(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护范围并不仅限于此:实施例1:制备(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酸(V-1)
将14.0g(0.1mol)4-氟苯甲酸、24.0g(0.2mol)二氯亚砜、60ml甲苯和0.2ml二甲基甲酰胺(DMF)加入烧瓶中,80℃(未校正)反应6h。减压蒸去溶剂及剩余的二氯亚砜,得黄色液体,用20ml四氢呋喃溶解,制得4-氟苯甲酰氯(IV-1)溶液,备用。
依次将25.0g(0.1mol)二氟尼柳、60ml四氢呋喃(THF)、加入8.0g(0.1mol)吡啶加入反应瓶中;冰浴下,加入制备的全部4-氟苯甲酰氯溶液,常温反应10h;过滤,向滤液中加入150ml(1mol/L)稀盐酸,搅拌、结晶,过滤,用20mL乙醇洗涤,干燥,得到(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酸(V-1)粗品,收率:59.9%;熔点:207-209℃(未校正)(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.25(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.45(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.47(t,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.51(d,1H,J=8.0Hz,5-H),7.71(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.87(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.10(s,1H,2-H),8.22(d d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H),13.26(s,1H,-COOH)。实施例2:制备(4-氯苯甲酰)氟苯水杨酸(V-2)
分别以0.12mol 4-氯苯甲酸、0.24mol二氯亚砜代替实施例1中的4-氟苯甲酸、二氯亚砜,其他操作同实施例1,收率70.2%;熔点:223-228℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.25(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.45(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.51(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.71(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.71(d,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.86(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.10(s,1H,2-H),8.15(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H),13.40(s,1H,-COOH)。实施例3:制备(4-硝基苯甲酰)氟苯水杨酸(V-3)
以0.12mol 4-硝基苯甲酸代替实施例2中的4-氯苯甲酸,其他操作同实施例2,收率93.1%;
熔点:214-219℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.26(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.44(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.57(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.72(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.89(d,1H,J=9.0Hz,6-H),8.13(s,1H,2-H),8.39(d,2H,J=9.0Hz,3″,5″-H),8.45(d,2H,J=9.0Hz,2″,6″-H),13.36(s,1H,-COOH)。
实施例4:制备N-苯基-(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-1)
将5.6g(0.015mol)(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酸(V-1)粗品、3.6g(0.03mol)二氯亚砜、50ml甲苯和0.1ml DMF投入反应瓶中,80℃(未校正)反应6小时。减压蒸去溶剂及剩余的二氯亚砜,得淡黄色固体,用40ml丙酮溶解,制得(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酰氯(VI-1)溶液,备用。
冰浴下,将2.8g(0.03mol)苯胺/10ml丙酮的混合液加入到已制的(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酰氯(VI-1)溶液中,常温反应10h;过滤,向滤液加入100ml水,搅拌、结晶,过滤,乙醇洗涤,丁酮重结晶,得白色N-苯基-(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酰胺固体(I-1),收率64.2%;熔点:158-161℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.97(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.12(t,1H,J=7.5Hz,4″′-H),7.22(t,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.30(t,2H,J=8.0Hz,3″′,5″′-H),7.38(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.48(d,2H,J=7.0Hz,2″′,6″′-H),7.49(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.73(d,1H,J=8.0Hz,6-H),8.05(s,1H,2-H),8.08(s,1H,-NH),8.27(d d,2H,J=9.0Hz,2″,6″-H)。
实施例5:制备N-(2-甲基苯基)-(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-2)
以0.03mol 2-甲基苯胺代替实施例4中的苯胺,其他操作同实施例4,收率72.5%;熔点:177-181℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):2.17(s,3H,-CH3),6.97(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.02(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.09(t,1H,J=7.0Hz,4″′-H),7.16(d,1H,J=7.5Hz,3″′-H),7.20(t,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.21(t,1H,J=8.0Hz,5″′-H),7.36(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.49(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.72(d,1H,J=8.5Hz,6-H),7.78(s,1H,-NH),7.83(d,1H,J=8.0Hz,6″′-H),8.03(s,1H,2-H),8.25(d d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H)。
实施例6:制备N-(3-甲基苯基)-(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-3)
以0.03mol 3-甲基苯胺代替实施例4中的苯胺,其他操作同实施例4,收率59.4%;熔点:148-151℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):2.30(s,3H,-CH3),6.93(d,1H,J=7.0Hz,4″′-H),6.97(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.17(t,1H,J=7.5Hz,5″′-H),7.22(t,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.23(d,1H,J=8.5Hz,6″′-H),7.31(s,1H,2″′-H),7.38(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.48(q,1H,J=8.0Hz,6′-H),7.72(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.05(s,1H,2-H),8.05(s,1H,-NH),8.27(d d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H)。
实施例7:制备N-(4-甲基苯基)-(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-4)
以0.03mol 4-甲基苯胺代替实施例4中的苯胺,其他操作同实施例4,收率66.7%;熔点:178-181℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):2.31(s,3H,-CH3),6.97(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.10(d,2H,J=8.0Hz,3″′,5″′-H),7.21(t,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.35(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.37(d,2H,J=8.0Hz,2″′,6″′-H),7.48(q,1H,J=8.0Hz,6′-H),7.71(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.03(s,1H,-NH),8.04(s,1H,2-H),8.26(d d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H)。
实施例8:制备N-(4-氟苯基)-(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-5)
以0.03mol 4-氟苯胺代替实施例4中的苯胺,其他操作同实施例4,收率58.7%;熔点:172-176℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.97(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),6.99(t,2H,J=9.0Hz,3″′,5″′-H),7.02(t,1H,J=8.0Hz,5′-H),7.23(t,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.37(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.43(d d,2H,J=8.5Hz,2″′,6″′-H),7.49(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.73(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.04(s,1H,2-H),8.04(s,1H,-NH),8.26(d d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H)。
实施例9:制备N-(2-氯苯基)-(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-6)
以0.03mol 2-氯苯胺代替实施例4中的苯胺,其他操作同实施例4,收率93.1%;熔点:157-159℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.98(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.06(t,1H,J=8.0Hz,4″′-H),7.20(t,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.29(t,1H,J=8.0Hz,5″′-H),7.33(d,1H,J=8.0Hz,3″′-H),7.38(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.49(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.75(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.12(s,1H,2-H),8.26(d d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H),8.48(d,1H,J=8.0Hz,6″′-H),8.59(s,1H,-NH)。
实施例10:制备N-(3-氯苯基)-(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-7)
以0.03mol 3-氯苯胺代替实施例4中的苯胺,其他操作同实施例4,收率69.4%;熔点:173-175℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.97(t,1H,J=8.0Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.0Hz,5′-H),7.08(d,1H,J=8.0Hz,4″′-H),7.21(t,1H,J=8.0Hz,5″′-H),7.24(t,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.30(t,1H,J=8.0Hz,6″′-H),7.38(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.48(q,1H,J=8.0Hz,6′-H),7.59(s,1H,2″′-H),7.74(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.04(s,1H,2-H),8.12(s,1H,-NH),8.26(d d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H)。
实施例11:制备N-(4-氯苯基)-(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-8)
以0.03mol 4-氯苯胺代替实施例4中的苯胺,其他操作同实施例4,收率72.2%;熔点:194-198℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.97(t,1H,J=8.0Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.0Hz,5′-H),7.23(t,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.26(d,2H,J=8.5Hz,3″′,5″′-H),7.37(d,1H,J=8.0Hz,5-H),7.43(d,2H,J=8.5Hz,2″′,6″′-H),7.48(q,1H,J=8.0Hz,6′-H),7.73(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.03(s,1H,2-H),8.09(s,1H,-NH),8.26(d d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H)。
实施例12:制备N-(2-甲氧基苯基)-(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-9)
以0.03mol 2-甲氧基苯胺代替实施例4中的苯胺,其他操作同实施例4,收率69.4%;熔点:142-145℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):3.60(s,3H,-OCH3),6.82(d 1H,J=8.0Hz,3″′-H),6.97(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.03(t,1H,J=8.0Hz,5″′-H),7.06(t,1H,J=8.0Hz,4″′-H),7.20(t,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.38(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.50(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.72(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.14(s,1H,2-H),8.28(t,2H,J=9.0Hz,2″,6″-H),8.51(d,1H,J=8.0Hz,6″′-H),8.76(s,1H,-NH)。
实施例13:制备N-(4-甲氧基苯基)-(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-10)
以0.03mol 4-甲氧基苯胺代替实施例4中的苯胺,其他操作同实施例4,收率84.7%;熔点:189-192℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):3.78(s,3H,-OCH3),6.83(d,2H,J=8.5Hz,3″′,5″′-H),6.97(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.01(t,1H,J=8.0Hz,5′-H),7.22(t,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.37(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.37(d,2H,J=9.0Hz,2″′,6″′-H),7.48(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.71(d,1H,J=8.5Hz,6-H),7.99(s,1H,-NH),8.03(s,1H,2-H),8.26(d d,2H,J=9.0Hz,2″,6″-H)。
实施例14:制备N-(2,4-二氟苯基)-(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-11)
以0.03mol 2,4-二氟苯胺代替实施例4中的苯胺,其他操作同实施例4,收率84.8%;熔点:184-187℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.82(t,1H,J=8.0Hz,3″′-H),6.89(t,1H,J=8.5Hz,5″′-H),6.98(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.02(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.23(t,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.37(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.50(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.75(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.15(s,1H,2-H),8.27(d d,2H,J=9.0Hz,2″,6″-H),8.39(s,1H,-NH),8.39(q,1H,J=8.5Hz,6″′-H)。
实施例15:制备N-(2,5-二氯苯基)-(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-12)
以0.03mol 2,5-二氯苯胺代替实施例4中的苯胺,其他操作同实施例4,收率75.3%;熔点:176-178℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.98(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.03(t,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.04(d,1H,J=8.5Hz,4″′-H),7.21(t,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.24(d,1H,J=8.5Hz,3″′-H),7.38(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.49(q,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.76(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.11(s,1H,2-H),8.26(d d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H),8.60(s,1H,-NH),8.61(s,1H,6″′-H)。
实施例16:制备N-苯基-(4-氯苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-13)
以0.015mol(4-氯苯甲酰)氟苯水杨酸(V-2)粗品代替实施例4中的(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酸(V-1)粗品,其他操作同实施例4,收率55.9%;熔点:154-157℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):7.06(t,1H,J=8.0Hz,3′-H),7.27(t,1H,J=8.0Hz,4″′-H),7.29(t,2H,J=8.0Hz,3″′,5″′-H),7.46(t,1H,J=8.0Hz,5′-H),7.57(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.62(d,2H,J=8.0Hz,3″,5″-H),7.67(d,2H,J=8.0Hz,2″′,6″′-H),7.78(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.82(d,1H,J=8.0Hz,6-H),7.89(s,1H,2-H),8.11(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H),10.51(s,1H,-NH)。
实施例17:制备N-(2-甲基苯基)-(4-氯苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-14)
以0.03mol 2-甲基苯胺代替实施例16中的苯胺,其他操作同实施例16,收率85.1%;熔点:168-171℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):2.18(s,3H,-CH3),6.97(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.02(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.10(t,1H,J=8.0Hz,4″′-H),7.17(d,1H,J=7.5Hz,3″′-H),7.21(t,1H,J=7.5Hz,5″′-H),7.36(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.50(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.50(d,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.72(d,1H,J=8.5Hz,6-H),7.76(s,1H,-NH),7.82(d,1H,J=8.5Hz,6″′-H),8.02(s,1H,2-H),8.15(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H)。
实施例18:制备N-(3-甲基苯基)-(4-氯苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-15)
以0.03mol 3-甲基苯胺代替实施例16中的苯胺,其他操作同实施例16,收率58.6%;熔点:160-164℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):2.24(s,3H,-CH3),6.88(d,1H,J=7.5Hz,4″′-H),7.17(t,1H,J=7.5Hz,5″′-H),7.28(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.40(d,1H,J=8.0Hz,5-H),7.43(s,1H,2″′-H),7.46(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.56(d,1H,J=8.5Hz,6″′-H),7.67(d,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.77(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.81(d,1H,J=8.5Hz,6-H),7.87(s,1H,2-H),8.12(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H),10.42(s,1H,-NH)。
实施例19:制备N-(4-甲基苯基)-(4-氯苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-16)
以0.03mol 4-甲基苯胺代替实施例16中的苯胺,其他操作同实施例16,收率66.9%;熔点:176-179℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):2.24(s,3H,-CH3),7.09(d,2H,J=8.5Hz,3″′,5″′-H),7.28(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.45(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.50(d,2H,J=8.0Hz,3″,5″-H),7.56(d,1H,J=8.0Hz,5-H),7.67(d,2H,J=8.5Hz,2″′,6″′-H),7.77(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.80(d,1H,J=8.5Hz,6-H),7.87(s,1H,2-H),8.11(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H),10.41(s,1H,-NH)。
实施例20:制备N-(4-氟苯基)-(4-氯苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-17)
以0.03mol 4-氟苯胺代替实施例16中的苯胺,其他操作同实施例16,收率63.9%;熔点:162-166℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.98(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),6.99(t,2H,J=8.5Hz,3″′,5″′-H),7.01(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.37(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.43(d d,2H,J1=8.5Hz,J2=4.0Hz,2″′,6″′-H),7.48(q,1H,J=9.0Hz,6′-H),7.52(d,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.72(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.02(s,1H,-NH),8.02(s,1H,2-H),8.17(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H)。
实施例21:制备N-(2-氯苯基)-(4-氯苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-18)
以0.03mol 2-氯苯胺代替实施例16中的苯胺,其他操作同实施例16,收率68.2%;熔点:143-147℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.98(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.02(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.06(t,1H,J=8.0Hz,4″′-H),7.29(t,1H,J=8.0Hz,5″′-H),7.34(d,1H,J=8.0Hz,3″′-H),7.38(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.50(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.50(d,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.75(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.11(s,1H,2-H),8.17(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H),8.47(d,1H,J=8.0Hz,6″′-H),8.56(s,1H,-NH)。
实施例22:制备N-(3-氯苯基)-(4-氯苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-19)
以0.03mol 3-氯苯胺代替实施例16中的苯胺,其他操作同实施例16,收率53.5%;熔点:171-174℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.98(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.02(t,1H,J=8.0Hz,5′-H),7.09(d,1H,J=8.0Hz,4″′-H),7.21(t,1H,J=8.0Hz,5″′-H),7.31(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.38(d,1H,J=8.5Hz,6″′-H),7.48(q,1H,J=9.0Hz,6′-H),7.54(d,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.59(s,1H,2″′-H),7.74(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.03(s,1H,2-H),8.07(s,1H,-NH),8.17(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H)。
实施例23:制备N-(4-氯苯基)-(4-氯苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-20)
以0.03mol 3-氯苯胺代替实施例16中的苯胺,其他操作同实施例16,收率68.2%;熔点:207-210℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.97(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.02(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.26(d,2H,J=8.5Hz,3″′,5″′-H),7.38(d,1H,J=8.0Hz,5-H),7.43(d,2H,J=8.5Hz,2″′,6″′-H),7.48(q,1H,J=9.0Hz,6′-H),7.53(d,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.73(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.02(s,1H,2-H),8.06(s,1H,-NH),8.16(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H)。
实施例24:制备N-(2-甲氧基苯基)-(4-氯苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-21)
以0.03mol 2-甲氧基苯胺代替实施例16中的苯胺,其他操作同实施例16,收率67.5%;熔点:146-149℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):3.64(s,3H,-OCH3),6.91(t,1H,J=8.0Hz,5″′-H),7.01(d,1H,J=8.0Hz,3″′-H),7.12(t,1H,J=8.0Hz,4″′-H),7.28(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.46(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.56(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.69(d,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.77(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.79(d,1H,J=9.0Hz,6″′-H),7.81(d,1H,J=8.5Hz,6-H),7.96(s,1H,2-H),8.15(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H),9.57(s,1H,-NH)。
实施例25:制备N-(4-甲氧基苯基)-(4-氯苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-22)
以0.03mol 4-甲氧基苯胺代替实施例16中的苯胺,其他操作同实施例16,收率70.2%;熔点:178-181℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):3.71(s,3H,-OCH3),6.86(d,2H,J=9.0Hz,3″′,5″′-H),7.28(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.46(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.52(d,2H,J=8.5Hz,2″′,6″′-H),7.56(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.67(d,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.77(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.82(d,1H,J=8.5Hz,6-H),7.89(s,1H,2-H),8.12(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H),10.36(s,1H,-NH)。
实施例26:制备N-(2,4-二氟苯基)-(4-氯苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-23)
以0.03mol 2,4-二氟苯胺代替实施例16中的苯胺,其他操作同实施例16,收率73.3%;熔点:204-206℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.83(t,1H,J=8.5Hz,3″′-H),6.89(t,1H,J=9.0Hz,5″′-H),6.98(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.02(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.37(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.49(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.53(d,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.75(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.14(s,1H,2-H),8.18(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H),8.36(s,1H,-NH),8.38(q,1H,J=8.5Hz,6″′-H)。
实施例27:制备N-(2,5-二氯苯基)-(4-氯苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-24)
以0.03mol 2,5-二氯苯胺代替实施例16中的苯胺,其他操作同实施例16,收率75.0%;熔点:166-169℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.98(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.02(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.04(d,1H,J=8.5Hz,4″′-H),7.25(d,1H,J=8.5Hz,3″′-H),7.38(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.49(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.51(d,2H,J=9.0Hz,3″,5″-H),7.76(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.10(s,1H,2-H),8.17(d m,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H),8.57(s,1H,-NH),8.60(s,1H,6″′-H)。
实施例28:制备N-苯基-(4-硝基苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-25)
以0.015mol(4-硝基苯甲酰)氟苯水杨酸(V-3)粗品代替实施例4中的(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酸(V-1)粗品,其他操作同实施例4,收率74.5%;熔点:215-217℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.05(t,1H,J=7.5Hz,4″′-H),7.28(t,1H,J=8.0Hz,3′-H),7.28(t,2H,J=8.0Hz,3″′,5″′-H),7.45(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.61(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.61(d,2H,J=7.5Hz,2″′,6″′-H),7.78(q,1H,J=9.0Hz,6′-H),7.84(d,1H,J=8.0Hz,6-H),7.92(s,1H,2-H),8.34(d,2H,J=9.0Hz,3″,5″-H),8.40(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H),10.52(s,1H,-NH)。
实施例29:制备N-(2-甲基苯基)-(4-硝基苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-26)
以0.03mol 2-甲基苯胺代替实施例28中的苯胺,其他操作同实施例28,收率66.0%;熔点:172-175℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):2.14(s,3H,-CH3),7.12(t,1H,J=7.0Hz,4″′-H),7.15(t,1H,J=7.0Hz,5″′-H),7.20(d,1H,J=7.0Hz,3″′-H),7.23(d,1H,J=7.0Hz,6″′-H),7.30(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.47(t,1H,J=9.0Hz,5′-H),7.60(d,1H,J=8.0Hz,5-H),7.79(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.83(d,1H,J=8.5Hz,6-H),7.98(s,1H,2-H),8.35(d,2H,J=9.0Hz,3″,5″-H),8.43(d,2H,J=9.0Hz,2″,6″-H),10.07(s,1H,-NH)。
实施例30:制备N-(3-甲基苯基)-(4-硝基苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-27)
以0.03mol 3-甲基苯胺代替实施例28中的苯胺,其他操作同实施例28,收率86.1%;熔点:202-204℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):2.23(s,3H,-CH3),6.87(d,1H,J=7.5Hz,4″′-H),7.16(t,1H,J=8.0Hz,5″′-H),7.28(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.39(d,1H,J=8.0Hz,6″′-H),7.43(s,1H,2″′-H),7.46(t,1H,J=9.0Hz,5′-H),7.60(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.78(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.83(d,1H,J=8.5Hz,6-H),7.90(s,1H,2-H),8.34(d,2H,J=9.0Hz,3″,5″-H),8.40(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H),10.44(s,1H,-NH)。
实施例31:制备N-(4-甲基苯基)-(4-硝基苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-28)
以0.03mol 4-甲基苯胺代替实施例28中的苯胺,其他操作同实施例28,收率58.3%;熔点:169-172℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):2.23(s,3H,-CH3),7.08(d,2H,J=8.0Hz,3″′,5″′-H),7.28(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.46(t,1H,J=8.0Hz,5′-H),7.49(d,2H,J=8.5Hz,2″′,6″′-H),7.60(d,1H,J=8.0Hz,5-H),7.78(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.83(d,1H,J=8.5Hz,6-H),7.90(s,1H,2-H),8.34(d,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),8.40(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H),10.44(s,1H,-NH)。
实施例32:制备N-(4-氟苯基)-(4-硝基苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-29)
以0.03mol 4-氟苯胺代替实施例28中的苯胺,其他操作同实施例28,收率57.9%;熔点:182-186℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.14(t,2H,J=8.5Hz,3″′,5″′-H),7.29(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.47(t,1H,J=9.0Hz,5′-H),7.62(d,1H,J=8.0Hz,5-H),7.64(d d,2H,J=8.5Hz,2″′,6″′-H),7.78(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.85(d,1H,J=8.5Hz,6-H),7.93(s,1H,2-H),8.34(d,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),8.41(d,2H,J=9.0Hz,2″,6″-H),10.59(s,1H,-NH)。
实施例33:制备N-(2-氯苯基)-(4-硝基苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-30)
以0.03mol 2-氯苯胺代替实施例28中的苯胺,其他操作同实施例28,收率74.7%;熔点:134-137℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.25(t,1H,J=8.0Hz,4″′-H),7.30(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.34(t,1H,J=8.0Hz,5″′-H),7.47(t,1H,J=9.0Hz,5′-H),7.49(d,1H,J=8.0Hz,3″′-H),7.49(d,1H,J=8.0Hz,6″′-H),7.62(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.79(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.86(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.00(s,1H,2-H),8.37(d,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),8.42(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H),10.29(s,1H,-NH)。
实施例34:制备N-(3-氯苯基)-(4-硝基苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-31)
以0.03mol 3-氯苯胺代替实施例28中的苯胺,其他操作同实施例28,收率68.2%;熔点:226-228℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.13(d,1H,J=7.5Hz,4″′-H),7.29(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.33(t,1H,J=8.0Hz,5″′-H),7.47(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.54(d,1H,J=8.5Hz,6″′-H),7.63(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.77(s,1H,2″′-H),7.78(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.86(d,1H,J=8.5Hz,6-H),7.94(s,1H,2-H),8.35(d,2H,J=9.0Hz,3″,5″-H),8.41(d,2H,J=9.0Hz,2″,6″-H),10.71(s,1H,-NH)。
实施例35:制备N-(4-氯苯基)-(4-硝基苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-32)
以0.03mol 4-氯苯胺代替实施例28中的苯胺,其他操作同实施例28,收率72.1%;熔点:183-187℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.28(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.35(d,2H,J=9.0Hz,3″′,5″′-H),7.46(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.61(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.65(d,2H,J=9.0Hz,2″′,6″′-H),7.78(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.84(d,1H,J=8.5Hz,6-H),7.92(s,1H,2-H),8.33(d,2H,J=9.0Hz,3″,5″-H),8.40(d,2H,J=9.0Hz,2″,6″-H),10.66(s,1H,-NH)。
实施例36:制备N-(2-甲氧基苯基)-(4-硝基苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-33)
以0.03mol 2-甲氧基苯胺代替实施例28中的苯胺,其他操作同实施例28,收率87.1%;熔点:184-189℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):3.65(s,3H,-OCH3),6.90(t,1H,J=8.0Hz,5″′-H),7.00(d,1H,J=8.0Hz,3″′-H),7.12(t,1H,J=8.0Hz,4″′-H),7.28(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.46(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.61(d,1H,J=8.0Hz,5-H),7.74(d,1H,J=8.0Hz,6″′-H),7.78(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.83(d,1H,J=8.5Hz,6-H),7.98(s,1H,2-H),8.37(d,2H,J=9.0Hz,3″,5″-H),8.42(d,2H,J=9.0Hz,2″,6″-H),9.63(s,1H,-NH)。
实施例37:制备N-(4-甲氧基苯基)-(4-硝基苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-34)
以0.03mol 4-甲氧基苯胺代替实施例28中的苯胺,其他操作同实施例28,收率60.8%;熔点:183-185℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):3.70(s,3H,-OCH3),6.86(d,2H,J=9.0Hz,3″′,5″′-H),7.28(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.46(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.52(d,2H,J=9.0Hz,2″′,6″′-H),7.60(d,1H,J=8.0Hz,5-H),7.79(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.83(d,1H,J=8.5Hz,6-H),7.90(s,1H,2-H),8.35(d,2H,J=9.0Hz,3″,5″-H),8.41(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H),10.39(s,1H,-NH)。
实施例38:制备N-(2,4-二氟苯基)-(4-硝基苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-35)
以0.03mol 2,4-二氟苯胺代替实施例28中的苯胺,其他操作同实施例28,收率57.1%;熔点:206-209℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.84(t,1H,J=8.5Hz,3″′-H),6.88(t,1H,J=8.0Hz,5″′-H),6.99(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.03(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.41(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.49(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.77(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.07(s,1H,2-H),8.13(s,1H,-NH),8.32(q,1H,J=9.0Hz,6″′-H),8.39(d,2H,J=9.0Hz,3″,5″-H),8.42(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H)。
实施例39:制备N-(2,5-二氯苯基)-(4-硝基苯甲酰)氟苯水杨酰胺(I-36)
以0.03mol 2,5-二氯苯胺代替实施例28中的苯胺,其他操作同实施例28,收率50.3%;熔点:177-179℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.30(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.33(d,1H,J=8.5Hz,4″′-H),7.47(t,1H,J=9.0Hz,5′-H),7.53(d,1H,J=8.5Hz,3″′-H),7.62(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.63(s,1H,6″′-H),7.77(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.86(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.00(s,1H,2-H),8.36(d,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),8.42(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H),10.39(s,1H,-NH);
实施例40:制备N-苄基-(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酰胺(II-1)
以0.03mol苄胺代替实施例4中的苯胺,其他操作同实施例4,收率42.0%;熔点:179-183℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):4.53(d,2H,J=5.5Hz,-CH2),6.58(s,1H,-NH),6.95(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.00(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.13(t,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.17(d,2H,J=4.5Hz,2″′,6″′-H),7.17(t,2H,J=4.5Hz,3″′,5″′-H),7.20(m,1H,4″′-H),7.29(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.47(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.67(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.01(s,1H,2-H),8.08(d d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H)。
实施例41:制备N-环己基-(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酰胺(II-2)
以0.03mol环己胺代替实施例4中的苯胺,其他操作同实施例4,收率41.2%;熔点:178-181℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):0.99(m,1H,5″′-CH2),1.02(m,1H,3″′-CH2),1.09(m,1H,4″′-CH2),1.30(m,1H,5″′-CH2),1.33(m,1H,3″′-CH2),1.55(m,1H,4″′-CH2),1.59(m,1H,6″′-CH2),1.62(m,1H,2″′-CH2),1.82(m,1H,6″′-CH2),1.84(m,1H,2″′-CH2),3.88(m,1H,1″′-CH),6.12(d,1H,J=6.0Hz,-NH),6.95(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.00(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.24(d,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.29(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.46(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.65(d,1H,J=8.5Hz,6-H),7.89(s,1H,2-H),8.26(d d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H)。
实施例42:制备N-苄基-(4-氯苯甲酰)氟苯水杨酰胺(II-3)
以0.03mol苄胺代替实施例16中的苯胺,其他操作同实施例16,收率85.1%;熔点:186-189℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):4.52(d,2H,J=6.5Hz,-CH2),6.56(s,1H,-NH),6.96(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.00(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.16(t,2H,J=7.5Hz,3″′,5″′-H),7.16(d,2H,J=6.0Hz,2″′,6″′-H),7.22(m,1H,4″′-H),7.29(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.42(d,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.46(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.67(d,1H,J=8.5Hz,6-H),7.98(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H),8.00(s,1H,2-H)。
实施例43:制备N-环己基-(4-氯苯甲酰)氟苯水杨酰胺(II-4)
以0.03mol环己胺代替实施例16中的苯胺,其他操作同实施例16,收率73.8%;熔点:187-191℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):1.01(m,2H,3″′,5″′-CH2),1.10(m,1H,4″′-CH2),1.33(m,2H,3″′,5″′-CH2),1.57(m,1H,4″′-CH2),1.60(m,2H,2″′,6″′-CH2),1.83(m,2H,2″′,6″′-CH2),3.88(m,1H,1″′-CH),6.10(d,1H,J=8.0Hz,-NH),6.95(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),6.99(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.29(d,1H,J=8.0Hz,5-H),7.46(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.54(d,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.65(d,1H,J=8.0Hz,6-H),7.88(s,1H,2-H),8.17(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H)。
实施例44:制备N-(4-甲基哌嗪基)-(4-氯苯甲酰)氟苯水杨酰胺(II-5)
以0.03molN-甲基哌嗪代替实施例16中的苯胺,其他操作同实施例16,收率47.9%;熔点:142-144℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):2.26(s,3H,-CH3),2.41(br,4H,3″′,5″′-CH2),3.42(br,2H,2″′,6″′-CH2),3.75(br,2H,2″′,6″′-CH2),6.96(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.00(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.42(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.43(q,1H,J=8.0Hz,6′-H),7.51(s,1H,2-H),7.51(d,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.62(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.13(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H)。
实施例45:制备N-(4-乙基哌嗪基)-(4-氯苯甲酰)氟苯水杨酰胺(II-6)
以0.03molN-乙基哌嗪代替实施例16中的苯胺,其他操作同实施例16,收率46.8%;熔点:130-133℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):1.51(t,3H,J=5.5Hz,-CH3),2.52(br,1H,5″′-CH2),3.08(br,2H,-CH2),3.08(br,1H,3″′-CH2),3.37(br,1H,5″′-CH2),3.47(br,1H,3″′-CH2),3.79(br,1H,6″′-CH2),4.09(br,1H,2″′-CH2),4.24(br,1H,6″′-CH2),4.72(br,1H,2″′-CH2),6.98(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.02(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.37(d,1H,J=8.0Hz,5-H),7.42(q,1H,J=8.0Hz,6′-H),7.48(s,1H,2-H),7.54(d,2H,J=8.0Hz,3″,5″-H),7.67(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.11(d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H)。
实施例46:制备N-苄基-(4-硝基苯甲酰)氟苯水杨酰胺(II-7)
以0.03mol苄胺代替实施例28中的苯胺,其他操作同实施例28,收率53.6%;熔点:215-217℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):4.37(d,2H,J=6.0Hz,-CH2),7.18(m,1H,4″′-H),7.22(t,2H,J=6.0Hz,3″′,5″′-H),7.23(d,2H,J=6.0Hz,2″′,6″′-H),7.28(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.45(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.55(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.75(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.78(d,1H,J=8.5Hz,6-H),7.83(s,1H,2-H),8.29(d,2H,J=9.0Hz,3″,5″-H),8.40(d,2H,J=9.0Hz,2″,6″-H),9.12(t,1H,J=6.0Hz,-NH)。
实施例47:制备N-环己基-(4-硝基苯甲酰)氟苯水杨酰胺(II-8)
以0.03mol环己胺代替实施例28中的苯胺,其他操作同实施例28,收率46.1%;熔点:188-192℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):1.06(br,1H,4″′-CH2),1.16(br,2H,2″′,6″′-CH2),1.21(b r,2H,2″′,6″′-CH2),1.53(br,1H,4″′-CH2),1.63(br,2H,3″′,5″′-CH2),1.69(br,2H,3″′,5″′-CH2),3.59(br,1H,1″′-CH),7.27(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.44(t,1H,J=9.0Hz,5′-H),7.51(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.72(s,1H,2-H),7.73(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.75(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.35(d,1H,J=8.5Hz,-NH),8.35(d,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),8.45(d,2H,J=9.0Hz,2″,6″-H)。
实施例48:制备N-正丙基-(4-硝基苯甲酰)氟苯水杨酰胺(II-9)
以0.03mol正丙胺代替实施例28中的苯胺,其他操作同实施例28,收率62.5%;熔点:147-150℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):0.79(t,3H,J=7.0Hz,-CH3),1.39(m,2H,-CH2),3.09(q,2H,J=6.0Hz,-CH2),7.27(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.45(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.53(d,1H,J=9.0Hz,5-H),7.74(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.75(s,1H,2-H),7.76(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.35(d,2H,J=9.0Hz,3″,5″-H),8.45(d,2H,J=9.0Hz,2″,6″-H),8.55(t,1H,J=6.0Hz,-NH)。
实施例49:制备N-(4-甲基哌嗪基)-(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酰胺(II-10)
以0.03mol N-甲基哌嗪代替实施例4中的苯胺,其他操作同实施例4,收率22.1%;熔点:127-129℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):2.25(s,3H,-CH3),2.42(br,4H,3″′,5″′-CH2),3.42(br,2H,2″′,6″′-CH2),3.74(br,2H,2″′,6″′-CH2),6.96(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),7.00(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.21(t,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.42(d,1H,J=8.0Hz,5-H),7.45(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.51(s,1H,2-H),7.62(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.22(d d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H)。
实施例50:制备N-(4-乙基哌嗪基)-(4-氟苯甲酰)氟苯水杨酰胺(II-11)
以0.03mol N-乙基哌嗪代替实施例4中的苯胺,其他操作同实施例4,收率35.7%;熔点:122-124℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):1.05(s,3H,-CH3),2.34(br,2H,-CH2),2.34(br,4H,3″′,5″′-CH2),3.41(br,2H,2″′,6″′-CH2),3.76(br,2H,2″′,6″′-CH2),6.95(t,1H,J=8.5Hz,3′-H),6.99(t,1H,J=8.5Hz,5′-H),7.21(t,2H,J=8.5Hz,3″,5″-H),7.42(d,1H,J=8.5Hz,5-H),7.44(q,1H,J=8.5Hz,6′-H),7.51(s,1H,2-H),7.62(d,1H,J=8.5Hz,6-H),8.22(d d,2H,J=8.5Hz,2″,6″-H)。
实施例51~98:(4-取代苯甲酰)氟苯水杨酰胺类化合物抗肺癌活性测试
体外抗肺癌活性测试(注:本测试方法,称为MTT法,为一成熟的方法。)
A.原理:活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性噻唑兰(MTT)还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中,而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒,用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定甲瓒吸光值,可间接反映细胞的增殖情况和数量变化。在一定细胞数范围内,MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
B.细胞:人肺癌细胞株(A549,购自中国科学院上海生命科学研究院)
C.实验步骤
1)样品的制备:取实施例4~50所制备的化合物I-1~I-36、II-1~II-11和顺铂(对照样品),每1mg样品用20μL DMSO溶解,再取2μL用1000μL培养液(见下面步骤(2)细胞的培育中培养液的配制)稀释,配成100μg/mL的样品液,再用培养液连续稀释至使用浓度10μg/mL和1μg/mL。
5mg/mLMTT的配制:用生理盐水配置MTT溶液,浓度为5mg/mL。
2)细胞的培养
培养液的配制:每1000mLDMEM培养液(Gibco公司)中含80万单位青霉素、1.0g链霉素、10%灭活小牛血清。
细胞的培养:将肿瘤细胞A549接种于培养液中,置37℃(未校正)、5%CO2培养箱中培养,3~5d传代。
3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用乙二胺四乙酸(EDTA)-胰酶消化液(0.25%胰酶,0.02%EDTA,用Hank’s缓冲液配置)消化,并用培养液稀释成细胞浓度为1×106/mL,加到96孔细胞培养板中,每孔100μL,置37℃(未校正)、5%CO2培养箱中培养24h后,倾去培养液,加入用培养液稀释的样品,每孔200μL,每个浓度加3孔,置37℃(未校正)、5%CO2培养箱中培养,72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT,每孔10μL,置37℃(未校正)孵育3h,加入DMSO,每孔150μL,用振荡器(海门麒麟医疗仪器厂,QL-9001)振荡,使甲瓒完全溶解,用酶联免疫检测仪(美国BIO-RAD公司,680型)在490nm波长处检测吸光值。以同样条件下含顺铂对照样品及同样浓度DMSO的培养液培养的细胞作为空白对照,按照公式(1)计算样品对肿瘤细胞生长的抑制率,以及各个浓度下化合物对细胞生长的抑制率,用SPSS软件(购自美国SPSS公司)计算各样品的半数抑制浓度(IC50),结果如表3所示:
计算公式:抑制率(%)=(OD空白-OD样品)/OD空白×100%公式(1)
表3:(4-取代苯甲酰)氟苯水杨酰胺类化合物对A549的IC50(mg/L)
实施例 |
化合物 |
IC50mg/L |
评价 |
51 |
I-1 |
6.02 |
有效 |
52 |
I-2 |
27.41 |
弱效 |
53 |
I-3 |
11.02 |
弱效 |
54 |
I-4 |
32.29 |
弱效 |
55 |
I-5 |
13.85 |
弱效 |
56 |
I-6 |
20.85 |
弱效 |
57 |
I-7 |
13.44 |
弱效 |
58 |
I-8 |
22.49 |
弱效 |
59 |
I-9 |
12.91 |
弱效 |
60 |
I-10 |
7.31 |
有效 |
61 |
I-11 |
28.19 |
弱效 |
62 |
I-12 |
0.28 |
显著 |
63 |
I-13 |
39.54 |
弱效 |
64 |
I-14 |
48.78 |
弱效 |
65 |
I-15 |
46.98 |
弱效 |
66 |
I-16 |
37.06 |
弱效 |
67 |
I-17 |
13.59 |
弱效 |
68 |
I-18 |
96.91 |
无效 |
69 |
I-19 |
8.87 |
有效 |
70 |
I-20 |
38.53 |
弱效 |
71 |
I-21 |
47.18 |
弱效 |
72 |
I-22 |
31.53 |
弱效 |
73 |
I-23 |
>100 |
无效 |
74 |
I-24 |
1.17 |
有效 |
75 |
I-25 |
36.76 |
弱效 |
76 |
I-26 |
14.13 |
弱效 |
77 |
I-27 |
52.79 |
无效 |
78 |
I-28 |
25.83 |
弱效 |
79 |
I-29 |
17.94 |
弱效 |
80 |
I-30 |
45.48 |
弱效 |
81 |
I-31 |
13.07 |
弱效 |
82 |
I-32 |
30.15 |
弱效 |
83 |
I-33 |
48.04 |
弱效 |
84 |
I-34 |
15.59 |
弱效 |
85 |
I-35 |
>100 |
无效 |
86 |
I-36 |
5.24 |
有效 |
87 |
II-1 |
11.23 |
弱效 |
88 |
II-2 |
6.73 |
有效 |
89 |
II-3 |
39.12 |
弱效 |
90 |
II-4 |
9.34 |
有效 |
91 |
II-5 |
10.89 |
弱效 |
92 |
II-6 |
15.08 |
弱效 |
93 |
II-7 |
>100 |
无效 |
94 |
II-8 |
24.87 |
弱效 |
95 |
II-9 |
25.42 |
弱效 |
96 |
II-10 |
40.12 |
弱效 |
97 |
II-11 |
16.36 |
弱效 |
98 |
顺铂 |
3.91 |
有效 |
从表3中可以看出,按照抗癌活性的评价标准,化合物I-12具有显著的抗A549肺癌细胞活性,化合物I-1、I-10、I-19、I-24、I-36、II-2和II-4具有较好的抗A549肺癌细胞活性,化合物I-2~I-9、I-11、I-13~I-17、I-20~I-22、I-25、I-26、I-28~I-34、II-1、II-3、II-5、II-6、和II-8~II-11具有一定的抗A549肺癌细胞活性。