,J=8.5Hz,6″′-H),7.44(s,1H,2″′-H),7.45(t,1H,J=7.5Hz,4″-H),7.46(t,2H,J=7.5Hz,3″,5″-H),7.48(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.60(dd,2H,J=7.5Hz,2″,6″-H),7.71(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.98(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.08(s,1H,6-H),8.23(s,1H,-NH-)。
实施例5：制备N-(4-甲基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-4）
以0.04mol4-甲基苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(4-甲基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-4），熔点：148-152℃（未校正），收率：49.0%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm):2.31(s,3H,-CH3),6.69(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.95(t,1H,J=9.0Hz,3′-H),6.99(t,1H,J=9.0Hz,5′-H),7.13(d,2H,J=8.5Hz,3″′,5″′-H),7.33(d,1H,J=8.5Hz,3-H),7.43(t,1H,J=8.0Hz,4″-H),7.46(t,2H,J=7.0Hz,3″,5″-H),7.47(q,1H,J=8.0Hz,6′-H),7.49(d,2H,J=8.5Hz,2″′,6″′-H),7.58(dd,2H,J=8.0Hz,2″,6″-H),7.69(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.96(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.06(s,1H,6-H),8.24(s,1H,-NH-)。
实施例6：制备N-(4-氟苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-5）
以0.04mol4-氟苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(4-氟苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-5），熔点：168-171℃（未校正），收率：45.7%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.69(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.96(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.02(t,2H,J=9.0Hz,3″′,5″′-H),7.33(d,1H,J=8.0Hz,3-H),7.45(t,1H,J=7.5Hz,4″-H),7.47(t,2H,J=8.0Hz,3″,5″-H),7.48(q,1H,J=8.0Hz,6′-H),7.56(dd,2H,J=9.0Hz,2″′,6″′-H),7.60(dd,2H,J=7.5Hz,2″,6″-H),7.70(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.97(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.05(s,1H,6-H),8.23(s,1H,-NH-)。
实施例7：制备N-(2-氯苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-6）
以0.04mol2-氯苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(2-氯苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-6），熔点：181-184℃（未校正），收率：74.6%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.78(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.97(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.07(t,1H,J=7.5Hz,4″′-H),7.32(t,1H,J=7.5Hz,5″′-H),7.37(d,1H,J=8.5Hz,3-H),7.39(d,1H,J=7.5Hz,3″′-H),7.45(t,1H,J=8.0Hz,4″-H),7.46(t,2H,J=7.0Hz,3″,5″-H),7.49(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.60(dd,2H,J=7.5Hz,2″,6″-H),7.74(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.95(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.21(s,1H,6-H),8.60(d,1H,J=8.5Hz,6″′-H),8.99(s,1H,-NH-)。
实施例8：制备N-(3-氯苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-7）
以0.04mol3-氯苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(3-氯苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-7），熔点：179-183℃（未校正），收率：40.8%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.69(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.96(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.0Hz,5′-H),7.10(d,1H,J=7.5Hz,4″′-H),7.24(t,1H,J=7.5Hz,5″′-H),7.34(d,1H,J=8.5Hz,3-H),7.44(d,1H,J=8.5Hz,6″′-H),7.45(t,1H,J=8.5Hz,4″-H),7.46(t,2H,J=7.5Hz,3″,5″-H),7.47(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.60(dd,2H,J=8.0Hz,2″,6″-H),7.71(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.74(s,1H,2″′-H),7.97(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.05(s,1H,6-H),8.31(s,1H,-NH-)。
实施例9：制备N-(4-氯苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-8）
以0.04mol4-氯苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(4-氯苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-8），熔点：176-180℃（未校正），收率：42.9%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.68(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.96(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.29(d,2H,J=9.0Hz,3″′,5″′-H),7.34(d,1H,J=8.0Hz,3-H),7.45(t,1H,J=8.0Hz,4″-H),7.47(t,2H,J=7.5Hz,3″,5″-H),7.48(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.56(d,2H,J=8.5Hz,3″′,5″′-H),7.59(dd,2H,J=8.0Hz,2″,6″-H),7.71(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.96(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.05(s,1H,6-H),8.29(s,1H,-NH-).HPLC：
实施例10：制备N-(3-硝基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-9）
以0.04mol3-硝基苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(3-硝基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-9），熔点：186-188℃（未校正），收率：53.0%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.72(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.97(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.02(t,1H,J=8.0Hz,5′-H),7.37(d,1H,J=8.0Hz,3-H),7.46(t,1H,J=8.0Hz,4″-H),7.47(t,2H,J=7.0Hz,3″,5″-H),7.49(q,1H,J=8.0Hz,6′-H),7.51(t,1H,J=8.5Hz,5″′-H),7.62(dd,2H,J=7.5Hz,2″,6″-H),7.74(d,1H,J=8.0Hz,4-H),7.98(d,1H,J=8.5Hz,6″′-H),8.00(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.07(d,1H,J=9.0Hz,4″′-H),8.09(s,1H,6-H),8.42(s,1H,2″′-H),8.57(s,1H,-NH-)。
实施例11：制备N-(2-甲氧基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-10）
以0.04mol2-甲氧基苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(2-甲氧基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-10），熔点：138-142℃（未校正），收率：56.6%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm):3.82(s,3H,-CH3),6.74(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.87(d,1H,J=8.0Hz,3″′-H),6.96(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.00(t,1H,J=8.0Hz,5′-H),7.02(t,1H,J=7.5Hz,5″′-H),7.07(t,1H,J=7.5Hz,4″′-H),7.38(d,1H,J=8.0Hz,3-H),7.44(t,1H,J=8.0Hz,4″-H),7.46(t,2H,J=7.0Hz,3″,5″-H),7.49(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.58(dd,2H,J=7.5Hz,2″,6″-H),7.71(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.95(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.20(s,1H,6-H),8.58(d,1H,J=7.5Hz,6″′-H),9.05(s,1H,-NH-)。
实施例12：制备N-(2-乙氧基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-11）
以0.04mol2-乙氧基苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(2-乙氧基苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-11），熔点：125-127℃（未校正），收率：67.1%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm):1.45(t,3H,J=7.0Hz,-CH3),4.12(q,2H,J=7.0Hz,-CH2-),6.72(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.88(d,1H,J=8.0Hz,3″′-H),6.96(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.00(t,1H,J=8.0Hz,5″′-H),7.01(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.06(t,1H,J=8.0Hz,4″′-H),7.39(d,1H,J=8.5Hz,3-H),7.43(t,1H,J=8.0Hz,4″-H),7.44(t,2H,J=7.0Hz,3″,5″-H),7.49(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.55(dd,2H,J=7.5Hz,2″,6″-H),7.70(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.91(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.11(s,1H,6-H),8.58(d,1H,J=7.5Hz,6″′-H),8.92(s,1H,-NH-)。
实施例13：制备N-(2,4-二氟苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-12）
以0.04mol2,4-二氟苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(2,4-二氟苯基)-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-12），熔点：181-183℃（未校正），收率：35.0%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.76(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.89(t,1H,J=8.5Hz,3″′-H),6.92(t,1H,J=8.0Hz,3′-H),6.97(t,1H,J=9.0Hz,5″′-H),7.01(t,1H,J=8.0Hz,5′-H),7.38(d,1H,J=8.5Hz,3-H),7.47(t,1H,J=8.0Hz,4″-H),7.49(t,2H,J=7.5Hz,3″,5″-H),7.50(q,1H,J=9.0Hz,6′-H),7.63(dd,2H,J=7.5Hz,2″,6″-H),7.74(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.98(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.24(s,1H,6-H),8.51(q,1H,J=9.0Hz,6″′-H),8.82(s,1H,-NH-)。
实施例14：制备N-苄基-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-13）
以0.04mol苄胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-苄基-O-肉桂酰-氟基水杨酰胺（Ⅰ-13），熔点：140-143℃（未校正），收率：56.5%。
1H核磁共振图谱分析如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm):4.62(s,2H,-CH2-),6.45(d,1H,J=16.0Hz,α-H),6.76(s,1H,-NH-),6.95(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),6.99(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.14(t,1H,J=7.0Hz,4″′-H),7.21(t,2H,J=7.0Hz,3″′,5″′-H),7.27(d,1H,J=8.5Hz,3-H),7.31(t,2H,J=7.0Hz,2″′,6″′-H),7.46(t,1H,J=8.0Hz,4″-H),7.47(t,2H,J=7.0Hz,3″,5″-H),7.48(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.51(dd,2H,J=8.0Hz,2″,6″-H),7.66(d,1H,J=8.5Hz,4-H),7.80(d,1H,J=16.0Hz,β-H),8.06(s,1H,6-H)。
实施例15～27：抗肿瘤活性测试
体外抗肿瘤活性测试（注：本测试方法，称为MTT法，为一成熟的方法。）
A.原理：活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性噻唑兰（MTT）还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒（Formazan）并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜（DMSO）能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定甲瓒吸光值，可间接反映细胞的增殖情况和数量变化。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
B.细胞：宫颈癌细胞株（Hela，购自中国科学院上海生命科学研究院）
C.实验步骤
1）样品的制备：取实施例2～14所制备的化合物I-1～I-13和顺铂(对照样品)，每1mg样品用20μLDMSO溶解，再取2μL用1000μL培养液（见下面步骤（2）细胞的培育中培养液的配制）稀释，配成100μg/mL的样品液，再用培养液连续稀释至使用浓度10μg/mL和1μg/mL。
5mg/mLMTT的配制：用生理盐水配置MTT溶液，浓度为5mg/mL。
2）细胞的培养
培养液的配制：每1000mLDMEM培养液（Gibco公司）中含80万单位青霉素、1.0g链霉素、10％灭活小牛血清。
细胞的培养：将肿瘤细胞Hela接种于培养液中，置37℃（未校正）、5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
3）测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用乙二胺四乙酸（EDTA）-胰酶消化液（0.25%胰酶，0.02%EDTA，用Hank’s缓冲液配制）消化，并用培养液稀释成细胞浓度为1×106/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100μL，置37℃（未校正）、5％CO2培养箱中培养24h后，倾去培养液，加入用培养液稀释的样品，每孔200μL，每个浓度加3孔，置37℃（未校正）、5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃（未校正）孵育3h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器（海门麒麟医疗仪器厂，QL-9001）振荡，使甲瓒完全溶解，用酶联免疫检测仪（美国BIO-RAD公司，680型）在490nm波长处检测吸光值。以同样条件下含顺铂对照样品及同样浓度DMSO的培养液培养的细胞作为空白对照，按照公式（1）计算样品对肿瘤细胞生长的抑制率，以及各个浓度下化合物对细胞生长的抑制率，用SPSS软件（购自美国SPSS公司）计算各样品的半数抑制浓度（IC50），结果如表2所示：
计算公式：抑制率（%）=（OD空白-OD样品）/OD空白×100%公式（1）
表2：各化合物对Hela的IC50（mg/L）
| 实施例 | 化合物 | IC50mg/L | 评价 |
| 15 | Ⅰ-1 | 2.19 | 有效 |
| 16 | Ⅰ-2 | 1.78 | 有效 |
| 17 | Ⅰ-3 | 3.84 | 有效 |
| 18 | Ⅰ-4 | 2.65 | 有效 |
| 19 | Ⅰ-5 | 2.53 | 有效 |
| 20 | Ⅰ-6 | 2.57 | 有效 |
| 21 | Ⅰ-7 | 0.79 | 显著 |
| 22 | Ⅰ-8 | 1.45 | 有效 |
| 23 | Ⅰ-9 | 1.57 | 有效 |
| 24 | Ⅰ-10 | 2.46 | 有效 |
| 25 | Ⅰ-11 | 8.59 | 有效11 --> |
| 26 | Ⅰ-12 | 1.50 | 有效 |
| 27 | Ⅰ-13 | 6.93 | 有效 |
从表2中可以看出，按照抗癌活性的评价标准，化合物Ⅰ-1～Ⅰ-6、Ⅰ-8～Ⅰ-13具有较好的抗Hela宫颈癌细胞活性，化合物Ⅰ-7具有显著的抗Hela宫颈癌细胞活性。
Claims (6)
1.一种如式（Ⅰ）所示的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物：
式（Ⅰ）中，R为苄基或结构如式（A）所示的取代苯基：
式（A）中，Q1～Q5各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基或乙氧基。
2.如权利要求1所述的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物，其特征在于所述R为结构如式（A）所示的取代苯基，所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物如式（Ⅱ）所示：
3.如权利要求1所述的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物，其特征在于所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物为表1化合物之一：
表1：
。
4.如权利要求3所述的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物，其特征在于所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物为化合物Ⅰ-7。
5.如权利要求1-4之一所述的O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗宫颈癌药物中的应用。
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